Спосіб комбінованого лікування ретинобластоми

Номер патенту: 55690

Опубліковано: 27.12.2010

Автори: Боброва Надія Федорівна, Сорочинська Тетяна Анатоліївна

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Спосіб комбінованого лікування ретинобластоми, що полягає в призначенні хеморедуктаціі - системної поліхіміотерапії препаратами карбоплатин, етопозид, вінкристин, за відомою схемою, який відрізняється тим, що паралельно проводять інтравітреальне введення алкілувального протипухлинного препарату "Алкеран" (діюча речовина мелфалан), ін'єкцією 0,1-0,2 мл (0,01 мг) в 3-4 мм від лімба на ділянці плоскої частини циліарного тіла під контролем мікроскопа з контактною призматичною фундус-лінзою поруч з пухлиною, повторення курсів лікування проводять при необхідності в залежності від зменшення розмірів пухлини.

Текст

Дивитися

Спосіб комбінованого лікування ретинобластоми, що полягає в призначенні хеморедуктаціі системної поліхіміотерапії препаратами карбопла 3 ри Yamane T, Kaneko A, Mohri M. (2004) повідомили про створення системи селективної інфузії цитостатика мелфалану в a.ophthalmica шляхом катетеризації шийного сегмента внутрішньої сонної артерії з тимчасовою її оклюзією. Вибір мелфалану ґрунтувався на дослідженнях Inomata M. (1987), згідно з якими ретинобластома найбільш чутлива до цього препарату з 12 протипухлинних засобів. Технічний успіх селективної інтравітреальної інфузії був досягнутий в 97,51 %. Серйозних ускладнень, включаючи інфаркт мозку через тимчасову оклюзію внутрішньої сонної артерії, відзначено не було. Автори вважають, що розроблена система безпечна, а її застосування запобіжить побічні дії системної ПХТ і знизить необхідність застосування зовнішнього опромінення та енуклеації. Американські автори Abramson D, Dunkel I, Brode et al. (2008), Gobin P. (2008) вводили мелфалан в a.ophthalmica через мікрокатетер, пунктуючи стегнову артерію. Відзначали значну регресію пухлини, вітреальних і субретинальних клонів поряд зі зменшенням дози препарату в порівнянні з внутрішньовенним введенням на 10-30 %. Не було відзначено серйозних загальних ускладнень (сепсису, анемії, нейтропенії, лихоманки або смерті), а також токсичного впливу на рогівку, передній сегмент ока, рухливість зіниці та очних м'язів. У більш пізньому повідомленні (2009) тих же авторів аналіз віддалених спостережень (3-14 місяців) показав, що у дітей з ретинобластоми після канюлювання a.ophthalmica з введенням мелфалану або карбоплатину, поряд з регресією пухлинних мас і вітреальних клонів відзначали розвиток відшарування сітківки. Подальші свої зусилля автори направляють на визначення оптимальної дози, максимально толлерантної дози і можливості досягнення зорових функцій у цих пацієнтів. Недоліком селективної артеріальної інфузії хіміопрепаратів при РБ є технічна складність проведення процедури, пов'язана з тимчасовою оклюзією внутрішньої сонної артерії при її катетеризації і можливістю розвитку внаслідок цього інфаркту мозку, а при пункції стегнової артерії з необхідністю проведення катетера через серце, що вимагає участі, крім офтальмологів, онкогематологів і анестезіологів, а також інших спеціалістів - радіологів, кардіологів та нейрохірургів. Найбільш раціональним методом з точки зору адресної доставки хіміопрепаратів безпосередньо до пухлини є локальні методи хіміотерапії, такі як субкон'юнктівальні і субтеннонові ін'єкції карбоплатину як самостійного виду лікування (Е. Elsawy, О. Zico, L. Murphree, 2004), а також субтеннонові ін'єкції топотекама з попередньою кріоапплікацією склери в зоні введення, що покращує проникнення препарату в око (Manzitti Y, 2009). Однак періокулярні ін'єкції можуть супроводжуватись гострим реактивним запаленням в зоні введення з розвитком фіброзу періокулярних тканин, що викликають обмеження рухливості ока, некроз періорбітального жиру і енофтальм (Abramson et al, 1999). Фіброз і зрощення можуть ускладнювати подальшу енуклеацію з теоретичним ризиком розриву очного яблука і обсіменіння пухлинними клітинами навколишніх тканин 55690 4 (Mulvihil et al, 2003). Перспективним напрямком локальної хіміотерапії є інтравітреальне введення, що дозволяє досягти найбільш високої коцентрації хіміотерапевтичного агента безпосередньо всередині