Сполуки для лікування захворювань, пов’язаних з амілоїдними або амілоїдоподібними білками

Є ще 322 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (І):

 (I)

або всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі, де А вибирають з групи, яка складається з:

, , , ,

,  i , і

L1 направлено вибирають з групи, яка складається з

;

В вибирають з групи, яка складається з:

, , ,

i;

де

R1, R2 і R3, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, -CONR30R31, -N(R30)-C(O)-R31, алкілу, -О-алкілу, -С(О)О-алкілу, 6-членного гетероциклоалкілу з 1-2 гетероатомами, що вибрані з N і О, фторалкілу, де гетероциклоалкіл може бути необов'язково заміщеним ацетильною або метильною групою,

або, якщо будь-яка з цих груп R1, R2, R3 є суміжними, вони можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5-8-членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або два гетероатоми, вибрані з О, S або N, і де 5-8-членне кільце може бути заміщене за допомогою NR20R21 або -О-алкілу, де алкіл може бути необов'язково заміщеним F, метокси або SO2Me, для кожного випадку присутності, Ra незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу;

для кожного випадку присутності, Rb незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CONR30R31;

для кожного випадку присутності R30, R31, R20 і R21, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу;

X і Y, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з CRb і N;

р дорівнює 0, 1 або 2,

за умови, що виключаються наступні сполуки:

, ,

,,

, ,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

 , ,

, ,

 , ,

, ,

, , ,

, ,

, ,

 , ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

 i .

2. Сполука за п. 1, де

А вибирають з групи, яка складається з

, , ,

, ,

L1 являє собою

,

В вибирають з групи, яка складається з:

, ,  i

;

де:

R1, R2, R3, Ra, R20, X і Y мають такі ж значення, як в п. 1;

V відсутній або являє собою NR20R21, і

z дорівнює 1 або 2.

3. Сполука за п. 1 або 2, де А має формулу (і).

4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де р дорівнює 0.

5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1, R2 і R3, кожний незалежно, вибирають з водню, галогену (такого як F), CN, CONR30R31, -О-алкілу,

гетероциклоалкілу (такого як ,  абo

).

6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Ra являє собою водень або С1-4 алкіл.

7. Сполука за п. 1, де А має формулу (і):

 (і).

8. Сполука за п. 1, де А має формулу (іі):

(іі).

9. Сполука за п. 1, де А має формулу (ііі):

 (ііі).

10. Сполука за п. 1, де А має формулу (iv):

 (iv).

11. Сполука за п. 1, де А має формулу (v):

 (v).

12. Сполука за п. 1, де А має формулу (vi):

 (vi).

13. Сполука за п. 1, де В має формулу (іх):

 (ix).

14. Сполука за п. 1, де В має формулу (х):

 (х).

15. Сполука за п. 1, де В має формулу (хі):

 (хі).

16. Сполука за п. 1, де В має формулу (хіі):

 (хіі).

17. Сполука за п. 1, де В має формулу (хііі):

 (хііі).

18. Сполука за п. 1, що має формулу (І):

 (I)

або всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі:

де А являє собою:

,

L1 являє собою:

,

В являє собою:

, ,

 або ,

де

R2 і R3, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CONR30R31, алкілу, 6-членного гетероциклоалкілу з 1-2 гетероатомами, що вибрані з N і О, фторалкілу, де гетероциклоалкіл може бути необов'язково заміщеним ацетильною або метильною групою,

або якщо R2 і R3 є суміжними, вони можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5- або 6-членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або два гетероатоми, вибрані з О, S або N;

R1 являє собою водень або галоген;

Ra являє собою водень або алкіл;

для кожного випадку присутності, Rb незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CONR30R31;

для кожного випадку присутності, R30, R31 і R20, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу;

Y, кожний, являє собою незалежно СН або N;

z дорівнює 1 або 2.

19. Сполука за п. 1, яка має формулу (І):

 (I)

або всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі;

де А являє собою:

,

L1 являє собою:

,

В являє собою:

,

де

R2 і R3, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CONR30R31, алкілу, 6-членного гетероциклоалкілу з 1-2 гетероатомами, що вибрані з N і О, фторалкілу, де гетероциклоалкіл може бути необов'язково заміщеним ацетильною або метильною групою,

або, якщо R2 і R3 є суміжними, вони можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5- або 6-членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або два гетероатоми, вибрані з О, S або N;

R1 являє собою водень або галоген;

Ra являє собою водень або алкіл;

для кожного випадку присутності, Rb незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CONR30R31;

для кожного випадку присутності, R30, R31 і R20, кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу,

Y, кожний, являє собою незалежно СН або N;

z дорівнює 1 або 2.

20. Сполука за п. 1, яка має формулу (І):

 (I)

або всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі;

де А являє собою:

,

L1 являє собою:

,

В являє собою:

,

де

R2 і R3, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CONR30R31, алкілу, 6-членного гетероциклоалкілу з 1-2 гетероатомами, що вибрані з N і О, фторалкілу, де гетероциклоалкіл може бути необов'язково заміщеним ацетильною або метильною групою,

або якщо R2 і R3 є суміжними, вони можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5- або 6-членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або два гетероатоми, вибрані з О, S або N;

R1 являє собою водень або галоген;

для кожного випадку присутності, Rb незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CONR30R31;

для кожного випадку присутності R30, R31 і R20, кожний незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу;

Y, кожний, являє собою незалежно СН або N.

21. Сполука за п. 1, що має формулу (І):

 (I)

або всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі;

де А являє собою:

, , , ,

, , ,

,  або ,

L1 являє собою:

,

і В являє собою:

 або .

22. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де сполуку вибирають з групи, яка складається з:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

23. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-22, яка включає радіоактивний ізотоп, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

24. Радіофармацевтична композиція, що інгібує агрегацію Аb1-42, що містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-22, що містить радіоактивний ізотоп, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

25. Фармацевтична композиція, що інгібує агрегацію Аb1-42, що включає сполуку за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка додатково включає фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.

27. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання захворюванню або стану, пов'язаному з амілоїдним і/або амілоїдоподібним білком.

28. Застосування за п. 27, де захворювання являє собою неврологічне порушення.

29. Застосування за п. 28, де неврологічне порушення являє собою хворобу Альцгеймера (AD), деменцію з тільцями Леві (LBD), синдром Дауна, природжений внутрішньомозковий крововилив з амілоїдозом (голландського типу), комплекс Гуама паркінсонізм-деменція або помірне когнітивне порушення (МСІ).

30. Застосування за п. 29, де неврологічне порушення являє собою хворобу Альцгеймера.

31. Застосування за п. 27, де захворювання являє собою прогресуючий супрануклеарний парез, множинний склероз, міозит з включеними тільцями (IBM), хворобу Крейтцфельда-Якоба, хворобу Паркінсона, пов'язану з ВІЛ деменцію, бічний аміотрофічний склероз (ALS), міозит з включеними тільцями (IBM), захворювання діабетом в зрілому віці, старечий амілоїдоз серця, внутрішньосекреторні пухлини, глаукому, амілоїдну дистрофію рогівки ока, первинну дегенерацію сітківки, дегенерацію жовтої плями (таку як вікова дегенерація жовтої плями (AMD)), друзи зорового нерва, оптичну нейропатію, неврит зорового нерва або ґратчасту дегенерацію рогівки.

32. Спосіб лікування або запобігання захворюванню або стану, пов'язаному з амілоїдним і/або амілоїдоподібним білком, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

33. Спосіб за п. 32, де захворювання являє собою неврологічне порушення.

34. Спосіб за п. 33, де неврологічне порушення являє собою хворобу Альцгеймера (AD), деменцію з тільцями Леві (LBD), синдром Дауна, природжений внутрішньомозковий крововилив з амілоїдозом (голландського типу), комплекс Гуама паркінсонізм-деменція або помірне когнітивне порушення (МСІ).

35. Спосіб за п. 34, де неврологічне порушення являє собою хворобу Альцгеймера.

36. Спосіб за п. 32, де захворювання являє собою прогресуючий супрануклеарний парез, множинний склероз, міозит з включеними тільцями (IBM), хворобу Крейтцфельда-Якоба, хворобу Паркінсона, пов'язану з ВІЛ деменцію, бічний аміотрофічний склероз (ALS), міозит з включеними тільцями (IBM), захворювання діабетом в зрілому віці, старечий амілоїдоз серця, внутрішньосекреторні пухлини, глаукому, амілоїдну дистрофію рогівки ока, первинну дегенерацію сітківки, дегенерацію жовтої плями (таку як вікова дегенерація жовтої плями (AMD)), друзи зорового нерва, оптичну нейропатію, неврит зорового нерва або ґратчасту дегенерацію рогівки.

37. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для застосування при лікуванні або запобіганні захворюванню або стану, пов'язаному з амілоїдним і/або амілоїдоподібним білком.

38. Сполука за п. 37, де захворювання являє собою неврологічне порушення.

39. Сполука за п. 38, де неврологічне порушення являє собою хворобу Альцгеймера (AD), деменцію з тільцями Леві (LBD), синдром Дауна, природжений внутрішньомозковий крововилив з амілоїдозом (голландського типу), комплекс Гуама паркінсонізм-деменція або помірне когнітивне порушення (МСІ).

40. Сполука за п. 39, де неврологічне порушення являє собою хворобу Альцгеймера.

41. Сполука за п. 37, де захворювання являє собою прогресуючий супрануклеарний парез, множинний склероз, міозит з включеними тільцями (IBM), хворобу Крейтцфельда-Якоба, хворобу Паркінсона, пов'язану з ВІЛ деменцією, бічний аміотрофічний склероз (ALS), міозит з включеними тільцями (IBM), захворювання діабетом в зрілому віці, старечий амілоїдоз серця, внутрішньосекреторні пухлини, глаукому, амілоїдну дистрофію рогівки ока, первинну дегенерацію сітківки, дегенерацію жовтої плями (таку як вікова дегенерація жовтої плями (AMD)), друзи зорового нерва, оптичну нейропатію, неврит зорового нерва або ґратчасту дегенерацію рогівки.

42. Суміш, що включає сполуку за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, і щонайменше одну додаткову біологічно активну сполуку і/або фармацевтично прийнятний носій, і/або розріджувач, і/або допоміжну речовину.

43. Суміш за п. 42, де додаткова біологічно активна сполука являє собою сполуку, що застосовується при лікуванні амілоїдозу.

44. Суміш за п. 42, де додаткова біологічно активна сполука являє собою інгібітор холінестерази (СhЕІ).

45. Суміш за п. 42,де додаткову біологічно активну сполуку вибирають з групи, яка складається з такрину, ривастигміну, донепезилу, галантаміну, ніацину і мемантину.

46. Суміш за п. 42, де додаткова біологічно активна сполука являє собою антитіло, зокрема моноклональне антитіло, що включає будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні частини.

47. Суміш за п. 46, де антитіло, зокрема моноклональне антитіло, що включає будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні частини, являє собою антитіло, яке зв'язує b-амілоїд.

48. Суміш за п. 46 або 47, де антитіло, зокрема моноклональне антитіло, що включає будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні частини, являє собою антитіло, яке при спільній інкубації з амілоїдними мономерними і/або полімерними розчинними амілоїдними пептидами, зокрема з b-амілоїдними мономерними пептидами, такими як, наприклад, Аb мономерні пептиди 1-39; 1-40, 1-41 або 1-42, і/або полімерним розчинним b-амілоїдним пептидом, що включає множину Аb мономерних ланок, але особливо з Аb1-42 мономерним і/або Аb полімерним розчинним амілоїдним пептидом, що включає множину Аb1-42 мономерних ланок, інгібує агрегацію Аb мономерів у високомолекулярні полімерні волокна або нитки і, крім того, при спільній інкубації з високомолекулярними полімерними амілоїдними волокнами, що раніше утворилися, або нитками, що утворилися внаслідок агрегації амілоїдних мономерних пептидів, зокрема b-амілоїдних мономерних пептидів, таких як, наприклад, Аb мономерні пептиди 1-39; 1-40, 1-41 або 1-42, але особливо з Аb1-42 мономерними пептидами, здатне руйнувати агрегати полімерних волокон або ниток, що утворилися.

49. Суміш за п. 46, де антитіло являє собою химерне антитіло або його функціональну частину або гуманізоване антитіло або його функціональну частину.

