Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Когнісил - 7-бром-5-феніл-3-[цис-(2'-тіофеніліден)]-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он

,

який має низьку токсичність та виразну тривалу ноотропну дію.

Текст

Когнісил 7-бром-5-феніл-3-[цис-(2'тіофеніліден)]-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он 2 3 65915 рин, фізостигмін та ін.); нейропептиди та їх аналоги (семакс); речовини, які впливають на систему збуджуючих амінокислот (гліцин, мемантин) та ін. До другої групи належать: антиоксиданти, вазотропні, ГАМК-ергічні засоби тощо. Не дивлячись на багаточисленність даних лікарських засобів, «ідеального» ноотропу дотепер не існує. Це обумовлено декілька причинами (різноманітність за етіопатогенезом патологічних станів, де потрібно застосовувати ноотропи, односпрямованість дії багатьох ноотропів, достатня виразність їх небажаних ефектів, необхідність тривалого застосування тощо) [3]. Найбільш близьким за активністю до запропонованого технічного рішення є еталонний ноотроп пірацетам (2-оксо-1-піролідинацетамід). Добова доза пірацетаму складає 30-160 мг/кг, лікування проводять мінімум протягом 2-3 тижнів, а для появи стійкого терапевтичного ефекту курс може досягати 2-6 міс. Основними недоліками при його застосуванні є високі дози та необхідність довгострокового застосування до появи стійкого позитивного ефекту [4]. Пірацетам не позбавлений небажаних ефектів: диспепсичних прояв, порушення сну, запаморочення, тремор, нервозність, підвищена дратівливість, сексуальне збудження, У хворих літнього віку зрідка можливе загострення коронарної недостатності. Потрібна особлива обережність при призначенні пірацетаму пацієнтам з підвищеною судорожною активністю, коронарною недостатністю, виразною артеріальною гіпотензією, що обмежує його сферу застосування. В основу винаходу поставлено задачу розробки нової біологічно активної речовини (БАР), яка має ноотропну активність, та усуває недоліки існуючих речовин, призначених для тієї ж мети. Поставлена задача вирішується тим, що, згідно з корисною моделлю, розроблена нова біологічно активна речовина, а саме когнісил - 7бром-5-феніл-3-[цис-(2'-тіофеніліден)]-1,2-дигідро3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (молекулярна маса409,31 г/моль): O H N Br N S , який має ноотропну дію. Корисну модель здійснюють наступним чином. Когнісил – яскраво-жовтий кристалічний порошок, без специфічного запаху, негігроскопічний, нерозчинний у воді, помірно - в етанолі, малорозчинний в ефірі та інших органічних розчинниках. Когнісил синтезовано в умовах реакції Кневенагеля кип'ятінням розчину 7-бром-5-феніл-1,2дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону та тіофен-2 4 альдегіду в бензолі в присутності гідроксиду калію. Вихід речовини складав 80 %. З метою встановлення можливої ноотропної дії синтезованої БАР була проведена серія експериментів з вивченням її впливу на конгнітивні функції тварин у тесті «водного лабіринту Мориса» [5], заснованого на здатності тварин до орієнтації у просторі. Цей метод дозволяє за зміною часу знаходження прихованої платформи тваринами оцінити вплив на їх здатність до навчання, орієнтувальні реакції, а також, використовуючи відставне тестування (через 10 днів після навчання), оцінити довготривалу просторову пам'ять. Дослідження проведено в умовах застосування внутрішньоочеревиннного введення когнісилу у діапазоні низьких доз щурам лінії Вістар масою 180-220 г порівняно з контрольною групою тварин, яка отримувала фізіологічний розчин такою ж дозою, та групою щурів, яким вводився пірацетам (прототип) у середньоефективній дозі 400 мг/ кг). Встановлено, що введення когнісилу позитивно впливало на здатність до навчання щурів, полегшувало процеси їх орієнтації у просторі та пам'ять залежно від дозового режиму на 1-й дослідний день. Найбільш ефективним у вивченому діапазоні доз було введення БАР дозою 10 мг/кг, при якому достовірно знижувався час, необхідний для знаходження прихованої платформи, при кожному з п'яти повторних пред'явлень через кожні 15 хв тваринам дослідної групи порівняно з контрольною. Динаміка впливу на мнестичні показники носить безперервно лінійний характер, що дозволяє охарактеризувати цей процес як послідовний та виключити можливість впливу неврахованих, спонтанних факторів. При застосуванні когнісилу дозою 1 мг/кг ноотропний ефект був такий ж, як і при введенні пірацетаму (400 мг/кг), а дозою 10 мг/кг був навіть на 25 % більше. Крім того, відмічалась стійка кореляція ноотропних ефектів між 1-м та 10-м дослідними днями, тобто позитивна динаміка поліпшення когнітивного дефіциту зберігалася і на 10-й дослідний день. Один з напрямів досліджень щодо пошуку нових