ока, тоді коли системна концентрація в організмі зберігається на можливо низькому рівні (Ericson, Rosengren, 1961; Seregard et al, 1995). Kaneko A, Suzuki S (2003, 2004) застосували інтравітреальне введення мелфалану для лікування РБ з клонами у склоподібному тілі і отримали позитивний результат збереження ока в середньому в 51,3 % випадків. У експерименті на очах кроликів була встановлена оптимальна концентрація мелфалану - 5 microgr/ml, що не є токсичною для сітківки (ShimodaY et al, 2008). З 95 очей з РБ, в які вводили мелфалан, тільки в 1 випадку відзначено ускладнення у вигляді дифузної хоріоретинальної дегенерації. Ні в одному випадку не було відзначено екстраокулярного поширення пухлини по ін'єкційним каналам. До недоліків інтравітреальної локальної хіміотерапії належить можливість рецидиву ретинобластоми, який виникає, на думку самих авторів, внаслідок збереження живих клітин пухлини в склоподібному тілі і (або) первинному фокусі пухлини, що побічно свідчить про недостатню радикальність методу (Seregard, Kock, Trampe, 1995; Ohshima et al, 2009). Найбільш близьким до пропонованого способу є метод хеморедуктації - системної поліхіміотерапії за протоколом Shields С et al. (1996), що полягає в: - повторних циклах поліхіміотерапії, що складаються з 2-х курсів з перервою 2 тижні, перерви між циклами - 1 місяць; - Кожен курс включає внутрішньовенне краплинне введення карбоплатину в дозуванні 18,6 mg/кг ваги, етопозиду 5 mg/кг ваги, вінкристину 0,05 mg/кг ваги - основне введення в 0-й день, етопозид 5 mg/кг ваги в 1-й день, вінкристин - 0,05 mg/кг ваги - на 7-й, 14-й і 21-й дні; - Курси ПХТ тривають до зменшення пухлини до розмірів, при яких можливе застосування локальних методів деструкції пухлини (лазер-, кріотерапії, брахітерапії, транспупілярної термотерапії). Однак цей спосіб не дозволяє отримати значну ефективність лікування. В основу корисної моделі поставлена задача удосконалення способу хеморедуктації - системної поліхіміотерапії шляхом застосування комбінованого методу лікування, за рахунок чого відбувається безпосередня пряма дія на пухлину з боку її вершини та системне - з боку основи з використанням протипухлинних препаратів різного механізму дії і з різним способом введення, що дозволить підвищити ефективність лікування РБ (регресу і кальцинації пухлини, резорбції клонів в склоподібному тілі та сітківці), знизити обсяг та токсичність хіміотерапії. Поставлена задача вирішується тим, що в способі комбінованого лікування ретинобластоми, що полягає в призначенні хеморедуктаціі - системної поліхіміотерапії препаратами карбоплатин, етопозид, вінкристин, за відомою схемою, відповідно до корисної моделі паралельно проводять 5 55690 інтравітреальне введення алкілувального протипухлинного препарату «Алкеран» (діюча речовина Мелфалан), ін'єкцією 0,1-0,2мл (0,01 мг) в 3-4мм від лімба на ділянці плоскої частини циліарного тіла під контролем мікроскопа з контактною призПричина 1 - Інтравітреальне введення «Алкерану» (Мелфалану) 2 - паралельно із застосуванням хеморедуктації 3 - комбіноване лікування 6 матичною фундус-лінзою поруч з пухлиною, повторення курсів лікування проводять при необхідності в залежності від зменшення розмірів пухлини. Причинно-наслідкові зв'язки: Слідство 1 - безпосередньо прямий вплив препарату на пухлинні клітини в склоподібному тілі й у сітківці 2 - сприяє зменшенню загального обсягу системної поліхіміотерапії і зниженню її побічної дії на організм дитини 3 - підвищує ефективність лікування (регрес пухлини - зменшення розмірів і проміненції, кальцифікація та фіброзні зміни, резорбція клонів в сітківці і склоподібному тілі) за рахунок застосування протипухлинних препаратів різного механізму дії з різним способом введення по відношенню до пухлини - з боку основи і вершини. Препарат «Alkeran TM», міжнародна та хімічна назва «Melphalan» затверджений до застосування наказом МОЗ України 28.04.07 № 218. Реєстраційний № U А/4713/02/01. Мелфалан є біфункціональним алкілуючим з'єднанням. Алкілуючі багато внутрішньоклітинних молекул, включаючи ДНК і РНК, створює перехресні зв'язки молекул ДНК, що призводить до порушення поділу клітин пухлини або клітин лімфоїдної тканини та їх загибелі. Застосовується методом регіональної