50. Суміш за п. 46, де антитіло являє собою моноклональне антитіло, вибране з групи антитіл, що мають характерні властивості антитіла, продукованого лінією клітин гібридоми:

(a) FP 12H3, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 1 грудня 2005 р. і 9 грудня 2005 p., відповідно, як DSM ACC2752;

(b) FP 12H3-C2, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 1 грудня 2005 р. і 9 грудня 2005 p., відповідно, як DSM ACC2750;

(c) FP 12H3-G2, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 1 грудня 2005 р. і 9 грудня 2005 p., відповідно, як DSM ACC2751;

(d) ЕТ 7Е3, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 8 грудня 2005 р. як DSM ACC2755; і

(e) EJ 7H3, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 8 грудня 2005 р. як DSM ACC2756.

51. Суміш за п. 46, де антитіло являє собою моноклональне антитіло, вибране з групи антитіл, продукованих лінією клітин гібридоми:

(a) FP 12H3, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 1 грудня 2005 р. і 9 грудня 2005 p., відповідно, як DSM ACC2752;

(b) FP 12H3-C2, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 1 грудня 2005 р. і 9 грудня 2005 p., відповідно, як DSM ACC2750;

(c) FP 12H3-G2, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 1 грудня 2005 р. і 9 грудня 2005 p., відповідно, як DSM ACC2751;

(d) ЕТ 7Е3, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 8 грудня 2005 р. як DSM ACC2755; і

(e) EJ 7H3, депоноване в німецькій колекції мікроорганізмів 8 грудня 2005 р. як DSM ACC2756.

52. Суміш за п. 42, де додаткова біологічно активна сполука являє собою фрагмент Аb антигенного пептиду, що складається з єдиної або повторюваної ділянки з множиною суміжних амінокислотних залишків з N-термінальної частини Аb пептиду, зокрема ділянки між 13 і 15 суміжними амінокислотними залишками.

53. Суміш за п. 52, де фрагмент Аb антигенного пептиду являє собою Аb1-15 пептидний антиген.

54. Суміш за п. 52, де Аb1-15 пептидний антиген являє собою пальмітоїльований Аb1-15 пептидний антиген, модифікований шляхом ковалентного приєднання пальмітоїльних залишків, зокрема від 2 до 4, більш переважно 4 залишків, на кожному кінці пептиду, вбудованого в ліпосому.

55. Суміш за будь-яким одним з пп. 42-54, де сполука і/або додаткова біологічно активна сполука присутні в терапевтично ефективній кількості.

56. Спосіб збору даних для діагностування пов'язаного з амілоїдом захворювання або стану в пробі або в організмі пацієнта, що включає:

(a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1;

(b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком;

(с) визначення сполуки, зв'язаної з білком.

57. Спосіб за п. 56, який додатково включає (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю сполуки, яка зв'язує амілоїдний білок, з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла.

58. Спосіб визначення ступеня відкладення амілоїдогенних бляшок в тканині і/або біологічній рідині організму, що включає:

(a) взяття проби досліджуваної тканини і/або біологічної рідини організму;

(b) випробування проби на присутність амілоїдного білка за допомогою сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1;

(c) визначення кількості сполуки, зв'язаної з амілоїдним білком; і

(d) розрахунок ступеня відкладення бляшок в тканині і/або біологічній рідині організму.

59. Спосіб за п. 58, де визначення на стадії (с) проводять так, що присутність або відсутність сполуки, яка зв'язує амілоїдний білок, взаємопов'язана з присутністю або відсутністю амілоїдного білка.

60. Спосіб діагностики виявлення схильності до пов'язаного з амілоїдом захворювання або стану у пацієнта, що включає виявлення специфічного зв'язування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, з амілоїдним білком в пробі або in situ, який включає стадії:

(a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, в результаті якого сполука специфічно зв'язує амілоїдний білок;

(b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком з утворенням комплексу сполука/білок;

(c) виявлення утворення комплексу сполука/білок.

61. Спосіб за п. 60, який додатково включає (e) необов'язкове порівняння кількості комплексу сполука/білок з нормальним контрольним значенням.

62. Спосіб за п. 60, який додатково включає (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю комплексу сполуки/білок з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла.

63. Спосіб діагностики мінімального залишкового захворювання у пацієнта після лікування за допомогою композиції антитіла або вакцини, де спосіб включає:

(a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, в результаті якого сполука специфічно зв'язує амілоїдний білок;

(b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком з утворенням комплексу сполука/білок;

(c) виявлення утворення комплексу сполука/білок.

64. Спосіб за п. 63, який додатково включає (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю комплексу сполука/білок з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла; і

(e) необов'язкове порівняння кількості комплексу сполука/білок з нормальним контрольним значенням.

65. Спосіб діагностики сприйнятливості пацієнта до лікування за допомогою композиції антитіла або вакцини, що включає:

(a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, в результаті якого сполука специфічно зв'язує амілоїдний білок;

(b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком з утворенням комплексу сполука/білок;

(c) виявлення утворення комплексу сполука/білок.

66. Спосіб за п. 65, який додатково включає (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю комплексу сполука/білок з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла; і

(e) необов'язкове порівняння кількості комплексу сполука/білок з нормальним контрольним значенням.

67. Діагностичний набір для виявлення і/або діагностування пов'язаних з амілоїдом захворювання або стану, що включає сполуку за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

68. Діагностичний набір за п. 67, що включає контейнер, який містить одну або більше сполук за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, і інструкції по використанню сполуки з метою зв'язування амілоїдного білка з утворенням комплексу сполука/білок і виявлення утворення комплексу сполука/білок, відповідно до яких присутність або відсутність комплексу сполука/білок взаємопов'язана з присутністю або відсутністю амілоїдного білка.

69. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для отримання лікарського засобу для лікування або запобігання очному захворюванню або стану, пов'язаному з патологічним порушенням/зміною тканини візуальної системи, зокрема пов'язаному з патологічним порушенням/зміною тканини візуальної системи, що має відношення до бета-амілоїду.

70. Застосування за п. 69, де очне захворювання або стан вибирають з групи, яка складається з нейрональної деградації, кортикальних зорових порушень, глаукоми, катаракти внаслідок бета-амілоїдного відкладення, амілоїдної дистрофії рогівки ока, первинної дегенерації сітківки, дегенерації жовтої плями, наприклад вікової дегенерації жовтої плями, друзів зорового нерва, оптичної нейропатії, невриту зорового нерва і ґратчастої дегенерації рогівки.

71. Спосіб лікування або запобігання очному захворюванню або стану, пов'язаному з патологічним порушенням/зміною тканини візуальної системи, зокрема пов'язаному з патологічним порушенням/зміною тканини візуальної системи, що має відношення до бета-амілоїду, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

72. Спосіб за п. 71, де очне захворювання або стан вибирають з групи, яка складається з нейрональної деградації, кортикальних зорових порушень, глаукоми, катаракти внаслідок бета-амілоїдного відкладення, амілоїдної дистрофії рогівки ока, первинної дегенерації сітківки, дегенерації жовтої плями, наприклад вікової дегенерації жовтої плями, друзів зорового нерва, оптичної нейропатії, невриту зорового нерва і ґратчастої дегенерації рогівки.

73. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-23, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для застосування при лікуванні або запобіганні очному захворюванню або стану, пов'язаному з патологічним порушенням/зміною тканини візуальної системи, зокрема пов'язаному з патологічним порушенням/зміною тканини візуальної системи, що має відношення до бета-амілоїду.

74. Сполука за п. 73, де очне захворювання або стан вибирають з групи, яка складається з нейрональної деградації, кортикальних зорових порушень, глаукоми, катаракти внаслідок бета-амілоїдного відкладення, амілоїдної дистрофії рогівки ока, первинної дегенерації сітківки, дегенерації жовтої плями, наприклад вікової дегенерації жовтої плями, друзів зорового нерва, оптичної нейропатії, невриту зорового нерва і ґратчастої дегенерації рогівки.

75. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для застосування при інгібуванні агрегації білка, зокрема при інгібуванні агрегації Аb1-42, агрегації тау-білка або агрегації альфа-синуклеїну.

76. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для отримання лікарського засобу для (а) зниження відкладення b-амілоїдних бляшок і/або (b) інгібування утворення b-амілоїдних бляшок, і/або (с) сповільнення збільшення відкладення амілоїдних бляшок в мозку пацієнта.

77. Спосіб (а) зниження відкладення b-амілоїдних бляшок і/або (b) інгібування утворення b-амілоїдних бляшок, і/або (с) сповільнення збільшення відкладення амілоїдних бляшок в мозку пацієнта, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

78. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для застосування при (а) зниженні відкладення b-амілоїдних бляшок і/або (b) інгібуванні утворення b-амілоїдних бляшок, і/або (с) сповільненні збільшення відкладення амілоїдних бляшок в мозку пацієнта.

79. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для отримання лікарського засобу для збереження або підвищення когнітивної здатності пам'яті у суб'єкта, який страждає на порушення пам'яті.

80. Спосіб збереження або підвищення когнітивної здатності пам'яті у суб'єкта, який страждає на порушення пам'яті, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1.

81. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-22, де виключаються сполуки, які виключені в п. 1, для застосування при збереженні або підвищенні когнітивної здатності пам'яті у суб'єкта, який страждає на порушення пам'яті.