речовин з ноотропною активністю спрямований на попередження апоптозу клітин і пов'язаний з рецепторною системою глутамату, якій належить одна з важливих ролей в реалізації синаптичної пластичності і вищих інтегративних функцій мозку, включаючи процеси навчання і пам'яті. Глутаматні рецептори є найбільш поширеними збуджуючими медіаторними рецепторами в центральній нервовій системи [4]. Тому наступна серія експериментів полягала у підтвердженні участі глутаматних рецепторів у механізмі ноотропної дії когнісилу. Експеримент проводився згідно з протоколом методу водного лабіринту Мориса. У дослідженні брали участь групи з нелікованою кетаміновою амнезією, групи з введенням когнісилу на фоні внутрішньоочеревинного введення кетаміну (10 мг/кг) та контрольна група з відповідним введеним об'ємом фізіологічного розчину. Застосування когнісилу дозою 10 мг/кг достовірно поліпшувало когнітивні функції щурів вже у 1-й дослідний день (на 56 %), а також довго 5 строкову пам'ять на 10-й день (на 57 %), порівняно з групою з нелікованою кетаміновою амнезією та на 18 і 45 % відповідно порівняно з контрольною групою. Динаміка впливу когнісилу на когнітивні функції щурів (n=5) при самостійному введенні та на тлі експериментальної кетамінової амнезії в тесті «водного лабіринту Мориса» показана на фіг. 1 та фіг.2 відповідно на 1-й та 10-й дослідні дні. Отримані дані свідчать про те, що одним із механізмів дії досліджуваної БАР є глутаматергічний. На рецепторному рівні можливо припустити, що когнісил знімає блокаду NMDAпідтипу глутаматних рецепторів, і тим самим + збільшує проникність мембрани для Na , викликаючи деполяризацію та збуджуючий ефект, також активує постсинаптичні комплекси, що обумовлює насичення клітин іонами кальцію. Для прогнозування збереження ефективності ноотропної дії когнісилу на 20-й день після введення була розрахована математична модель впливу БАР на мнестичні функції та довгострокову пам'ять щурів за допомогою математичного пакета програм «Maxima». Отримані результати дозволяють з високою вірогідністю спрогнозувати, що висока ноотропна активність когнісилу та позитивна динаміка поліпшення мнестичних функцій зберігається також на 20-й день після його одноразового застосування. Когнісил належить до малотоксичних речовин, при внутрішньоочеревинному введенні його ЛД50 більш 600 мг/кг, а при пероральному - більш 2000 мг/кг. 65915 6 Порівняно з прототипом, заявлена сполука когнісил пропонується як низькотоксичний і ефективний ноотропний засіб, перевагою якого є швидкість та виразність проявів у низьких середньоефективних дозах, збереження позитивної динаміки поліпшення мнестичних функцій та стійкого ноотропного ефекту протягом тривалого часу після одноразового введення. Джерела інформації: 1. Non-cholinergic pharmacotherapy apporoaches to the future treatment of Alzheimer's disease / F. Castro, S. Cond., I. Rodrogues-Franco, A. Martinez // J. Med Chem.- 2002,- №2.- P. 37-50. 2. Evaluation of a new lead for acetylcholinesterase inhibition / Khorana N., Sutthatip M., Kornkanok I. [et ect] // Medical chemistry research.- 2009.-Vol. 18, №3.-P. 231-241. 3. Design of new cognition enhancers: from computer prediction to synthesis and biological evaluation / A. A. Geronikaki, J. C. Derden, D. Filimonov [et ect] // J. Med.Chem.- 2004,- № 47.- P. 2870-2876. 4. Studies of the Roles of NMDA and AMPA Glutamate Receptors in the Mechanism of Corasole Convulsions in Mice / N. Ya. Lukonskaya, N.I. Rukovatkina, L.V. Gorbunova //Neuroscience and behavioral psychology.-2004.-Vol 34(№8).- P.783-789 5. R. Morris Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat / R. Morris // J. Neurosciens Methods.- 1984.- № 11(1).- P. 47-60. 7 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 65915 8 Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Cognisil - biologically active nootropic substance

Автори англійською

Kazakova Anastasia Anatoliivna, Hodovan Vladlena Volodymyrivna, Karasiova Tamara Leonidivna, Andronati Serhii Andriovych, Bachynskyi Serhii Yuriovych, Pavlovskyi Viktor Ivanovych

Назва патенту російською

Когнисил - биологически активное ноотропное вещество

Автори російською

Казакова Анастасия Анатольевна, Годован Владлена Владимировна, Карасева Тамара Леонидовна, Андронати Сергей Андреевич, Бачинский Сергей Юрьевич, Павловский Виктор Иванович

МПК / Мітки

МПК: A61K 33/24, A61K 31/19, A61K 33/12

Мітки: ноотропна, речовина, біологічно, когнісил, активна

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/4-65915-kognisil-biologichno-aktivna-nootropna-rechovina.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Когнісил – біологічно активна ноотропна речовина</a>

Подібні патенти