Сполука n-парахлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил] аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Сполука N-парахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули:

,

де R=PhCl (para).

Текст

Сполука N-парахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: 3 34541 ступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: Схема 3. O R2 O O NH h, ацетон O S NH O O O S N H + HN O N R Br(CH2 )4 Br O S O R4 R5 O Ar Ar Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Схема 5. O R5 N O O O O R4 OR O O O NH або R=OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Схема 8. O + R3 N Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L- ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Схема 4. S R3 O O R O O R1 R2 R1-R5 = H, Hal, NO2 , OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7. NH O R1 N O NH O 4 N O (CH2 )4 N N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Схема 6. n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені ароматичні аміни, а саме - N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]амін. Структурні аналоги сполуки N-парахлорфеніл-3-(Nметил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між N 5 34541 заміщеними -піридин-2-іл-етиламінами та N- заміщеними малеїнімідами. Суть корисної моделі. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки N-парахлорфеніл-3-(Nметил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії Nпарахлорфенілмалеїніміду та N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміну у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Схема 9. + O + N O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-піридин-2іл-етил]аміном. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): Схема 10. N O N R NH CH3 N CH3 N Benzole, t0 , 24 години O O N O R де, R = PhCl (para) N-парахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2іл-етил]аміно)-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 58%. УФ - спектр сполуки (І) характеризується наявністю lmax при 250нм. В той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало ін 6 тенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ- спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ- спектрі сполуки (І) смуги d N - R спостерігаються в області 1470, 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в IЧ - спектрі сполуки (І) в низькочастотній області спектру можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530-600см -1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галогену в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. ЯМР1Н спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м. д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерний сигнал у вигляді синглету при 7,5м. д., що відповідає протонам піридинієвого кільця, сигнал у вигляді дублету при 2,6-2,85м. д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,94,12м. д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Ознаки способу Методики синтезу сполуки N-парахлорфеніл3-(N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)сукцинімід (І). До розчину 0,5г (0,0024моль) Nпарахлорфенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають 0,33г (0,0024моль) N[-метил-N-[2-піридин-2-ілетил]аміну, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, відфільтровують і сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад світло-жовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, охолоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0.48г (58%). Ттопл. 133136оС. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ викону 7 34541 вали на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmег"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ - спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). IЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМР1Н сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Broker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-Dб (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМР1Н спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МР1Н спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошки світло-жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ - спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lmax при 250нм, в той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, р-електронів гетероатому азоту). В ІЧ- спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як 8 валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ- спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ- спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О ) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні, в низькочастотній області спектру можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530-600см -1). Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIH спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м. д., протонів піридинієвого кільця у вигляді синглету при 7,5м. д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,6-2,85м. д. та триплету при 3,9-4,12м. д. відповідно. Віднесення сигналів в УФ-, IЧ- та Я МРIН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР'Н спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І). Знайдено, у% СНN 62.93;5.18;12.15 Бруттоформула C18H18ClN3O2 Обчислено, у% СНN 62.88;5.27;12.22 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки ІЧ-парахлорфеніл-3-(N-метилN-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть прояв УФ- спектр l max, нм 250 ІЧ- спектр (КВг), см -1 g Спектр ЯМРІН (ДМСОD6), ¶ , м. д. (J, Гц) 530-600 (ССl), 600-900 (С-Н, Ph), 1470, 1495 (>N-R), 16801750 (С=О). 1.23 (т.,J3н,н 7.2Гц, J2н,н3.6Гц,СН 3,3Н); 2.45,3.26(с.,с.,СН2СН2,4Н),2.6-2.85 д., Suc, 2H(4 position)),3.9-4.12 (т., Suc., 1H(3position)),7.0 7.65(д. д., Рh,4Н); 7.5 (с, Ру, 4Н). лятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. 2. Richards M. N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge // Ann. Suppl. - 1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 9 34541 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е. В., Кузьменко И. Й., Кулик Л. С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999. - №3. - С.40-42. Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а 10 10. Вельчинська О. В., Кузьменко І. Й., Драпайло А. Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. I991.//Chem. Abstr. - 1993. - Vol.118, 55129j. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Compound n-parachlorophenyl-3-(n-methyl-n-[2-pyridine-2-yl-ethyl]-amino)-succinimide with potential physiological properties

Автори англійською

Hubskyi Yurii Ivanovych, Velchynska Olena Vasylivna, Skybiuk Hanna Vasylivna, Kobko Oleksandr Serhiiovych

Назва патенту російською

Соединение n-парахлорфенил-3-(n-метил-n-[2-пиридин-2-ил-этил] амино)-сукцинимид с потенциальными физиологическими свойствами

Автори російською

Губский Юрий Иванович, Вельчинская Елена Васильевна, Скибюк Анна Васильевна, Кобко Александр Сергеевич

МПК / Мітки

МПК: A61K 33/16, C07C 21/00, C07D 239/00

Мітки: сполука, властивостями, фізіологічними, аміно)-сукцинімід, потенційними, n-парахлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/5-34541-spoluka-n-parakhlorfenil-3-n-metil-n-2-piridin-2-il-etil-amino-sukcinimid-z-potencijjnimi-fiziologichnimi-vlastivostyami.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сполука n-парахлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил] аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями</a>

Подібні патенти