82. Застосування за п. 27, де стан, пов'язаний з амілоїдом, характеризується втратою когнітивної здатності пам'яті.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується нових сполук, які можуть застосовуватися при лікуванні групи розладів і порушень, пов'язаних з амілоїдним білком, таких як хвороба Альцгеймера, і захворювань або станів, пов'язаних з амілоїдоподібними білками. Сполуки даного винаходу можуть також застосовуватися при лікуванні очних захворювань, пов'язаних з патологічними UA 111587 C2 (12) UA 111587 C2 порушеннями/змінами в тканині візуальної системи. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки, і застосування цих сполук для отримання лікарських препаратів для лікування або запобігання захворюванням або станам, пов'язаних з амілоїдними і/або амілоїдоподібними білками. Крім того, розкривається спосіб лікування або запобігання захворюванням або станам, пов'язаним з амілоїдними і/або амілоїдоподібними білками. UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нових сполук, які можуть застосовуватися при лікуванні групи розладів і порушень, пов'язаних з амілоїдним білком, таких як хвороба Альцгеймера, і захворювань або станів, пов'язаних з амілоїдоподібними білками. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки, і застосування цих сполук для отримання лікарських засобів для лікування або запобігання захворюванням або станам, пов'язаних з амілоїдними і/або амілоїдоподібними білками. Крім того, розкривається спосіб лікування або запобігання захворюванням або станам, пов'язаних з амілоїдними і/або амілоїдоподібними білками. Сполуки даного винаходу можуть також застосовуватися при лікуванні очних захворювань, пов'язаних з патологічними порушеннями/змінами в тканині візуальної системи, зокрема, пов'язаних з патологічними порушеннями/змінами в тканині візуальної системи, що мають відношення до бета-амілоїду, такими як нейрональна деградація. Вказані патологічні порушення можуть виникати, наприклад, в різних тканинах ока, таких як зорова зона кори головного мозку, викликаючи кортикальні зорові порушення; передня камера ока і зоровий нерв, викликаючи глаукому; кришталики, викликаючи катаракту внаслідок бета-амілоїдного відкладення; скловидне тіло, викликаючи амілоїдну дистрофію рогівки ока; сітківка, викликаючи первинну дегенерацію сітківки і дегенерацію жовтої плями, наприклад, вікову дегенерацію жовтої плями; зоровий нерв, викликаючи друзи зорового нерва, оптичну нейропатію і неврит зорового нерва; і рогова оболонка ока, викликаючи ґратчасту дегенерацію рогівки. Рівень техніки Багато які захворювання в немолодому віці викликаються або пов'язані з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, і вони характеризуються, частково, утворенням позаклітинного відкладення амілоїдної або амілоїдоподібної речовини, які виливають на патогенез, а також розвиток захворювання. Ці захворювання включають, але цим не обмежуючи, неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера (AD), захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності пам'яті, такі як, наприклад, помірне когнітивне порушення (MCI), деменція з тільцями Леві, синдром Дауна, природжений внутрішньомозковий крововилив з амілоїдозом (голландського типу); комплекс Гуама паркінсонізм-деменція. Іншими захворюваннями, які викликаються або пов'язані з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, є прогресуючий супрануклеарний парез, множинний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона, пов'язана з ВІЛ деменція, ALS (бічний аміотрофічний склероз), міозит з включеними тільцями (IBM), захворювання діабетом в зрілому віці; старечий амілоїдоз серця; внутрішньосекреторні пухлини і інші захворювання, що включають пов'язані з амілоїдом очні захворювання, які вражають різні тканини ока, такі як зорова зона кори головного мозку, викликаючи кортикальні зорові порушення; передня камера ока і зоровий нерв, викликаючи глаукому; кришталик ока, викликаючи катаракту внаслідок бета-амілоїдного відкладення; скловидне тіло, викликаючи амілоїдну дистрофію рогівки ока; сітківка, викликаючи первинну дегенерацію сітківки і дегенерацію жовтої плями, зокрема, вікову дегенерацію жовтої плями; зоровий нерв, викликаючи друзи зорового нерва, оптичну нейропатію і неврит зорового нерва; і рогова оболонка ока, викликаючи ґратчасту дегенерацію рогівки. Патогенез цих захворювань може бути різним, але характерне відкладення при цих захворюваннях часто містить багато загальних для цього відкладення молекулярних компонентів. Значною мірою, це може бути пов'язане з локальною активацією прозапальних провідних шляхів, що приводить до одночасного відкладення активованих компонентів комплементу, гострофазових агентів, імунних модуляторів і інших медіаторів запалення. Хвороба Альцгеймера (AD) являє собою неврологічне порушення, яке, як в основному вважають, викликається амілоїдними бляшками, накопиченням аномального відкладення білків в мозку. Тип амілоїду, який найчастіше зустрічається, що виявляється в мозку страждаючих на це захворювання людей, складається в основному з Αβ волокон. Науково доведено, що збільшення і акумуляція бета-амілоїдного білка в бляшках приводить до загибелі нервових клітин, що сприяє розвитку і прогресуванню хвороби Альцгеймера. Загибель нервових клітин в стратегічно важливих областях головного мозку, в свою чергу, спричиняє зменшення кількості нейротрансмітерів і порушення пам'яті. Білки, які, головним чином, відповідальні за утворення бляшки, включають білок-попередник амілоїду (APP) і два пресеніліни (пресенілін I і пресенілін II). Подальше розщеплення білка-попередника амілоїду (APP), який конститутивно експресується і катаболізується в більшості клітин, під дією ферментів β і γ секретази приводить до вивільнення від 39 до 43 амінокислот Αβ пептиду. Розщеплення білків-попередників амілоїду, ймовірно, підвищує їх схильність до агрегації в бляшки. Зокрема, фрагмент Αβ(1-42) є саме тим фрагментом, який має високу схильність до утворення агрегатів, завдяки двом дуже 1 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гідрофобним амінокислотним залишкам на його С-кінці. Тому вважають, що фрагмент Αβ(1-42) в основному бере участь і сприяє ініціюванню утворення нейритичних бляшок при хворобі Альцгеймера і має, внаслідок цього, високий патологічний вплив. Отже, існує необхідність в створенні специфічних молекул, дія яких спрямована на запобігання утворенню амілоїдних бляшок. Симптоми хвороби Альцгеймера виявляються повільно, і спочатку симптомом може бути тільки помірна забудькуватість. На цій стадії хворі можуть забувати нещодавні події, дії, імена знайомих людей або назви речей і можуть бути не здатні вирішувати прості математичні задачі. По мірі розвитку хвороби симптоми стають більш помітними і досить серйозними для того, щоб люди, які страждають на хворобу Альцгеймера, і їх близькі родичі починали усвідомлювати необхідність в звертанні за медичною допомогою. Симптоми середньої стадії хвороби Альцгеймера включають забуття того, як виконуються прості задачі, такі як, наприклад, гігієнічний догляд за тілом, і виникнення проблем з мовою, розумінням, читанням або письмом. Пацієнти на більш пізній стадії хвороби Альцгеймера можуть ставати неспокійними або агресивними, можуть піти з будинку і заблукати, і, зрештою, потребують повного догляду. У цей час єдиним способом діагностування хвороби Альцгеймера є виявлення бляшок і сплетень в тканині головного мозку при аутопсії після смерті хворого. Тому, поки пацієнт ще живий, лікарі можуть тільки ставити діагноз "можливої" або "ймовірної" хвороби Альцгеймера. Використовуючи сучасні методи, лікарі можуть достовірно діагностувати хворобу Альцгеймера до 90 процентів випадків за допомогою різних способів діагностування "можливої" хвороби Альцгеймера. Лікарі задають питання відносно загального стану здоров'я пацієнта, медичних проблем в минулому, і будь-яких проблем, з якими пацієнт стикається в процесі повсякденної діяльності. Поведінкові тести відносно пам'яті, здатності вирішувати задачі, уваги, здатності до проведення обчислень, і здатності виражати свої думки дозволяють отримувати інформацію про когнітивний розлад, а медичні дослідження, такі як аналіз крові, сечі або спинномозкової рідини, і томограми головного мозку можуть давати деяку додаткову інформацію. Тактика лікування хвороби Альцгеймера включає в себе медикаментозне і немедикаментозне лікування. У цей час лікування, направлене на зміну основної течії хвороби (сповільнення або оборотність прогресування хвороби), звичайно не дає позитивних результатів. Було показано, що лікарські засоби, які відновлюють дефіцит (дефект) або неправильне функціонування хімічних месенджерів нервових клітин (нейротрансмітерів), зокрема, інгібітори холінестерази (ChEI), такі як такрин і ривастигмін, поліпшують симптоми. Інгібітори холінестерази перешкоджають ферментативному розщепленню нейротрансмітерів, що в результаті збільшує кількість хімічних месенджерів, здатних передавати нервові сигнали в мозку. У випадку деяких пацієнтів з ранньою і середньою стадією розвитку захворювання, лікарські засоби такрин (COGNEX®, Morris Plains, NJ), донепезил (ARICEPT®, Tokyo, JP), ривастигмін (EXELON®, East Hanover, NJ) або галантамін (REMINYL®, New Brunswick, NJ) можуть сприяти запобіганню погіршенню деяких симптомів протягом обмеженого періоду часу. Ще один лікарський засіб, мемантин (NAMENDA®, New York, NY), був випробуваний для лікування помірних і тяжких випадків хвороби Альцгеймера. Доступні також препарати, призначені для лікування психіатричних виявів при хворобі Альцгеймера. Крім того, деякі препарати дозволяють контролювати поведінкові симптоми при хворобі Альцгеймера, такі як безсоння, збудження, марення, страх і депресія. Лікування цих симптомів часто дозволяє пацієнтам відчувати себе більш комфортно і дозволяє особам, які доглядають за пацієнтами, більш легко здійснювати за ними догляд. На жаль, незважаючи на істотні досягнення при лікуванні, які показали, що цей клас препаратів однозначно демонструє кращі результати, ніж плацебо, захворювання продовжує прогресувати, і середній результат впливу цих препаратів на розумову діяльність все ще залишається дуже скромним. Багато які з лікарських засобів, що застосовуються при медикаментозному лікуванні хвороби Альцгеймера, такі як, наприклад, інгібітори холінестерази, крім того, ще мають побічні ефекти, які включають шлунково-кишковий розлад, печінкову токсичність і втрату маси тіла. Інші захворювання, які викликаються або пов'язані з накопиченням і відкладенням амілоїдоподібного білка, являють собою помірне когнітивне порушення, деменцію з тільцями Леві (LBD), бічний аміотрофічний склероз (ALS), міозит з включеними тільцями (IBM) і дегенерацію жовтої плями, зокрема, вікову дегенерацію жовтої плями (AMD). Помірне когнітивне порушення (MCI) є загальним терміном, що звичайно визначається як непомітне, але що піддається вимірюванню порушення пам'яті. Пацієнт з помірним когнітивним порушенням відчуває проблеми з пам'яттю в більшій мірі, ніж звичайно можна було б чекати в 2 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 процесі старіння, але не має інших симптомів деменції, таких як помутніння свідомості або порушення мислення. Деменція з тільцями Леві (LBD) являє собою нейродегенеративне захворювання, яке може виникати у людей старших 65 років, яке звичайно викликає симптоми когнітивного порушення (порушення мислення) і змін поведінки, що відхиляються від норми. Симптоми можуть включати когнітивне порушення, неврологічні ознаки, розлад сну і порушення вегетативної регуляції. Когнітивне порушення є в більшості випадків ознакою наявності деменції з тільцями Леві. Пацієнти мають періодично повторювані випадки вияву сплутаності свідомості, які поступово стають все більш тяжкими. Зміна когнітивної здатності часто пов'язана зі мірою непостійності уваги і уважності. Когнітивне порушення і зміни процесу мислення можуть мати тривалість протягом декількох хвилин, годин або днів. Бічний аміотрофічний склероз (ALS) характеризується дегенерацією верхніх і нижніх рухових нейронів. У ряді пацієнтів з бічним аміотрофічним склерозом, може мати місце деменція або афазія (ALS-D). Деменція звичайно являє собою лобово-скроневу деменцію (FTD), і у багатьох з цих випадків вона характеризується убіквітин-позитивними, таунегативними включеннями в нейронах зубчатої звивини медіальної і нижньої поверхні півкулі великого мозку і поверхневих шарів лобової і скроневої частки. Міозит з включеними тільцями (IBM) являє собою захворювання, що приводить до інвалідності, що звичайно виявляється у людей старших 50 років, при якому відбувається запалення м'язових волокон і починається їх атрофія - але при якому не ушкоджується головний мозок, і пацієнти зберігають повністю їх розумові здібності. Було виявлено, що всередині м'язових клітин пацієнтів, які страждають на це найбільш поширене прогресуюче захворювання м'язів немолодих людей, при якому також підвищується вміст β-амілоїду, підвищується вміст двох ферментів, що беруть участь в продукуванні β-амілоїдного білка. Дегенерація жовтої плями