Застосування комбінації баклофену і акампросату для лікування неврологічних захворювань та композиція, яка містить баклофен і акампросат

Є ще 30 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування комбінації, яка містить баклофен і акампросат, або їх фармацевтично прийнятні солі, для лікування хвороби Альцгеймера або споріднених захворювань, вибраних з старечого слабоумства, типу AD (SDAT), деменції з тільцями Лєві, помірного когнітивного порушення (МСІ) і пов'язаного з віком погіршення пам'яті у суб'єкта (ААМІ), який цього потребує.

2. Застосування комбінації, яка містить баклофен і акампросат, або їх фармацевтично прийнятні солі, для виготовлення ліків для лікування хвороби Альцгеймера або споріднених захворювань, вибраних з старечого слабоумства, типу AD (SDAT), деменції з тільцями Лєві, помірного когнітивного порушення (МСІ) і пов'язаного з віком погіршення пам'яті у суб'єкта (ААМІ), який цього потребує.

3. Застосування за п. 1 або п. 2, яке відрізняється тим, що вказана комбінація додатково містить щонайменше ще одну сполуку, вибрану поміж сульфісоксазолу, метимазолу, прилокаїну, дифіліну, хінакрину, карбеноксолону, амінокапронової кислоти, каберголіну, діетилкарбамазину, цинакальцету, цинаризину, еплеренону, фенолдопаму, лефлуноміду, левосимендану, сулодексиду, тербінафіну, зонісаміду, етомідату, фенформіну, триметазидину, мексилетину, іфенпроділу, моксифлоксацину, бромокриптину й торасеміду, або їх фармацевтично прийнятних солей.

4. Застосування за будь-яким з пп. 1-2, яке відрізняється тим, що вказана комбінація додатково містить щонайменше ще одну сполуку, вибрану поміж донепезилу, габапентину, ривастигміну або мемантину, або їх фармацевтично прийнятних солей.

5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що комбінація містить щонайменше одну з наступних комбінацій сполук:

баклофен і акампросат,

баклофен і акампросат і діетилкарбамазин,

баклофен і акампросат і цинакальцет,

баклофен і акампросат і сульфісоксазол,

баклофен і акампросат і торасемід,

баклофен і акампросат і іфенпродил,

баклофен і акампросат і мексилетин,

баклофен і акампросат і еплеренон,

баклофен і акампросат і левосимендан,

баклофен і акампросат і тербінафін,

баклофен і акампросат і лефлуномід,

баклофен і акампросат і донепезил,

баклофен і акампросат і ривастигмін або

баклофен і акампросат і мемантин,

або їх фармацевтично прийнятні солі.

6. Застосування за будь-яким з пп. 1-2, яке відрізняється тим, що вказана комбінація містить баклофен і акампросат як єдині активні речовини.

7. Застосування за кожним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що вказана комбінація додатково містить фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.

8. Застосування за кожним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що сполуки в даній комбінації складені або вводять разом, окремо або послідовно.

9. Застосування за кожним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що дана комбінація вводять суб'єктові неодноразово.

10. Застосування за кожним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що масове співвідношення акампросат:баклофен становить від 0,05 до 1000.

11. Застосування за кожним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що доза баклофену становить менше 100 мг на день, переважно від 1 до 50 мг на день.

12. Застосування за кожним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що доза акампросату становить менше 1000 мг на день.

13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що доза акампросату становить від 1 до 400 мг на день, переважно від 1 до 200 мг на день.

14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що доза акампросату становить від 1 до 50 мг на день.

15. Застосування за кожним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що використовують кальцієву сіль акампросату.

16. Застосування комбінації за будь-яким з пп. 1 або 3-15 для покращення когнітивних симптомів у суб'єкта, який страждає від, схильного до або з підозрою на хворобу Альцгеймера.

17. Застосування комбінації за будь-яким з пп. 1 або 3-15 для захисту нервових клітин від токсичності, яка викликана бета-амілоїдом і/або глутаматом, у суб'єкта, який страждає від, схильного до або з підозрою на хворобу Альцгеймера.