артеріальної перфузії та внутрішньовенного введення для лікування малігнізованих меланом і сарком м'яких тканин, множинної мієломи, пізніх стадій раку яєчника і пізніх стадій нейробластоми у дітей. Опис способу. За запропонованим способом комбінованого лікування ретинобластоми призначають проведення хеморедуктаціі за відомою схемою з паралельним інтравітреальним введенням алкілуючого протипухлинного препарату Алкеран (діюча речовина Мелфалан). З 2009 року у відділі дитячої офтальмопатології ГУ Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України після дозволу Комісії з біоетики інституту і при отриманні інформованої згоди батьків інтравітреальні ін'єкції «Алкерану» включені в протокол лікування ретинобластоми. Всього методом комбінованої локальної та системної хіміотерапії проліковано 18 дітей (19 очей) у віці 6 міс. - 6 років (29±13 міс) з ретинобластомою. РБ була односторонньою - у 11 дітей, двосторонньою - у 7 (8 очей). Згідно з TNMкласифікацією переважала Т3 стадія - 10 очей, Т2 була на 6, Т1 - тільки в 3 випадках. Пухлинні клітини у склоподібному тілі були виявлені на 10 очах з різною стадією РБ. У всіх дітей з білатеральною і у 7 з монолатеральною РБ інтравітреальні введення Алкерану зроблені після первинної хеморедуктації, у 4-х дітей з монолатеральною РБ - як первинна терапія з наступною хеморедуктацією. Віддалені спостереження від 2-х до 10-ти місяців (у середньому 4,6±2,1 міс.) Простежені у 12 дітей (13 очей). Ускладнень при введенні препарату і в післяопераційному періоді не спостерігалось. Через 2-3 тижні на 15 очах була відзначена позитивна динаміка, що виявляється зменшенням розмірів і проміненції пухлини, розфрагментації і кальцинації вогнищ, резорбцією клонів в склоподібному тілі та сітківці. В 1 випадку з проривом пухлини в склоподібне тіло позитивної динаміки не було, ще у 1 дитину в результаті виражених некротичних процесів в пухлині розвинувся увеїт. 2 дитини вибули з спостереження. Стабілізація стану з повним припиненням зростання і кальцинації пухлини через 210 місяців відзначена в 2 випадках, частковий регрес - на 8 очах, у зв'язку з чим хеморедуктація була продовжена на 5, брахітерапія проведена на 1, транспупілярна термотерапія з використанням діодного лазера з довжиною хвилі 810nm - на 2. 3 ока в стадії ТЗ були енуклейовані: 1- у зв'язку з продовженим ростом пухлини, 1 - з розвитком гемофтальму, 1 - у зв'язку з увеїтом та помутнінням склоподібного тіла і відшаруванням сітківки. При патогістологічних дослідженнях продовженого росту пухлини в області ін'єкції та в оболонки ока не виявлено ні в одному випадку, в оці з увеїтом відзначений повний некроз і кальцинація РБ. У якості ілюстрації повної резорбції ретинобластоми наводимо наступний клінічний приклад. Дитина А., 6 років, поступила в дитяче відділення ДУ Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України зі скаргами на відсутність зору, зміну кольору і «світіння» зіниці лівого ока, що з'явилися 3 тижні тому. За місцем проживання лікарі поставили діагноз відшарування сітківки. За 2 місяці до цього при профогляді перед оформленням у школу гострота зору обох очей була 1,0 і патології очей виявлено не було. Об'єктивно: Гострота зору лівого ока знижена до 0,01. На лівому оці виявлено початкове помутніння задніх шарів кришталика в нижньо-зовнішній крайній периферії, де до нього доторкалося сірожовтого кольору пухлинне вогнище, що займає всю зовнішню і частково нижню половину очного яблука. При офтальмоскопії: було виявлено у зовнішній половині вторинне відшарування сітківки, що доходить до макули. Під відшарованою сітківкою в зовнішній і нижній половині були високі горби пухлини з проривом у склоподібне тіло. Вся внутрішня половина сітківки в екваторіальній зоні була в пухлинних сірих осередках різного розміру і проміненціі. При ультразвуковому дослідженні: в нижньо-зовнішньому квадранті визначалася него 7 55690 могенна середньої і високої ехогенності «плюс»тканина висотою 10 мм, довжиною 17,5×16,5 мм, вторинне відшарування сітківки. При МРТ головного мозку і орбіт виявлено, що в лівому очному яблуці є гетерогенна ділянка неправильно-овоідной форми з нерівними контурами розміром 17×8×16 мм з поширенням на задній полюс і нижньо-медіальні відділи, прикриваюча