являє собою загальне очне захворювання, яке спричиняє руйнування жовтої плями, що є центральною областю сітківки (тонка як папір тканина позаду ока, звідки чутливі до світла клітини посилають зорові сигнали в головний мозок). Нормальний чіткий зоровий образ, що знаходиться попереду, відтворюється за допомогою жовтої плями. Пошкодження жовтої плями приводить до розвитку сліпих плям і затьмареного або спотвореного зору. Вікова дегенерація жовтої плями (AMD) є головною причиною порушення зору в США, і для людей старших 65 років, які мешкають на Кавказі, вона є основною причиною практичної сліпоти. Приблизно 1,8 мільйони американців у віці 40 років і старше мають запущену форму дегенерації жовтої плями, і ще 7,3 мільйони чоловік з проміжною стадією дегенерації жовтої плями схильні до істотного ризику втрати зору. Згідно з оцінкою уряду, до 2020 року запущену форму дегенерації жовтої плями будуть мати 2,9 мільйони чоловік. Жертви дегенерації жовтої плями здивовані і розчаровані тим, як мало відомо про причини і лікування цього стану, що приводить до сліпоти. Існує дві форми дегенерації жовтої плями: суха дегенерація жовтої плями і волога дегенерація жовтої плями. Суха форма, при якій повільно починають руйнуватися клітини жовтого тіла, діагностується в 85 процентах випадків дегенерації жовтої плями. Суха дегенерація жовтої плями звичайно вражає обидва ока, хоча в одному оці може відбуватися втрата зору, тоді як друге око залишається непошкодженим. Друзи, які являють собою жовте відкладення під сітківкою, є загальними ранніми ознаками сухої дегенерації жовтої плями. Ризик розвитку запущеної сухої дегенерації жовтої плями або вологої дегенерації жовтої плями підвищується по мірі збільшення числа або розміру друз. Суха дегенерація жовтої плями може перейти в запущену стадію і викликати втрату зору без перетворення у вологу форму захворювання; однак, існує можливість для ранньої стадії сухої дегенерації жовтої плями несподівано перетворюватися у вологу форму. Волога форма, незважаючи на те, що вона становить тільки 15 процентів випадків, приводить в 90 процентах випадків до сліпоти, і її вважають запущеною дегенерацією жовтої плями (при вологій дегенерації жовтої плями відсутні рання і проміжна стадії). Вологій дегенерації жовтої плями завжди передує суха форма захворювання. По мірі того, як посилюється суха форма, у деяких пацієнтів з'являються аномальні кровоносні судини, зростаючі позаду жовтої плями. Ці судини дуже крихкі, і з них відбувається витік рідини і крові (звідси і термін "волога" дегенерація жовтої плями), що приводить до швидкого пошкодження жовтої плями. Суха форма дегенерації жовтої плями в початковій стадії може часто приводити до злегка затьмареного зору. Потім, зокрема, центральна частина зображення може ставати розмитою, і ця область збільшується все більше і більше по мірі прогресування захворювання. У випадку ураження тільки одного ока, симптоми можуть бути непомітними. При вологій дегенерації жовтої 3 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 плями, прямі лінії можуть представлятися хвилястими, і може швидко виникнути втрата центрального зору. Діагностування дегенерації жовтої плями звичайно включає розширену перевірку зору, перевірку гостроти зору, і огляд задньої частини ока з використанням процедури, яка називається дослідженням очного дна, для полегшення діагностування дегенерації жовтої плями, і, якщо підозрюється волога дегенерація жовтої плями, то може бути також проведена ангіографія з флуоресцеїном. Якщо суха дегенерація жовтої плями досягає запущених стадій, то в цей час відсутнє лікування для запобігання втрати зору. Однак специфічна висока доза антиоксидантів і цинку може сповільнити або запобігти розвитку проміжної стадії дегенерація жовтої плями в запущену стадію. Macugen® (ін'єкція пегаптанібу натрію), лазерна фотокоагуляція і фотодинамічна терапія дозволяють контролювати аномальний ріст кровоносних судин і кровотечу в жовтій плямі, що надає позитивний вплив на деяких пацієнтів, які страждають на вологу дегенерацію жовтої плями; однак, якщо зір вже втрачений, то за допомогою цих методів його відновити не можна. Якщо зір вже втрачений, то в цьому випадку можуть бути використані спеціальні пристрої візуалізації для слабкого зору, які можуть допомогти поліпшити якість життя. Однією з найбільш ранніх ознак вікової дегенерації жовтої плями (AMD) є накопичення позаклітинного відкладення, яке називається друзами, між базальною пластинкою пігментного епітелію сітківки (RPE) і оболонкою Бруха (BM). Нещодавні дослідження, проведені Андерсоном з співавторами (Anderson et al. Experimental Eye Research 78 (2004) 243-256), підтвердили той факт, що друзи містять бета-амілоїд. Пріони викликають нейродегенеративні захворювання, такі як свербець у овець, губчаста енцефалопатія великої рогатої худоби і хвороба Крейтцфельдта-Якоба у людей. Єдиним відомим компонентом пріону є ізоформа білка скрепі, PrPSc. Незважаючи на те, що відбувається ріст числа пріонів, проте, докази того, що вони містять нуклеїнову кислоту, відсутні. PrPSc утворюється з неінфекційного клітинного білка PrPC внаслідок посттрансляційного процесу, в якому PrPC піддається глибокій конформаційній зміні. Білок скрепі PrPSc відіграє дуже важливу роль в нейронній дегенерації, і в процесі розвитку захворювання піддається тристадійній транзиції: PrPC (ізоформа нормального клітинного білка) - PrPSc: інфекційна форма (ізоформа білка скрепі) - білок PrP27-30. Такий каскад перетворень виникає в процесі розвитку хвороби Крейтцфельдта-Якоба (CJD), нейровірусної інфекції куру, синдрому Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (GSS), спорадичної фатальної інсомнії у людини, свербцю у овець і кіз, енцефалопатії у норок і губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби. Клітинний нетоксичний білок (PrPC) являє собою сіалоглікопротеїн з молекулярною масою від 33000 до 35000, який експресує в основному в нейронах. При згаданих вище захворюваннях, PrPC перетворюється в змінену форму (PrPSc), яка відрізняється від її нормального гомолога відносною стійкістю до протеазного розщеплення. PrPSc нагромаджується в центральній нервовій системі хворих тварин і людей, і його стійке до дії протеази ядро утворює позаклітинні агрегати. Амілоїдоз не є єдиною нозологічною формою, а навпаки, він являє собою різноманітну групу прогресуючих захворювань, що характеризуються позаклітинним відкладенням в тканинах воскоподібного крохмалеподібного білка, який називається амілоїдом, який нагромаджується в одному або більше органах або системах організму. У міру того як утворюються амілоїдні відкладення, вони починають негативно впливати на нормальну функцію органу або системи організму. Існують щонайменше 15 різних типів амілоїдозу. Основними формами є первинний амілоїдоз при відсутності попереднього відомого захворювання, вторинний амілоїдоз після деякого іншого стану і спадковий амілоїдоз. Вторинний амілоїдоз виникає у людей, які страждають на хронічну інфекцію або запальне захворювання, таке як туберкульоз, бактерійна інфекція, яка називається сімейною середземноморською лихоманкою, кісткові інфекції (остеомієліт), ревматоїдний артрит, запалення тонкого кишечнику (гранулематозний ілеїт), хвороба Ходжкіна і проказа. Глаукома являє собою групу захворювань зорового нерва, які включають втрату гангліозних клітин сітківки ока (RGC) при характерній картині оптичної нейропатії. Глаукома часто, але не завжди, супроводжується підвищеним внутрішньоочним тиском, який може бути результатом блокади водної циркуляції або водного стоку. Незважаючи на те, що підвищений внутрішньоочний тиск є значним чинником ризику для розвитку глаукоми, проте, не може бути визначена порогова величина внутрішньоочного тиску, яка була б визначальною для виникнення глаукоми. 4 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ураження може бути також пов'язане з поганим кровопостачання життєво важливих волокон зорового нерва, недостатністю в структурі нерва і/або проблемою стану самих по собі нервових волокон. Нелікована глаукома приводить до безповоротного пошкодження зорового нерва і в результаті до дефекту поля зору (скотоми), який може приводити до сліпоти. Гангліозні клітини сітківки ока являють собою нервові клітини, які передають візуальні сигнали з ока в головний мозок. У процесі, що приводить до апоптозу гангліозних клітин сітківки ока, активуються два головних ферменти апоптотичного процесу, каспаза-3 і каспаза-8. Каспаза-3 розщеплює білок-попередник амілоїду (APP) з продукуванням нейротоксичних фрагментів, включаючи β-амілоїд. При відсутності захисної дії білка-попередника амілоїду, накопичення β-амілоїду в шарі гангліозних клітин сітківки ока приводить до загибелі гангліозних клітин сітківки ока і безповоротної втрати зору. Різні типи глаукоми класифікуються як відкритокутові глаукоми, якщо стан є хронічним, або як закритокутові глаукоми, якщо раптово виникає гостра глаукома. Глаукома звичайно вражає обидва ока, але захворювання може прогресувати більш швидко в одному оці, ніж в іншому. Хронічна відкритокутова глаукома (COAG), яка також називається первинною відкритокутовою глаукомою (POAG), являє собою найбільш поширений тип глаукоми. Хронічна відкритокутова глаукома викликається мікроскопічною блокадою в трабекулярній мережі, що приводить до зниження водного стоку у венозному синусі склери і росту внутрішньоочного тиску (IOP). Первинна відкритокутова глаукома звичайно вражає обидва ока і значною мірою пов'язана з віком і позитивним сімейним анамнезом. Частота її виникнення підвищується у немолодих людей, оскільки дренажна система очей може з віком поступово закупорюватися. Підвищення внутрішньоочного тиску у суб'єктів, які страждають на хронічну відкритокутову глаукому, не супроводжується ніякими симптомами доти, поки не виявиться втрата центральної ділянки поля зору. Гостра закритокутова глаукома (AACG) або закритокутова глаукома являє собою відносно рідкісний тип глаукоми, що характеризується раптовим підвищенням внутрішньоочного тиску до 35-80 мм ртутного стовпа, що приводить до сильного болю і безповоротної втрати зору. Раптове підвищення тиску відбувається внаслідок закупорки кута фільтрації і блокади дренажних каналів. Пацієнти з вузькими кутами мають підвищений ризик раптового закриття кута. Гостра закритокутова глаукома звичайно виникає в одному оці, але ризик існує для обох очей. Вік, катаракта і псевдокапсулярна ексфоліація також є факторами ризику, оскільки вони пов'язані з розростанням кришталика ока і стисканням або звуженням кута. Раптовий приступ глаукоми може супроводжуватися сильним очним болем і головним болем, запаленням ока, нудотою, блюванням і розпливчатим зором. Глаукома зі змішаним або комбінованим механізмом являє собою суміш або комбінацію відкритокутової і закритокутової глаукоми. Вона вражає пацієнтів з гострою закритокутовою глаукомою, у яких відкрився кут після лазерної іридотомії, але які продовжують потребувати прийому медичних препаратів для контролю внутрішньоочного тиску, а також пацієнтів з первинною відкритокутовою глаукомою або псевдоексфоліативною глаукомою, у яких поступово відбувається звуження кута. Глаукома з нормальним тиском (NTG), яка називається також глаукомою з низьким тиском (LTG), характеризується прогресуючим пошкодженням зорового нерва і втратою периферичного зору, подібно до того, як це відбувається при інших типах глаукоми; однак, внутрішньоочний тиск знаходиться в інтервалі нормальних значень або навіть нижче нормального. Природжена (інфантильна) глаукома є відносно рідкісним спадковим типом відкритокутової глаукоми. Недостатній розвиток зони дренування спричиняє підвищений тиск в оці, яке може привести до втрати зору внаслідок пошкодження зорового нерва і до розростання ока. Ранній діагноз і лікування є особливо важливими факторами для збереження зору у немовлят і дітей, які страждають на це захворювання. Вторинна глаукома може бути результатом травми ока, запалення райдужної оболонки ока (іриту), діабету, катаракти, або застосування стероїдів у сприйнятливих до стероїдів пацієнтів. Вторинна глаукома може бути також пов'язана з відшаровуванням сітківки або оклюзією або закупорюванням вени сітківки ока. Пігментна глаукома характеризується відшаровуванням гранул пігменту від райдужної оболонки ока. Гранули викликають закупорку дренажної системи ока, що приводить до підвищеного внутрішньоочного тиску і пошкодження зорового нерва. 