18. Композиція, яка містить баклофен і акампросат, або їх фармацевтично прийнятні солі.

19. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що доза баклофену становить менше 100 мг, переважно від 1 до 50 мг.

20. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що доза акампросату становить менше 1000 мг, переважно від 1 до 400 мг.

21. Композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що доза акампросату становить від 1 до 200 мг, переважно від 1 до 50 мг.

22. Композиція за будь-яким з пп. 18-21, яка відрізняється тим, що містить кальцієву сіль акампросату.

23. Композиція за будь-яким з пп. 18-22, яка відрізняється тим, що додатково містить сполуку, вибрану поміж донепезилу, габапентину, ривастигміну або мемантину, або їх фармацевтично прийнятних солей.

24. Композиція за п. 23, яка відрізняється тим, що містить щонайменше одну з наступних комбінацій сполук:

баклофен і акампросат і донепезил,

баклофен і акампросат і ривастигмін або

баклофен і акампросат і мемантин,

або їх фармацевтично прийнятні солі.

Текст

Реферат: Винахід стосується застосування комбінації, яка містить баклофен і акампросат, або їх фармацевтично прийнятні солі, для лікування неврологічних захворювань, пов'язаних з ексцитотоксичністю глутамату й токсичністю -амілоїду; композиції, яка містить баклофен і акампросат, або їх фармацевтично прийнятні солі. UA 113165 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід має відношення до комбінацій і способів лікування неврологічних захворювань. Зокрема, даний винахід має відношення до нової комбінованої терапії неврологічних захворювань на основі комбінації баклофену й акампросату. Рівень техніки Хвороба Альцгеймера (AD) є типовою коровою деменцією, яка характеризується дефіцитом пам'яті разом з дисфазією (розлад мови, при якому відзначається порушення мови й розуміння мови), диспраксією (порушення здатності до координації й виконання певних цілеспрямованих рухів і жестів за відсутності моторних і сенсорних порушень) і агнозією (порушення здатності до розпізнавання предметів, осіб, звуків, образів або запахів), що пояснюється залученням асоціативних областей кори головного мозку. Також можуть відзначатися й специфічні симптоми, такі як спастичний парапарез (слабість, яка вражає нижні кінцівки) (1-4). Ймовірність виникнення хвороби Альцгеймера сильно зростає з віком. AD на даний час є найбільш частою причиною слабоумства. Клінічно вона характеризується глобальним зниженням когнітивної функції, яке повільно прогресує й залишає пацієнтів на останній стадії прикутими до постелі, з нетриманням сечі й залежними від сторонньої допомоги. Смерть наступає в середньому через 9 років після встановлення діагнозу (5). Ріст захворюваності AD сильно прогресує з віком. За оцінками зростання населення ООН, кількість людей старших 80 років наблизиться до 370 мільйонів до 2050 року. На цей час вважається, що 50 % людей старше 85 років страждають на AD. Таким чином, через 50 років більше 100 мільйонів людей в усьому світі будуть страждати на слабоумство. Те, що величезне число людей буде потребувати постійного догляду та інших послуг, сильно позначиться на медичних, грошових і людських ресурсах (6). Порушення пам'яті є ранньою ознакою захворювання й торкається епізодичної пам'яті (пам'ять на поточні події). Семантична пам'ять (пам'ять на вербальні й візуальні значення) охоплюється захворюванням пізніше. Напроти, робоча пам'ять (короткочасна пам'ять, що включає структури й процеси, які використовуються для тимчасового зберігання й обробки інформації) і процедурна пам'ять (несвідома пам'ять, яка є довгочасною пам'яттю навичок і процедур) зберігаються аж до останньої стадії. У міру прогресування захворювання з'являються додаткові ознаки порушення мови, дефекти візуального й просторового сприйняття, виникає агнозія й апраксія. Класична картина хвороби Альцгеймера є досить характерною й дозволяє ідентифікувати її приблизно в 80 % випадків (7). Проте, існує