зовні ДЗН. Даних за поширення процесу в зоровий нерв і екстрабудьбарно не виявлено. Ознак об'ємних і вогнищевих змін головного мозку не виявлено . На підставі даних обстеження був поставлений діагноз: Праве око - Здорове. Ретикобластома лівого ока Т3аN0М0, з прогресуючим зростанням, проривом у склоподібне тіло. Вторинне відшарування сітківки. У зв'язку з далекозайшовшою швидко зростаючою ретинобластомою, ускладненою проривом пухлини в склоподібне тіло та його обсіменінням, була запропонована енуклеація лівого ока, від якої мати категорично відмовилася. У вигляді крайньої спроби стабілізації процесу після інформованої згоди батьків було здійснено трансціліарне інтравітреальне введення Алкерану. Операція і післяопераційний період протікали без ускладнень. Дитині був призначений курс системної поліхіміотерапії - хеморедуктаціі (карбоплатин, етопозид, вінкристии) по стандартному протоколу С. Shields et al. (1996). При контрольному обстеженні через 1 місяць було встановлено, що великий пухлинний осередок у зовнішній половині ока значно зменшився за площею і проміненцією і являє собою гряду кальціфікатів з вторинним периферичним відшаруванням сітківки з сірою невисокою пухлинною тканиною, під нею з'явилися множинні дрібні різнокаліберні жовті вогнища. Враховуючи позитивну динаміку з метою впливу на решту пухлинних елементів була проведена повторна інтравітреальна ін'єкція Алкерану і призначений 2-й курс хеморедуктації. Через 4 місяці після зробленої комбінованої (локальної і системної ПХТ) встановлено, що око спокійне, передній відділ не змінений, зіниця круг Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 8 ла, розширюється рівномірно до 7мм. Кришталик прозорий. Деструкція і дрібнокрапкова взвісь в склоподібному тілі. При офтальмоскопії: ДЗН блідо-рожевий, межі нечіткі, промінірует в скловидне тіло. По всьому задньому полюсу, в зовнішній і нижній половині сітківки є множинні дрібні жовті, за типом ексудативних, і кальциновані вогнища різного розміру, що частково розсмокталися в порівнянні з попереднім оглядом. У зовнішній половині в екваторіальній зоні залишки пухлини у вигляді скупчення кальціфікатів. На 2,30-3 год. і на 5 год преекваторіально сіра з нечіткими межами тканина за типом гліальноі. Зсередини в екваторіальній зоні дрібні депозити під сітківкою. Відшарування сітківки немає. Гострота зору лівого ока підвищилася до =0,09-0,1. При УЗ-скануванні заднього відділу лівого ока: в передніх 2/3 склоподібного тіла визначається розріджена взвісь дрібнодисперсних структур низької ехогенності, обмежена ззаду задній гіалоідною мембраною, пов'язаною з ДЗН. На 3-4 год в екваторіальній області визначається плоский високої ехогенності (з кальціфікатами) субстрат з максимальним вистоянням 1 мм протяжністю 13×4 мм. На 2 год. в екваторіальній області визначається середньої ехогенності субстрат з максимальним вистоянням 0,8 мм протяжністю 3 мм. Оптична когерентна томографія сітківки лівого ока: визначається вистояння ДЗН, зниження товщини сітківки у фовеолі з незначною деформацією розташування субфовеальних структур базального комплексу. З метою впливу на можливі залишки пухлинних клітин в товщі кальціфікагів і в основі пухлини була проведена брахітерапія стронцієвим раплікатором. Спостереження за станом ока в динаміці триває. Представлений випадок свідчить про можливість успішного лікування тяжкої (Т3а) стадії ретинобластоми з інвазією склоподібного тіла за допомогою комбінованої ПХТ локальної інтравітреальної та загальної системної (хеморедуктаціі) на основі комплексного використання препаратів різної протипухлинної дії. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Method for combined treatment of retinoblastoma

Автори англійською

Bobrova Nadiia Fedorivna, Sorochynska Tetiana Anatoliivna

Назва патенту російською

Способ комбинированного лечения ретинобластомы

Автори російською

Боброва Надежда Федоровна, Сорочинская Татьяна Анатольевна

МПК / Мітки

МПК: A61F 9/007

Мітки: комбінованого, ретинобластоми, лікування, спосіб

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/4-55690-sposib-kombinovanogo-likuvannya-retinoblastomi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб комбінованого лікування ретинобластоми</a>

Подібні патенти