5 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ексфоліативна глаукома (псевдокапсулярна ексфоліація) характеризується відкладенням пластівцеподібної речовини на передній капсулі і в кутку ока. Накопичення пластівцеподібної речовини блокує дренажну систему і підвищує очний тиск. Діагностування глаукоми може бути проведене за допомогою різних тестів. За допомогою очний тонометрії визначають тиск в оці шляхом вимірювання тонусу або щільності його поверхні. Для цього тесту можуть бути використані декілька типів тонометрів, при цьому найбільш поширеним є апланаційний тонометр. За допомогою пахіметрії визначають товщину рогової оболонки ока, на основі якої, в свою чергу, визначають внутрішньоочний тиск. Гоніоскопія дозволяє обстежити кут фільтрації і дренажну зону ока. Гоніоскопія дозволяє також визначити, чи блокують аномальні кровоносні судини стік водної рідини з ока. Офтальмоскопія дозволяє обстежити зоровий нерв і може виявити спадання шару нервових волокон або зміни в диску зорового нерва, або удавленість (викривлення) цієї структури, які можуть бути викликані підвищеним внутрішньоочним тиском або аксональним випаданням. Гоніоскопію також застосовують при оцінці пошкодження нерва внаслідок недостатнього кровотоку або підвищеного внутрішньоочного тиску. Дослідження поля зору дозволяє суб'єктивно відобразити поле зору, яке може виявляти ознаки глаукомного пошкодження зорового нерва. Воно зображується характерними зразками дефекту поля зору. Оптичну когерентну томографію, об'єктивний метод вимірювання втрати шару нервових волокон, проводять шляхом обстеження товщини шару волокон зорового нерва (зміненої при глаукомі) по різниці величини пропускання світла через пошкоджену аксональну тканину. Друзи зорового нерва являють собою сферичні конкременти білка і солей кальцію, які, як вважають, є секреціями з природжено змінених судинних структур, які вражають шар аксональних нервових волокон. Ці накопичення виникають в шарі перипапілярних нервових волокон і, як вважають, ушкоджують шар нервових волокон, або безпосередньо внаслідок стиснення, або непрямо внаслідок порушення кровопостачання шару нервових волокон. Вони звичайно стають помітними після перших десяти років життя страждаючих на це захворювання пацієнтів. Найчастіше вони виникають в обох очах, але можуть також вражати одне око, і можуть приводити до помірної втрати периферичного зору протягом багатьох років. Оптична нейропатія являє собою захворювання, що характеризується пошкодженням зорового нерва, викликаним руйнуванням мієлінового шару, закупорюванням системи кровопостачання, дефіцитом поживних речовин, або токсинами. Демієлінізуючі оптичні нейропатії (дивіться нижче неврит зорового нерва) звичайно викликаються процесом руйнування мієлінового шару, які лежать в основі, таким як множинний склероз. Закупорювання системи кровопостачання, яка називається ішемічною оптичною нейропатією, може приводити до загибелі або порушення функції клітин зорового нерва. Непов'язана з артеріїтом ішемічна оптична нейропатія звичайно виникає у людей в зрілому віці. Фактори ризику включають високий кров'яний тиск, діабет і атеросклероз. Пов'язана з артеріїтом ішемічна оптична нейропатія звичайно виникає у немолодих людей після запалення артерій (артеріїту), зокрема, скроневої артерії (скроневого артеріїту). Втрата зору може бути швидкою або розвиватися поступово протягом від 2 до 7 днів, і можуть ушкоджуватися одне або обидва ока. У людей з оптичною нейропатією, викликаної впливом токсину або дефіцитом поживних речовин, звичайно вражаються обидва ока. Близько 40 % людей з непов'язаною з артеріїтом ішемічною оптичною нейропатією відчувають протягом часу спонтанне поліпшення. Непов'язану з артеріїтом ішемічну оптичну нейропатію лікують шляхом контролювання кров'яного тиску, діабету і рівнів холестерину. Пов'язану з артеріїтом ішемічну оптичну нейропатію лікують за допомогою високих доз кортикостероїдів для запобігання втраті зору у другому оці. Неврит зорового нерва пов'язаний з помірною або тяжкою втратою зору в одному або обох очах і може викликатися системним процесом руйнування мієлінового шару (дивіться вище), вірусною інфекцією, вакцинацією, менінгітом, сифілісом, множинним склерозом і внутрішньоочним запаленням (увеїтом). Рух очей може бути хворобливим, і при повторній нагоді може погіршуватися зір. Діагностування включає дослідження реакцій зіниць і визначення наявності набухання диска зорового нерва. Магнітно-резонансна томографія (MRI) може виявити ознаки множинного склерозу або, в рідких випадках, пухлину, що давить на зоровий нерв, у випадку якої зір поліпшується, як тільки зменшується тиск пухлини. У більшості випадків невриту зорового нерва, стан поліпшується протягом декількох місяців без проведення лікування. У деяких випадках, може бути необхідно лікування за допомогою внутрішньовенного введення кортикостероїдів. Катаракта являє собою помутніння, яке розвивається в кришталику ока або в його оболонці. Катаракти звичайно приводять до прогресуючої втрати зору і можуть викликати сліпоту при 6 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відсутності лікування. При морганієвій катаракті, кортикальний шар кришталика поступово розріджується з утворенням молочно-білої рідини, і це може спричиняти тяжке запалення у випадку перфорації мембрани кришталика і витікань з неї. При відсутності лікування, катаракта може також викликати факоморфічну глаукому. Катаракти можуть бути за своєю природою природженими або бути наслідком генетичних факторів, немолодого віку, тривалого впливу ультрафіолетового випромінювання, впливу радіації, діабету, пошкодження ока або фізичної травми. Екстракапсулярна (ECCE) хірургія є найбільш ефективним методом лікування катаракти. При хірургічному методі, кришталик видаляють, але більшу частину мембрани кришталика залишають неторканою. Для руйнування кришталика перед його витяганням звичайно використовують факоемульсифікацію, невеликий розріз на стороні рогової оболонки ока. Амілоїдоз ока являє собою спадковий розлад, який пов'язаний з сімейною амілоїдотичною полінейропатією по типу I (FAP) і характеризується аномальними кон'юнктивальними судинами, сухим кератокон'юнктивітом, патологіями зіниці і, в деяких випадках, помутніннями скловидного тіла і вторинною глаукомою. Сімейна амілоїдотична полінейропатія по типу I (FAP) пов'язана з мутаціями в транстиретині (TTR), тетрамерному білку плазми (преальбуміні), що синтезується в печінці, пігментному епітелії сітківки і хороїдному сплетенні мозку. Різні мутації викликають полімеризацію транстиретину в складчасту структуру амілоїдного волокна, приводячи до спадкового амілоїдозу. Начастішою мутацією є TTR-met303, при якій метіонін заміняє валін в положення 30 в транстиретині. Сімейна амілоїдотична полінейропатія по типу IV пов'язана з ґратчастою дистрофією рогівки (LCD). Ґратчаста дистрофія рогівки являє собою спадковий первинний, звичайно білатеральний, амілоїдоз рогівки, що характеризується присутністю ліній з подвійним контуром заломлюючої решітки в стромі рогової оболонки ока. Ґратчаста дистрофія рогівки по типу I (Бібера-Хааба-Диммера) являє собою аутосомне домінантне білатерально симетричне порушення рогівки, що характеризується присутністю численних пропускаючих світло тонких ліній решітки з білими точками і слабким помутнінням в поверхневих і середніх шарах центральної строми. Симптоми починають виявлятися в період першої або другої декади життя, приводячи до прогресуючої втрати зору. Більшості пацієнтів до 40 років потрібна трансплантація рогівки. Ґратчаста дистрофія рогівки по типу II пов'язана з системним амілоїдозом (синдромом Meretoja) і характеризується присутністю товстих ліній решітки в облямівці, центральній роговій оболонці і стромі. Не вражає зір до настання немолодого віку. Ґратчаста дистрофія рогівки по типу III вражає людей в зрілому віці і характеризується присутністю товстих ліній решітки, які тягнуться від краю до краю. Ґратчаста дистрофія рогівки по типу III А характеризується накопиченням амілоїдних відкладення в стромі і присутністю стрічок амілоїду між стромою і шаром Боумена. Ґратчаста дистрофія рогівки по типу III А відрізняється від ґратчастої дистрофії рогівки по типу III через присутність укривання виразками рогівки, виникнення в склерах, і типу аутосомно-домінантного успадкування. Синдром Дауна (DS) або трисомія 21 являє собою найбільш поширене генетичне порушення з частотою випадків приблизно 1:700 народжень живої дитини, і часто пов'язане з різними природженими аномаліями. Порушення, яке викликається присутністю зайвої хромосоми 21, пов'язане з раннім відкладенням утворюючого бляшки бета-амілоїдного білка і розвитком хвороби Альцгеймера в зрілому віці. Крім того, багато які люди з синдромом Дауна страждають на катаракту, починаючи з самого дитинства, і багато хто страждає від природженої глаукоми. Оскільки ген білка-попередника амілоїду, який розщеплюється з утворенням бетаамілоїду, у людей розташований на довгому плечі хросоми 21, надекспресія цього гена може приводити до підвищених рівнів білка-попередника амілоїду і амілоїдного відкладення при синдромі Дауна. Ліків від глаукоми не існує. Медичні препарати для лікування глаукоми включають засоби, які знижують продукцію внутрішньоочної рідини в оці, такі як бета-блокатори (тимоптик, бетоптик), інгібітори вугільної ангідрази (трусопт, азопт), альфа-агоністи (альфаган, лопідин), і засоби, які змінюють напрямок дренажу внутрішньоочної рідини на інший шлях в задній частині ока, такі як простагландин (ксалатан). Лазерна хірургія включає трабекулопластику, процедуру, яка сприяє більш ефективному виведенню внутрішньоочної рідини з ока. Згідно з даними Фонду вивчення глаукоми (Glaucoma Foundation), у приблизно 80 % пацієнтів цей метод дає досить хороші результати, що дозволяє відкласти або виключити подальше хірургічне втручання. Однак, згідно з даними Національного інституту ока (National Eye Institute), після лазерної хірургії протягом двох років у половини всіх пацієнтів підіймається внутрішньоочний тиск. Інцизійна хірургія проводиться в тому випадку, якщо медикаментозне лікування і початкова лазерна терапія не дозволяють успішно знизити внутрішньоочний тиск. Один тип хірургічного 7 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 втручання, трабекулектомія, створює отвір в стінці ока для забезпечення дренажу внутрішньоочної рідини. Однак, згідно з даними Фонду вивчення глаукоми (Glaucoma Foundation), приблизно у однієї третини пацієнтів, підданих трабекулектомії, протягом п'яти років розвивається катаракта. У випадках незадовільних результатів при трабекулектомії, додаткові інцизійні методи включають розміщення дренажної трубочки в оці між роговою оболонкою ока і райдужною оболонкою ока і використання лазера або заморожування для руйнування тканини в оці, яка продукує внутрішньоочну рідину. Хірургічне втручання може врятувати зір, що залишився у пацієнта, але воно не поліпшує зір. Зір може навіть погіршуватися після хірургічного втручання. Вікова дегенерація жовтої плями (AMD) є головною причиною сліпоти серед жителів Кавказу старших 65. Незважаючи на великий прогрес, який досягнутий за останнім часом у вивченні дегенерації жовтої плями, не існує лікування, яке запобігає загибелі нервових клітин, що відбувається в процесі захворювання. Не існує також направленого лікування інших очних захворювань, пов'язаних з нейрональною деградацією, що належать до бета-амілоїду, таких як кортикальні зорові порушення, друзи зорового нерва, оптична нейропатія, неврит зорового нерва, амілоїдна дистрофія рогівки ока і ґратчаста дегенерація рогівки. Амілоїдні відкладення звичайно містять три компоненти. Волокна амілоїдного білка, які складають близько 90 % амілоїдної речовини, включають один з декількох різних типів білків. Ці білки здатні складатися в так звані волокнисті структури "бета-складчастого" листа, унікальну конфігурацію білка, яка характеризується ділянками зв'язування з барвником "конго червоний", що дозволяє отримувати специфічне фарбування амілоїдного білка. Крім того, амілоїдні відкладення тісно пов'язані з компонентом амілоїду Р (пентагональним) (AP), глікопротеїном, що стосується сироваткового амілоїду Р (SAP), і з сульфатованими глікоаміногліканами (GAG), складними вуглеводами сполучної тканини. Одним напрямком дослідження в області лікування хвороби Альцгеймера і пріонних захворювань є дизайн молекул, які зв'язують аномальну конформацію β-листів Αβ і PrP, відповідно, тим самим запобігаючи агрегації цих молекул. Конформація β-листа пептидів характеризується тим, що в регулярній структурі утворюються водневі зв'язки між амінокислотами сусідніх ланцюжків. Ця конфігурація приводить до стабільної просторової структури. Акцептор Н-зв'язку (група С=О) і донори Н-зв'язку (група NH) чергуються в природних β-листах пептидів з атомами, з якими вони зв'язуються, приблизно на одній лінії. Всередині кожного ланцюжка амінокислоти, відстань між сусідніми донорами Н-зв'язку і акцептор Н-зв'язку знаходяться всередині специфічних інтервалів. Зокрема, відстань між донором Н-зв'язку (групою NH) і акцептор Н-зв'язку (групою С=О) всередині одного залишку амінокислоти складає від 3,5 до 4,0 Å. Відстань між акцептор Н-зв'язку (групою С=О) одного залишку амінокислоти і донора Н-зв'язку (групою NH) наступного залишку амінокислоти, того, що бере участь в міжланцюжковому поперечному зв'язуванні складає від 2,6 до 2,9 Å. Іншими словами, відстань між сусідніми донорами Н-зв'язку і акцептор Н-зв'язку всередині одного ланцюжка амінокислоти змінюється в наступних інтервалах: донор Н-зв'язку (амінокислота 1) - акцептор Н-зв'язку (амінокислота 1) = 3,5-4,0 Å; акцептор Н-зв'язку (амінокислота 1) - донор Н-зв'язку (амінокислота 2) = 2,6-2,9 Å. Ліганди, які