клінічна гетерогенність, яка важлива не тільки для клінічного лікування, але також вимагає певного фармацевтичного лікування для функціонально різних форм (8). Відмітною рисою патології AD є амілоїдні бляшки, які містять бета-амілоїд (A-бета), нейрофібрілярні клубки (NFT), які містять Tau, а також дисфункція й втрата нейронів і синапсів (9-11). За останнє десятиліття були висунуті дві основні гіпотези про причини AD: "гіпотеза амілоїдного каскаду", яка говорить, що нейродегенеративний процес представляє ряд подій, які запускаються аномальним процесингом попередника амілоїдного білка (APP) (12), і "гіпотеза дегенерації цитоскелета нейронів" (13), яка передбачає, що пусковою подією є зміна цитоскелета. Найбільш загальноприйнятою теорією, яка пояснює перебіг AD, є гіпотеза амілоїдного каскаду (14-16), причому дослідники AD в основному зосередилися на визначенні механізмів, які лежать в основі токсичності, пов'язаної з білками A-бета. Ключовою подією, яка сприяє токсичності APP в амілоїдному каскаді (17), є проникність і реконструкція мікросудин, аберантний ангіогенез і порушення гематоенцефалічного бар'єра. Напроти, білок Tau одержав набагато менше уваги з боку фармацевтичної промисловості, ніж амілоїд, як з фундаментальних, так і з практичних причин. Крім того, зміна щільності синапсів є тим патологічним ушкодженням, яке найкраще корелює з когнітивними порушеннями в порівнянні із двома іншими. Дослідження показали, що амілоїдна патологія розвивається специфічною до нейромедіатора, причому холінергічні закінчення є найбільш уразливими, а потім йдуть глутаматергічні закінчення й, нарешті, ГАМКергічні закінчення (11). Найпоширенішим збудливим нейромедіатором у нервовій системі ссавців є глутамат. За патологічних умов його надмірне нагромадження в синаптичній щілині веде до надлишкової активації глутаматних рецепторів (18). Надмірне нагромадження глутамату в синаптичній щілині викликає перезбудження глутаматних рецепторів, що призводить до патологічних процесів і, нарешті, до загибелі нервових клітин. Цей процес, який називають ексцитотоксичністю, зазвичай спостерігається в нервових тканинах при гострих і хронічних неврологічних захворюваннях. Стає очевидним, що ексцитотоксичність бере участь у патогенезі багатьох захворювань різної етиології, таких як травми спинного мозку, інсульт, травматичне ушкодження мозку, 1 UA 113165 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 втрата слуху, алкоголізм і синдром скасування алкоголю, алкогольна невропатія, невропатичні болі, а також такі нейродегенеративні захворювання, як розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона й хвороба Хантінгтона (19-21). Розробка ефективного лікування цих захворювань залишається головною проблемою охорони здоров'я внаслідок їхньої частоти, а також відсутності способів лікування. Для полегшення або уповільнення симптомів AD використовуються два типи ліків, які є деякими модуляторами ацетилхолінестерази й блокатори NMDA-глутаматних рецепторів (2627). Антагоністи NMDAR, націлені на різні ділянки цього рецептора, були протестовані для протидії ексцитотоксичності. Неконкурентні антагоністи NMDAR впливають на пору іонного каналу, тим самим зменшуючи вхід кальцію в постсинаптичні нейрони. Деякі з них уже схвалені для застосування. Так, наприклад, мемантин у цей час дозволений до застосування при помірній і важкій формі хвороби Альцгеймера. Його випробовували клінічно й для інших показань, включаючи компонент ексцитотоксичності, такий як алкогольна залежність (фаза II), бічний аміотрофічний склероз (фаза III), слабоумство у зв'язку із хворобою Паркінсона (фаза II), епілепсія, хвороба Хантінгтона (фаза IV), розсіяний склероз (фаза IV), хвороба Паркінсона (фаза IV) і черепно-мозкова травма (фаза IV). Однак ця молекула приносить обмежену користь для більшості пацієнтів із хворобою Альцгеймера, оскільки вона проявляє тільки незначні симптоматичні ефекти. Інший підхід до обмеження ексцитотоксичності полягає