призначені для зв'язування β-листів, в ідеалі мають порядок донорів Н-зв'язку і акцептор Н-зв'язку, який є комплементарним відносно порядку донорів Н-зв'язку і акцептор Нзв'язку в ланцюжках амінокислот β-листа. У патентному документі WO 2007/002433 описані конкретні похідні піроло[2,3-B]піридину, які заявлені як відповідні інгібітори протеїнкінази. Задачею даного винаходу є створення сполук, які можуть бути використані при лікуванні захворювань або станів, пов'язаних з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз. Ці сполуки повинні бути здатні долати гематоенцефалічний бар'єр. Крім того, вони повинні бути фармацевтично прийнятними, зокрема, вони не повинні мати мутагенні або канцерогенні властивості або бути метаболічно нестабільними. Крім того, задачею винаходу є створення поліпшених варіантів лікування для суб'єктів, які страждають на очні захворювання, пов'язані з патологічними порушеннями/змінами в тканині візуальної системи, зокрема, пов'язаними з патологічними порушеннями/змінами в тканині візуальної системи, що мають відношення до бета-амілоїду, такими як, наприклад, нейрональна деградація. Вказані патологічні порушення можуть виникати, наприклад, в різних тканинах ока, таких як зорова зона кори головного мозку, викликаючи кортикальні зорові порушення; передня камера ока і зоровий нерв, викликаючи глаукому; кришталик, викликаючи катаракту внаслідок бета-амілоїдного відкладення; скловидне тіло, викликаючи амілоїдну дистрофію рогівки ока; сітківка, викликаючи первинну дегенерацію сітківки і дегенерацію жовтої плями, наприклад, 8 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вікову дегенерацію жовтої плями; зоровий нерв, викликаючи друзи зорового нерва, оптичну нейропатію і неврит зорового нерва; і рогова оболонка ока, викликаючи ґратчасту дегенерацію рогівки. Автори даного винаходу несподівано виявили, що ці задачі можуть бути вирішені за допомогою сполук загальної формули (I), описаних далі. Суть винаходу Відповідно, даний винахід стосується сполуки загальної формули (I). У додатковому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції або радіофармацевтичного препарату, що включає сполуку загальної формули (I). Ще один аспект даного винаходу стосується застосування сполуки загальної формули (I) для отримання лікарського засобу для лікування захворювань або станів, пов'язаних з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз. Крім того, у винаході розкривається спосіб лікування захворювань або станів, пов'язаних з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки загальної формули (I). Ще один аспект даного винаходу стосується застосування сполуки загальної формули (I) для отримання лікарського засобу для лікування або полегшення вражаючих впливів очних захворювань, пов'язаних з патологічними порушеннями/змінами в тканинах візуальної системи. Крім того, у винаході розкривається спосіб лікування або полегшення вражаючих впливів очних захворювань, пов'язаних з патологічними порушеннями/змінами в тканинах візуальної системи, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості сполуки загальної формули (I). Очні захворювання, пов'язані з патологічними порушеннями/змінами в тканинах візуальної системи, пов'язані, зокрема, з патологічними порушеннями/змінами в тканині візуальної системи, що мають відношення до бета-амілоїду, такими як, наприклад, нейрональна деградація. Вказані патологічні порушення можуть виникати, наприклад, в різних тканинах ока, таких як зорова зона кори головного мозку, викликаючи кортикальні зорові порушення; передня камера ока і зоровий нерв, викликаючи глаукому; кришталик ока, викликаючи катаракту внаслідок бета-амілоїдного відкладення; скловидне тіло, викликаючи амілоїдну дистрофію рогівки ока; сітківка, викликаючи первинну дегенерацію сітківки і дегенерацію жовтої плями, наприклад вікову дегенерацію жовтої плями; зоровий нерв, викликаючи друзи зорового нерва, оптичну нейропатію і неврит зорового нерва; і рогова оболонка ока, викликаючи ґратчасту дегенерацію рогівки. У додатковому аспекті винахід стосується суміші (такої як фармацевтична композиція), що включає сполуку згідно з даним винаходом і, необов'язково, щонайменше одну додаткову біологічно активну сполуку і/або фармацевтично прийнятний носій і/або розріджувач, і/або допоміжну речовину. Додаткова біологічно активна речовина може являти собою відому сполуку, що застосовується при медикаментозному лікуванні захворювань і розладів, які викликаються або пов'язані з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групи захворювань і розладів, пов'язаних з амілоїдним або амілоїдоподібним білком, таким як Αβ білок, що відіграє активну роль в хворобі Альцгеймера. Додаткова біологічно активна речовина або сполука може надавати свою біологічну дію по такому ж або аналогічному механізму, що і сполука згідно з винаходом, або по непов'язаному зі сполукою механізму дії або по численних пов'язаних і/або непов'язаних зі сполукою механізмах дії. Крім того, розкривається спосіб збору даних для діагностування пов'язаного з амілоїдом захворювання або стану в пробі або в організмі пацієнта, який включає: (a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою згідно з даним винаходом; (b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком; (с) визначення сполуки, зв'язаної з білком; і (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю сполуки, що зв'язує амілоїдний білок, з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є спосіб визначення ступеня відкладення амілоїдогенних бляшок в тканині і/або біологічній рідині організму, що включає: (a) взяття проби досліджуваної тканини і/або біологічної рідини організму; (b) випробування проби на присутність амілоїдного білка за допомогою сполуки згідно з даним винаходом; (с) визначення кількості сполуки, зв'язаної з амілоїдним білком; і 9 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (d) розрахунок ступеня відкладення бляшок в тканині і/або біологічній рідині організму. Додатковий аспект стосується способу збору даних для виявлення схильності до зв'язаного з амілоїдом захворювання або стану у пацієнта, що включає виявлення специфічного зв'язування сполуки згідно з даним винаходом з амілоїдним білком в пробі або in situ, який включає стадії: (a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою згідно з даним винаходом, в результаті якого сполука специфічно зв'язує амілоїдний білок; (b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком з утворенням комплексу сполука/білок; (с) виявлення утворення комплексу сполука/білок; (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю комплексу сполука/білок з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла; і (е) необов'язкове порівняння кількості комплексу сполука/білок з нормальним контрольним значенням. Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб збору даних з метою безперервного контролю мінімального залишкового захворювання у пацієнта після лікування за допомогою композиції антитіла або вакцини, де спосіб включає: (a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою згідно з даним винаходом, в результаті якого сполука специфічно зв'язує амілоїдний білок; (b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком з утворенням комплексу сполука/білок; (с) виявлення утворення комплексу сполука/білок; (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю комплексу сполука/білок з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла; і (е) необов'язкове порівняння кількості комплексу сполука/білок з нормальним контрольним значенням. Крім того, описаний спосіб збору даних з метою прогнозу сприйнятливості пацієнта до лікування за допомогою композиції антитіла або вакцини, який включає: (a) контактування проби або специфічної частини тіла або області тіла, відносно яких існує підозра з приводу присутності амілоїдного білка, зі сполукою згідно з даним винаходом, в результаті якого сполука специфічно зв'язує амілоїдний білок; (b) зв'язування сполуки з амілоїдним білком з утворенням комплексу сполука/білок; (с) виявлення утворення комплексу сполука/білок; (d) необов'язкове встановлення взаємозв'язку між присутністю або відсутністю комплексу сполука/білок з присутністю або відсутністю амілоїдного білка в пробі або специфічній частині тіла або області тіла; і (е) необов'язкове порівняння кількості комплексу сполука/білок з нормальним контрольним значенням. Додатковим аспектом даного винаходу є набір для виявлення і/або діагностування пов'язаного з амілоїдом захворювання або стану, що включає сполуку згідно з даним винаходом. У ще одному аспекті даного винаходу сполуку згідно з даним винаходом застосовують при інгібуванні агрегації білка, зокрема застосовують при інгібуванні агрегації Aβ 1-42, агрегації таубілка або агрегації альфа-синуклеїну. У одному аспекті винаходу розкривається застосування сполуки згідно з даним винаходом для отримання лікарського засобу для (a) зниження відкладення β-амілоїдних бляшок і/або (b) інгібування утворення β-амілоїдних бляшок, і/або (с) сповільнення збільшення відкладення амілоїдних бляшок в мозку пацієнта. Додатковий варіант здійснення винаходу пропонує спосіб (a) зниження відкладення βамілоїдних бляшок і/або (b) інгібування утворення β-амілоїдних бляшок, і/або (с) сповільнення збільшення відкладення амілоїдних бляшок в мозку пацієнта, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. У ще одному варіанті здійснення з'єднання згідно з даним винаходом застосовують при (a) зниженні відкладення β-амілоїдних бляшок і/або (b) інгібуванні утворення β-амілоїдних бляшок, і/або (с) сповільненні збільшення відкладення амілоїдних бляшок в мозку пацієнта. Згідно з додатковим аспектом, даний винахід стосується застосування сполуки згідно з даним винаходом для отримання лікарського засобу для збереження або підвищення когнітивної здатності пам'яті у суб'єкта, який страждає на порушення пам'яті. 10 UA 111587 C2 5 10 Згідно з ще одним аспектом, даний винахід пропонує спосіб збереження або підвищення когнітивної здатності пам'яті у суб'єкта, який страждає на порушення пам'яті, що включає введення суб'єкту, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Ще один аспект даного винаходу стосується сполуки згідно з даним винаходом для застосування при збереженні або підвищенні когнітивної здатності пам'яті у суб'єкта, який страждає на порушення пам'яті. Переважні варіанти здійснення винаходу приведені в залежних пунктах формули винаходу. Індивідуальні сполуки, які розкриті в патентному документі WO 2007/002433, не включаються в об'єм пунктів формули винаходу, що належать до сполук або фармацевтичної композиції. Ці сполуки, наприклад, приведені нижче: 11 UA 111587 C2 12 UA 111587 C2 . 5 10 15 Ці сполуки можуть бути включені в об'єм інших пунктів формули винаходу або вони можуть бути виключені з об'єму інших пунктів формули винаходу. Сполуки можуть бути виключені або в індивідуально, в комбінації двох або більше, або всі сполуки можуть бути виключені з будь-яких інших пунктів формули винаходу. Короткий опис фігур На фігурі 1 показані кількісні дані по кортикальній (а і b) і гіпокампальній (с і d) 6E10 імунофлуоресценції. На фігурах 2A і 2B, APPV171I приведені дані по дослідженню трансгенних мишей, які були піддані обробці за допомогою PBS (забуференого фосфатом фізіологічного розчину) і ACI-636. На фігурі 3 показано розділення Вос-захищеного попередника сполуки 26 за допомогою хіральної ВЕРХ. На фігурі 4 показаний енантіомер, елюйований першим після розділення. 13 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фігурі 5 показаний енантіомер, елюйований другим після розділення. На фігурі 6 показана рацемічна суміш (дигідрохлоридні солі) перед кристалізацією. На фігурі 7 показаний енантіомер А (дигідрохлоридна сіль) після кристалізації, елюйований першим. На фігурі 8 показаний енантіомер В (дигідрохлоридна сіль) після кристалізації, елюйований другим. На фігурі 9 показаний Вос-захищений попередник сполуки 214b, отриманий з діастереомера, елюйованого другим. На фігурі 10 показаний Вос-захищений попередник сполуки 214a, отриманий з діастереомера, елюйованого першим. 1 На фігурі 11 приведені дані H-ЯМР елюйованого першим діастереомера (тільки область ароматики, домішки присутня в інтервалі 7,1-7,3 м. ч.). 1 На фігурі 12 приведені дані H-ЯМР елюйованого останнім діастереомера (тільки область ароматики, домішки присутня в інтервалі 7,1-7,3 м. ч.). Визначення Відповідно до суті даної заявки, застосовуються наступні визначення: "Алкіл" стосується насиченого органічного фрагмента, що складається з атомів вуглецю і атомів водню. Приклади відповідних алкільних груп мають від 1 до 6 вуглецевих атомів, переважно, від 1 до 4 вуглецевих атомів, і включають метил, етил, пропіл і бутил. "Циклоалкіл" стосується циклічного органічного фрагмента, що складається з атомів вуглецю і атомів водню. Приклади відповідних циклоалкільних груп мають від 5 до 10 вуглецевих атомів, переважно, 5 або 6 вуглецевих атомів, і включають циклопентил і циклогексил. "Гетероциклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, визначеної вище, в якій щонайменше один з вуглецевих атомів був заміщений на гетероатом, який вибирають, наприклад, з N, О або S, або гетероатом- (наприклад, N, О і/або S) вмісний фрагмент. Приклади можливих гетероциклоалкільних груп включають піролідин, тетрагідрофуран, піперидин і інші групи. "Алкеніл" стосується органічного фрагмента, що складається з атомів вуглецю і атомів водню, який включає щонайменше один подвійний зв'язок. Приклади відповідних алкенільних груп мають від 2 до 6 вуглецевих атомів, переважно, від 2 до 4 вуглецевих атомів, і включають пропеніл і бутеніл. "Алкініл" стосується органічного фрагмента, що складається з атомів вуглецю і атомів водню, який включає щонайменше один потрійний зв'язок. Приклади відповідних алкінільних груп мають від 2 до 6 вуглецевих атомів, переважно, від 2 до 4 вуглецевих атомів, і включають пропініл і бутиніл. "Арил" стосується ароматичного органічного фрагмента, що складається з атомів вуглецю і атомів водню, який переважно має від 5 до 10 вуглецевих атомів, більш переважно, 5 або 6 вуглецевих атомів. Прикладом є фенільне кільце. "Гетероарил" стосується арильної групи, визначеної вище, в якій щонайменше один з вуглецевих атомів був заміщений на гетероатом, який вибирають, наприклад, з N, О або S, або гетероатом- (наприклад, N, О і/або S) вмісний фрагмент. Приклади можливих гетероарильних груп включають піридин і інші групи. "Алкокси" стосується групи -O-алкіл. 1 2 "Аміноалкіл" стосується групи -алкіл-NR R . "Hal" або "галоген" стосується F, Cl, Br і I. Переважним галогеном є F і Cl, більш переважним - F. "Арилалкіл" стосується групи арил-алкіл-. "Циклоалкілалкіл" стосується групи циклоалкіл-алкіл-. "Фторалкіл" стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів водню були заміщені на атоми фтору. "Галогеналкіл" стосується алкільної групи, в якій один або більше атомів водню були заміщені на атоми галогену. "Гетероарилалкіл" стосується групи гетероарил-алкіл-. "Гетероциклоалкілалкіл" стосується групи гетероциклоалкіл-алкіл-. "Гетероатомвмісні фрагменти являють собою фрагменти, які містять, наприклад, N, О і/або 50 50 S. Приклади таких фрагментів включають -C(О)-, -C(О)О- і -N(R )-, в яких R , для кожного 20 20 21 випадку присутності, незалежно вибирають з групи, яка складається з R , S(О)tNR R , 20 20 20 a 20 21 20 21 a 20 21 20 21 S(О)tR , С(О)OR , С(О)R C(=NR )NR R , С(=NR )NR R , С(=NOR )R і С(О)NR R . 50 50 Конкретні приклади включають -C(О)-, -C(О)О- і -N(R )-, в яких R , для кожного випадку присутності, незалежно вибирають з групи, яка складається з Н або C1-4 алкілу. 14 UA 111587 C2 5 10 15 20 Якщо групу визначають як "необов'язково заміщену", вона може мати один або більше замісників, вибраних з галогену, C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, -SO2-алкілу, -NH2, -NH(C1-6 алкіл) або N(C1-6 алкіл)2. Сполуки даного винаходу, що мають один або більше оптично активних вуглеців, можуть існувати у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, стереоізомерів (включаючи діастереомерні суміші і індивідуальні діастереомери, енантіомерні суміші і індивідуальні енантіомери, суміші конформаційних ізомерів і індивідуальні конформаційні ізомери), таутомерів, атропоізомерів і поворотних ізомерів. Всі ізомерні форми включаються в даний винахід. Описані в цьому винаході сполуки, що містять олефінові подвійні зв'язки, включають Е і Z геометричні ізомери. Крім того, цей винахід включає всі сольові форми, поліморфи, гідрати і сольвати. На розчинник, що міститься в сольватах, не накладають конкретних обмежень, і він може бути будь-яким фармацевтично прийнятним розчинником. Приклади включають воду і C 1-4 спирти (такі як метанол або етанол). Пацієнти або суб'єкти, які можуть піддаватися лікуванню в даному винаході, звичайно являють собою тварин, зокрема ссавців, більш конкретно, людей. Переважні визначення, приведені в розділі "Визначення", застосовуються до всіх описаних нижче варіантів здійснення, якщо не заявлено інакше. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується сполуки формули (I): і всіх її стереоізомерів, рацемічних сумішей, фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів і поліморфів. А вибирають з групи, яка складається з 25 . L1 направлено вибирають з групи, яка складається з 30 35 . Термін "направлено" означає, що зв'язок, показаний зліва в формулі (a), і два зв'язки, показані зліва в формулі (b), зв'язані з А, в той час як зв'язок, показаний праворуч в формулі (a), і зв'язок, показаний зліва в формулі (b), пов'язаний з B. Для фахівця в цій сфері є очевидним, що формула (b) може тільки об'єднуватися з формулою (vii) як варіант A. В переважному варіанті здійснення, L1 являє собою (a). В вибирають з групи, яка складається з 15 UA 111587 C2 ; 1 5 10 R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CF 3, 30 31 30 31 CONR R , -N(R )-С(О)-R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл і гетероарилалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, 1 30 31 30 R , кожний незалежно вибирають з водню, галогену (такого як F), CN, CF 3, -CONR R , -N(R )31 С(О)-R , -O-алкілу, гетероциклоалкілу (такого як 1 ). Більш переважно, щоб R , кожний 15 20 незалежно вибирали з водню, F, CN, CF3, , . 2 R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CF 3, 30 31 30 31 CONR R , -N(R )-С(О)-R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл і гетероарилалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, 2 30 31 30 R , кожний незалежно вибирають з водню, галогену (такого як F), CN, CF 3, CONR R , -N(R )31 С(О)-R , -O-алкілу, гетероциклоалкілу (такого як 2 кожний 25 30 незалежно вибирають з водню, ). У переважному варіанті здійснення, R , 30 31 F, CN, CF 3, CONR R , -O-алкілу, . 3 R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CF 3, 30 31 30 31 CONR R , -N(R )-С(О)-R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл і гетероарилалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, 3 30 31 30 R , кожний незалежно вибирають з водню, галогену (такого як F), CN, CF 3, -CONR R , -N(R )31 С(О)-R , -O-алкілу, гетероциклоалкілу (такого як 16 UA 111587 C2 ). 5 10 Більш переважно, щоб 3 R, кожний незалежно вибирали з водню, F, -O-алкілу, CF3, , . 4 R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CF 3, 30 31 30 31 CONR R , -N(R )-С(О)-R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл і гетероарилалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, 4 30 31 30 R , кожний незалежно вибирають з водню, галогену (такого як F), CN, CF 3, -CONR R , -N(R )31 С(О)-R , -O-алкілу, гетероциклоалкілу (такого як 4 15 ). Більш переважно, щоб R був воднем. 1 2 3 4 У додатковому варіанті здійснення, якщо будь-які з груп R /R /R /R є суміжними, вони можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5-8-членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або більше гетероатомів, вибраних з О, S або N, або гетероатом- (N, О і/або S) вмісний фрагмент, де 5-8-членне кільце може бути заміщене за 20 21 допомогою NR R або -O-алкілу, де алкіл може бути необов'язково заміщеним, або за 1 20 25 30 35 40 45 50 2 допомогою . У одному варіанті здійснення, R і R , взяті разом, можуть утворювати 58-членне кільце, що містить вуглецеві атоми, таке як 6-членне карбоциклічне кільце. Кільце може бути насиченим або включати один або більше подвійних зв'язків (включаючи ароматичні кільця). Прикладами груп, які утворюють кільце, є -(CH2)3- (тобто насичене 5-членне кільце), (CH2)4-, -O-(CH2)- О-. Ці кільця можуть бути необов'язково заміщеними. Приклади необов'язкових замісників 5-8-членного кільця включають -O-алкіл, -Oалкілгалоген, -O-алкіл-O-алкіл, -NH-алкіл-O-алкіл і -алкіл-SO2алкіл. a R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, галогеналкілу, 30 31 30 30 30 30 31 a S(О)tNR R , S(О)tR , С(О)OR , С(О)R і С(О)NR R . У переважному варіанті здійснення, R являє собою водень або алкіл. b Для кожного випадку присутності, R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається 30 31 з водню, галогену, CN, CF3, CONR R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному b 30 31 варіанті здійснення, R являє собою водень, галоген (такий як F), CONR R або алкіл. 20 Для кожного випадку присутності, R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і аміноалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і 20 аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, R являє собою водень або алкіл. 21 Для кожного випадку присутності, R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і аміноалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і 21 аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, R являє собою водень або алкіл. 20 21 У одному варіанті здійснення, R і R , взятих разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-8-членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або більше додаткових гетероатомів, вибраних з О, S або N, або гетероатом- (N, О і/або S) вмісний фрагмент, і де 3-8-членне кільце може бути необов'язково заміщеним. Кільце може бути насиченим або включати один або більше подвійних зв'язків (включаючи ароматичні 17 UA 111587 C2 20 5 10 15 20 кільця). У одному варіанті здійснення кільце є карбоциклічним, крім атома азоту, до якого R і 21 R приєднані. У відмінному варіанті здійснення кільце включає один додатковий гетероатом 20 21 (такий як N або О) крім атома азоту, до якому R і R приєднані. 30 Для кожного випадку присутності, R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і аміноалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і 30 аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, R являє собою водень або алкіл. 31 Для кожного випадку присутності, R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і аміноалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і 31 аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними. У переважному варіанті здійснення, R являє собою водень або алкіл. 1 2 3 4 20 21 Коли атом азоту присутній в кільці, утвореному R /R /R /R , або кільці, утвореному R і R , 50 він може знаходитися в будь-якій відповідній формі. Можливі форми включають -N(R )- і -N=. b X, кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з CR і N. b Y, кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з CR і N. t дорівнює 1 або 2. р дорівнює 0, 1 або 2. В одному варіанті здійснення р дорівнює 0. У переважному варіанті здійснення А вибирають з групи, яка складається з 25 . L1 являє собою 30 В вибирають з групи, яка складається з 18 UA 111587 C2 5 де: 1 2 3 4 a 20 R , R , R , R , R , R , X і Y мають такі ж значення, як визначені вище; 20 21 V відсутній або являє собою NR R ; і z дорівнює 1 або 2. У даному описі також передбачається будь-яка комбінація згаданих вище визначень. У одному варіанті здійснення А має формулу (i) . 10 Переважні варіанти здійснення формули (i) включають . В одному переважному варіанті здійснення формула (i) являє собою . У іншому переважному варіанті здійснення формула 15 (i) являє собою . 1 2 3 b У цьому варіанті здійснення, R , R , R і R визначені вище. У одному варіанті здійснення А має формулу (ii) 20 . a Переважні варіанти здійснення формули (ii) включають ті, в яких R являє собою водень або 1 2 C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень або, 1 2 2 переважно, щоб R і R разом утворювали -(CH2)4-. В альтернативному варіанті здійснення, R і a 1 R являють собою водень, і R являє собою 19 UA 111587 C2 2 a , переважно, щоб R і R являли собою 1 водень, і R являв собою У одному варіанті здійснення А має формулу (iii) 5 . a Переважні варіанти здійснення формули (iii) включають ті, в яких R являє собою водень 1 2 або C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень 2 1 або, переважно, щоб R являв собою водень, і R являв собою здійснення, 10 15 . переважно, щоб R 2 являв собою . У одному переважному варіанті 1 водень, і R являв собою . У одному варіанті здійснення А має формулу (iv) . a Переважні варіанти здійснення формули (iv) включають ті, в яких R являє собою водень 1 2 або C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень 2 1 або, переважно, щоб R являв собою водень, і R являв собою здійснення, переважно, щоб R 2 являв собою . У одному переважному варіанті 1 водень, і R являв собою . У одному варіанті здійснення А має формулу (v) 20 . a Переважні варіанти здійснення формули (v) включають ті, в яких R являє собою водень або 1 2 C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень або, 2 1 переважно, щоб R являв собою водень, і R являв собою 25 здійснення, переважно, щоб R 2 являв . 20 . У одному переважному варіанті 1 собою водень, і R являв собою UA 111587 C2 У одному варіанті здійснення А має формулу (vi) 5 . a Переважні варіанти здійснення формули (vi) включають ті, в яких R являє собою водень 1 2 або C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень 2 1 або, переважно, щоб R являв собою водень, і R являв собою здійснення, переважно, щоб R 2 являв . У одному переважному варіанті 1 собою водень, і R являв собою . У одному варіанті здійснення А має формулу (vii) 10 . 