в інгібуванні пресинаптичного вивільнення глутамату. Ритузол, який у цей час дозволений до застосування при бічному аміотрофічному склерозі, показав обнадійливі результати на моделях ішемії й черепно-мозкової травми (22-25). У цей час він проходить II фазу випробувань при ранній стадії розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона (проявляє не кращі результати, ніж плацебо), а також травми спинного мозку. В 1995 р. препарат одержав статус "препарату-сироти" для лікування бічного аміотрофічного склерозу, а в 1996 р. – для лікування хвороби Хантінгтона. Застосування таких антагоністів NMDA-рецептора, як мемантин, фелбамат, акампросат і MRZ 2/579 для лікування депресії, також було запропоновано в US 2010076075. В WO 2009133128, WO 2009133141, WO 2009133142 і WO 2011054759 розкриті комбінації препаратів для застосування при лікуванні AD. Незважаючи на активні дослідження в цій галузі, як і раніше існує потреба альтернативних або поліпшених ефективних способів терапії неврологічних захворювань, пов'язаних з токсичністю глутамату й/або бета-амілоїду. Даний винахід пропонує нові способи лікування таких неврологічних захворювань центральної нервової системи (ЦНС) і периферійної нервової системи (ПНС). Сутність винаходу Метою даного винаходу є забезпечення нових терапевтичних способів і композицій для лікування неврологічних захворювань. Зокрема, винахід стосується композицій і способів лікування неврологічних захворювань, пов'язаних з токсичністю глутамату й/або β-амілоїду, на основі комбінації баклофену й акампросату. Винахід випливає, серед іншого, з несподіваного відкриття авторами винаходу того, що комбінація баклофену й акампросату приносить істотну й несподівану користь пацієнтам із хворобою Альцгеймера. Крім того, автори неочікувано виявили, що ця комбінація забезпечує істотний і несподіваний захист нервових клітин від різних ушкоджень, які зустрічаються при неврологічних захворюваннях, включаючи токсичність глутамату. Таким чином, ця комбінація баклофену й акампросату є ефективним лікуванням для пацієнтів, які страждають від, схильних до або з підозрою на неврологічні захворювання. Об'єктом даного винаходу, таким чином, є композиції, які містять комбінацію баклофену й акампросату для застосування при лікуванні неврологічних захворювань, зокрема AD і споріднених захворювань, розсіяного склерозу (MS), бічного аміотрофічного склерозу (ALS), хвороби Паркінсона (PD), невропатій (наприклад, невропатичного болю або алкогольної невропатії), алкоголізму або синдрому скасування алкоголю, хвороби Хантінгтона (HD) і травми спинного мозку. Композиція запропонована винаходом може містити баклофен і акампросат як єдині активні інгредієнти. З іншого боку, композиції можуть містити додаткові активні інгредієнти. У зв'язку із цим наступним предметом даного винаходу є композиції, які містять комбінацію баклофену, акампросату й щонайменше ще однієї третьої сполуки, обраної з поміж сульфісоксазолу, метимазолу, прилокаїну, дифіліну, хінакрину, карбеноксолону, амінокапронової кислоти, каберголіну, диетилкарбамазину, цинакальцету, цинаризину, еплеренону, фенолдопаму, лефлуноміду, левосимендану, сулодексиду, тербинафіну, зонісаміду, етомідату, фенформіну, триметазидину, мексилетину, іфенпродилу, моксифлоксацину, бромокриптину й торасеміду, 2 UA 113165 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для застосування при лікуванні неврологічних захворювань у суб'єктів, які цього потребують. Як буде викладено далі в даний заявці, сполуки при комбінованій терапії за даним винаходом можуть уводитися суб'єктам одночасно, окремо, послідовно й/або неодноразово. Винахід також має відношення до фармацевтичних композицій per se, які містять комбінацію із щонайменше двох сполук, наведених вище. Композиції запропоновані винаходом, як правило, також містять один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. Крім того, сполуки при застосуванні в даному винаході можуть перебувати у вигляді солі, гідрату, складного ефіру, простого ефіру, кислоти, аміду, рацемата або ізомеру. Вони також можуть мати вигляд препаратів із пролонгованим вивільненням. Також можуть застосовуватися форми проліків або похідні сполуки. У кращому втіленні сполуки використовуються як є або у вигляді солі, гідрату, складного ефіру, простого ефіру або форми із пролонгованим вивільненням. Кращою сіллю для застосування в даному винаході є акампросат кальцію. В іншому кращому втіленні використовується форма проліків або похідне. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, який передбачає змішування баклофену й акампросату у фармацевтично прийнятному наповнювачі або носії. Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування неврологічних захворювань у суб'єктів, які цього потребують-ссавців, переважно у людей, які цього потребують, який передбачає введення даному суб'єктові ефективної кількості комбінації запропонованої винаходом. Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування хвороби Альцгеймера або споріднених захворювань у суб'єктів, які цього потребують-ссавців, переважно у людей, які цього потребують, який передбачає введення даному суб'єктові ефективної кількості комбінації запропонованої винаходом. Бажано об'єктом даного винаходу є спосіб лікування неврологічних захворювань у суб'єктів, які цього потребують-ссавців, переважно у людей, які цього потребують, який передбачає одночасне, окреме або послідовне введення даному суб'єктові ефективної кількості баклофену й акампросату. Ще краще, об'єктом даного винаходу є спосіб лікування хвороби Альцгеймера або споріднених захворювань у суб'єктів, які цього потребують-ссавців, переважно у людей, які цього потребують, який передбачає одночасне, окреме або послідовне введення даному суб'єктові ефективної кількості баклофену й акампросату. Винахід може застосовуватися для лікування неврологічних захворювань у суб'єктів-ссавців, переважно людей, на будь-якій стадії захворювання. Як буде викладено в прикладах, композиції запропоновані винаходом здатні полегшити патологічний стан у даних суб'єктів. Короткий опис фігур Фіг. 1. Перевірка експериментальної моделі токсичності β-амілоїду людини на ендотеліальних клітинах, які використовуються для скринінгу лікарських препаратів. Попередня обробка при 10 нм VEGF протягом 1 години суттєво захищала капілярну мережу від ушкодження цим амілоїдом (+70 % капілярної мережі в порівнянні з амілоїдною інтоксикацією). Фіг. 2. Вплив комбінованої терапії баклофеном (BCL) і акампросатом (ACP) на загальну довжину капілярної мережі в культурах HBMEC при бета-амілоїдній інтоксикації. Амілоїдний пептид людини (Aβ1–42, 2,5 мкМ) викликає значну інтоксикацію, більше ніж на 40 % у порівнянні з клітинами, які були оброблені носієм. Комбінація акампросату й баклофену (A), суттєво запобігає цій інтоксикації, тоді як за тих же концентрацій акампросат (B) і баклофен (C) самі як такі, не впливають істотно на інтоксикацію.  p

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Cohen, Daniel, Chumakov, Ilya, Nabirochkin, Serguei, Vial, Emmanuel, Guedj, Mickael

Автори російською

Коен Даниель, Чумаков Илья, Набирочкин Сергей, Вьяль Эманюэль, Гуэдж Микаэль

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/42, A61K 31/197, A61K 31/195, A61K 31/44, A61K 31/428, A61K 31/138, A61K 31/164, A61K 31/64, A61K 31/137, A61K 31/185, A61K 31/145, A61K 31/445

Мітки: баклофену, застосування, лікування, містить, баклофен, акампросату, комбінації, акампросат, яка, захворювань, неврологічних, композиція

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/38-113165-zastosuvannya-kombinaci-baklofenu-i-akamprosatu-dlya-likuvannya-nevrologichnikh-zakhvoryuvan-ta-kompoziciya-yaka-mistit-baklofen-i-akamprosat.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Застосування комбінації баклофену і акампросату для лікування неврологічних захворювань та композиція, яка містить баклофен і акампросат</a>

Подібні патенти