1 2 3 4 Переважні варіанти здійснення формули (vii) включає ті, в яких R , R , R і R являють собою водень. Додаткові переважні варіанти здійснення формули (vii) включають 15 У одному варіанті здійснення А має формулу (viii) 20 . 3 a Переважні варіанти здійснення формули (viii) включають ті, в яких R являє собою F, і R 3 a являє собою водень, або в яких R і R являють собою водень. У одному варіанті здійснення L1 має формулу (а) . У переважному варіанті здійснення р=0. У одному варіанті здійснення В має формулу (ix) . 21 UA 111587 C2 a Переважні варіанти здійснення формули (ix) включають ті, в яких R являє собою водень 1 2 або C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень. У 1 додаткових переважних варіантах здійснення, R визначений в загальних визначеннях вище (прикладами є CN, -COO(C1-4 алкіл), ; 2 5 більш переважно, CN, ) і R являє собою водень. У 1 2 додаткових переважних варіантах здійснення, R і R можуть утворювати кільце, яке є 1 2 необов'язково заміщеним. Прикладами R і R , які утворюють кільце, є -(CH2)3- і -(CH2)4-, які можуть бути необов'язково заміщеними. У одному варіанті здійснення В має формулу (х) 10 . a Переважні варіанти здійснення формули (х) включають ті, в яких R являє собою водень або 1 2 C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень. У 1 додаткових переважних варіантах здійснення, R визначений в загальних визначеннях вище (прикладами є CN, -COO(C1-4 алкіл), ; 2 15 більш переважно, CN, ) і R являє собою водень. У додаткових 1 2 переважних варіантах здійснення, R і R можуть утворювати кільце, яке є необов'язково 1 2 заміщеним. Прикладами R і R , які утворюють кільце, є -(CH2)3- і -(CH2)4-, які можуть бути необов'язково заміщеними. У одному варіанті здійснення В має формулу (xi) 20 . a Переважні варіанти здійснення формули (xi) включають ті, в яких R являє собою водень 1 2 або C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень. У 1 додаткових переважних варіантах здійснення, R визначений в загальних визначеннях вище (прикладами є CN, -COO(C1-4 алкіл), 25 ; 2 більш переважно, CN, ) і R являє собою водень. У додаткових 1 2 переважних варіантах здійснення, R і R можуть утворювати кільце, яке є необов'язково 1 2 заміщеним. Прикладами R і R , які утворюють кільце, є -(CH2)3- і -(CH2)4-, які можуть бути необов'язково заміщеними. У одному варіанті здійснення В має формулу (xii) . 30 22 UA 111587 C2 a Переважні варіанти здійснення формули (xii) включають ті, в яких R являє собою водень 1 2 або C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень. У 1 додаткових переважних варіантах здійснення, R визначений в загальних визначеннях вище (прикладами є CN, -COO(C1-4 алкіл), ; 2 5 більш переважно, CN, ) і R являє собою водень. У додаткових 1 2 переважних варіантах здійснення, R і R можуть утворювати кільце, яке є необов'язково 1 2 заміщеним. Прикладами R і R , які утворюють кільце, є -(CH2)3- і -(CH2)4-, які можуть бути необов'язково заміщеними. У одному варіанті здійснення В має формулу (xiii) 10 . a Переважні варіанти здійснення формули (xiii) включають ті, в яких R являє собою водень 1 2 або C1-4 алкіл. У додаткових переважних варіантах здійснення, R і R являють собою водень. У 1 додаткових переважних варіантах здійснення, R визначений в загальних визначеннях вище (прикладами є CN, -COO(C1-4 алкіл), 15 20 ; більш 2 переважно, CN, ) і R являє собою водень. У додаткових 1 2 переважних варіантах здійснення, R і R можуть утворювати кільце, яке є необов'язково 1 2 заміщеним. Прикладами R і R , які утворюють кільце, є -(CH2)3- і -(CH2)4-, які можуть бути необов'язково заміщеними. У одному варіанті здійснення переважно, щоб сполука даного винаходу мала формулу (I) A-L1-B (I) і всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і поліморфи; де А являє собою: L1 являє собою 25 В являє собою 23 UA 111587 C2 5 10 15 20 25 30 35 , де 2 3 R і R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CF 3, 30 31 CONR R , алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл і гетероарилалкіл можуть бути необов'язково 2 3 заміщеними, або R і R можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5- або 6членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або два гетероатоми, вибрані з 50 О, S або N, або гетероатомвмісний фрагмент NR ; 1 R являє собою водень або галоген; a R являє собою водень або алкіл; b для кожного випадку присутності, R незалежно вибирають з групи, яка складається з 30 31 водню, галогену, CN, CF3, CONR R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними; 30 31 20 21 для кожного випадку присутності, R , R , R і R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і аміноалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними; 50 20 20 21 20 20 R для кожного випадку присутності являє собою R , S(О)tNR R , S(О)tR , С(О)OR , 20 a 20 21 20 21 a 20 21 20 21 С(О)R C(=NR )NR R , С(=NR )NR R , С(=NOR )R або С(О)NR R ; Y, кожний являє собою незалежно CH або N; t дорівнює 1 або 2; і z дорівнює 1 або 2. У іншому варіанті здійснення переважно, щоб сполука даного винаходу мала формулу (I): A-L1-B (I) і всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і поліморфи; де А являє собою L1 являє собою 24 UA 111587 C2 В являє собою 5 10 15 20 25 30 35 , де 2 3 R і R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CF 3, 30 31 CONR R , алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл і гетероарилалкіл можуть бути необов'язково 2 3 заміщеними, або R і R можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5- або 6членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або два гетероатоми, вибрані з 50 О, S або N, або гетероатомвмісний фрагмент NR ; 1 R являє собою водень або галоген; a R являє собою водень або алкіл; b для кожного випадку присутності, R незалежно вибирають з групи, яка складається з 30 31 водню, галогену, CN, CF3, CONR R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними; 30 31 20 21 для кожного випадку присутності, R , R , R і R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і аміноалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними; 50 20 20 21 20 20 R , для кожного випадку присутності, являє собою R , S(О)tNR R , S(О)tR , С(О)OR , 20 a 20 21 20 21 a 20 21 20 21 С(О)R C(=NR )NR R , С(=NR )NR R , С(=NOR )R або С(О)NR R ; Y, кожний являє собою незалежно CH або N; t дорівнює 1 або 2; і z дорівнює 1 або 2. У додатковому варіанті здійснення переважно, щоб сполука даного винаходу мала формулу (I): A-L1-B (I) і всі її стереоізомери, рацемічні суміші, фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і поліморфи; де А являє собою L1 являє собою 25 UA 111587 C2 В являє собою 5 10 15 20 25 30 35 , де 2 3 R і R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, CN, CF 3, 30 31 CONR R , алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл і гетероарилалкіл можуть бути необов'язково 2 3 заміщеними, або R і R можуть бути необов'язково взяті разом і можуть утворювати 5- або 6членне кільце, що містить вуглецеві атоми і необов'язково один або два гетероатоми, вибрані з 50 О, S або N, або гетероатомвмісний фрагмент NR ; 1 R являє собою водень або галоген; a R являє собою водень або алкіл; b для кожного випадку присутності, R незалежно вибирають з групи, яка складається з 30 31 водню, галогену, CN, CF3, CONR R , алкілу, -O-алкілу, -C(О)О-алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарилалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними; 30 31 20 21 для кожного випадку присутності, R , R , R і R , кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, фторалкілу, гетероциклоалкілалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу і аміноалкілу, де алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, фторалкіл, гетероциклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл і аміноалкіл можуть бути необов'язково заміщеними; 50 20 20 21 20 20 R , для кожного випадку присутності, являє собою R , S(О)tNR R , S(О)tR , С(О)OR , 20 a 20 21 20 21 a 20 21 20 21 С(О)R C(=NR )NR R , С(=NR )NR R , С(=NOR )R або С(О)NR R ; Y, кожний являє собою незалежно CH або N; і t дорівнює 1 або 2. У даному описі також передбачається будь-яка комбінація згаданих вище варіантів здійснення. Переважні сполуки приведені в таблиці 6. Сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані за допомогою одного із загальних методів, показаних на схемах 1-20. Ці методи приводяться тільки з метою ілюстрації і не є обмеженнями. Загальні схеми синтезу для отримання 6-аміно- або 6-бром-7-азаіндольних елементів структури приведені далі. 26 UA 111587 C2 Схема 1 5 10 15 7-Азаіндол, який випускається промисловістю, або відповідно заміщене похідне 7-азаіндолу обробляли метахлорпербензойною кислотою у прийнятному розчиннику з отриманням Nоксидної/метахлорбензойної кислоти відповідних солей. Обробка N-оксиду/солей диметилсульфатом у прийнятному розчиннику з подальшою взаємодією проміжної сполуки з аміаком у прийнятному розчиннику давала необхідні 6-аміно-7-азаіндольні елементи структури. Обробка солей N-оксиду основою у прийнятному розчиннику давала після очищення Nоксид. Взаємодія N-оксидів з гексаметилдисилазаном і бензоїлбромідом у прийнятному 1 розчиннику давала відповідні N -бензоїл-захищені 6-бром-7-азаіндольні похідні. Гідроліз захисної групи за допомогою гідроксиду натрію у прийнятному розчиннику давав після 1 очищення відповідні 6-бром-7-азаіндольні похідні. Захист N -положення за допомогою 1 триізопропілсилільного фрагмента давав після очищення необхідні N -захищені 6-бром-7азаіндольні похідні. Загальна схема синтезу для отримання 3-заміщеного 6-бром-4-азаіндольного і 6броміндольного елементів структури при R=Boc, CH3, і X=CH, N. Схема 2 20 25 30 6-Бром-4-індол (X=CH), який випускається промисловістю, обробляли гідридом натрію у прийнятному розчиннику, потім додавали триізопропілсилілхлорид з отриманням після 1 очищення N -захищених похідних. 6-Бром-4-індол (X=CH), який випускається промисловістю, або 6-бром-4-азаіндол (X=N) обробляли за допомогою N-Boc-піперидин-4-ону або N-метилпіперидин-4-ону і відповідною основою у прийнятному розчиннику з отриманням після очищення продуктів конденсації. Гідрування подвійного зв'язку з використанням відповідного каталізатора і розчинника давало 1 після очищення відповідні продукти відновлення. Захист N -положення за допомогою 27 UA 111587 C2 1 5 10 15 триізопропілсилільного фрагмента давав після очищення необхідні 3-заміщені і N -захищені похідні. Загальна схема синтезу для отримання 3-заміщених 5-бром-7-азаіндольного і 5-бром-7індольного елементів структури при R=Boc, CH3. Схема 3 5-Броміндол (X=CH), який випускається промисловістю, або 5-бром-7-азаіндол (X=N) обробляли за допомогою N-Boc-піперидин-4-ону або N-метилпіперидин-4-ону і відповідної основи у прийнятному розчиннику з отриманням після очищення продуктів конденсації. Захист 1 N -положення за допомогою триізопропілсилільного фрагмента давав відповідні сполуки. Гідрування подвійного зв'язку з використанням відповідного каталізатора і розчинника давало 1 після очищення необхідні N -захищені похідні. Загальна схема синтезу для отримання 3-заміщених 6-аміноіндольнихелементів структури цього винаходу при R=Boc, CH3. Схема 4 20 25 30 6-Нітроіндол, який випускається промисловістю, обробляли за допомогою N-Boc-піперидин4-ону або N-метилпіперидин-4-ону і відповідної основи у прийнятному розчиннику з отриманням після очищення продукту конденсації. Відновлення нітрогрупи і подвійного зв'язку з використанням відповідного каталізатора і розчинника давало після очищення необхідні 61 аміноіндольні похідні. Захист N -положення нітропохідних від початкової конденсації за допомогою триізопропілсилільного фрагмента давав відповідні сполуки, які використовували для гідрування без очищення. Відновлення нітрогрупи і подвійного зв'язку з використанням 1 відповідного каталізатора і розчинника давало після очищення необхідні N -TIPS-захищені 61 аміноіндольні похідні. Захист N -положення нітропохідного від початкової конденсації, що містить N-Boc-захищений піперидиновий фрагмент, за допомогою метильної групи давав після очищення необхідну сполуку. Каталітичне відновлення нітрогрупи і подвійного зв'язку з 1 використанням відповідного каталізатора і розчинника давало після очищення необхідне N метил-захищене 6-аміноіндольне похідне, де атом азоту піперидинового фрагмента захищений за допомогою Вос-фрагмента. 28

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins

Автори англійською

Kroth, Heiko, Hamel, Cotinica, Benderitter, Pascal, Froestl, Wolfgang, Sreenivasachary, Nampally, Muhs, Andreas

Автори російською

Крот Хайко, Хамел Котиника, Бендериттер Паскаль, Фрестль Вольфганг, Среенивасачари Нампалли, Мус Андреас

МПК / Мітки

МПК: C07D 471/04, A61K 31/437, C07D 209/14, C07D 495/04, A61P 25/28, C07D 401/14

Мітки: пов'язаних, лікування, амілоїдоподібними, амілоїдними, білками, захворювань, сполуки

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/330-111587-spoluki-dlya-likuvannya-zakhvoryuvan-povyazanikh-z-amilodnimi-abo-amilodopodibnimi-bilkami.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сполуки для лікування захворювань, пов’язаних з амілоїдними або амілоїдоподібними білками</a>

Подібні патенти