Є ще 24 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполуки загальної формули І

 (І),

де

А означає групу = NR2,

W означає кисень, сірку, два атоми водню або групу = NR8,

Ζ означає групу = NR10, =Ν- або -N(R10)-(CH2)q, розгалужений або нерозгалужений С1-С6алкіл або групу

,

або А, Ζ і R1 разом утворюють групу

,

,

,

,

або

     ,

m, n та о означають 0-3,

q означає 1-6,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного означає водень, С1-С4алкіл або групу =NR10 і/або Ra і/або Rb з Rc, і/або Rd або Rc, з Re, і/або Rf можуть утворювати зв'язок,

Χ означає групу =NR9,

Υ означає групу -(СН2)р,

p означає 1-4,

R1 означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С4алкокси-, гідрокси-, нітро-, ціаногрупою, одно- або багатозаміщений галогеном С1-С6алкілом або С1-С6алкоксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл; або 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор-1Н-індол-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил, або являє собою групу

    ,

при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А,

R2 означає водень або С1-С6алкіл,

R3 означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С6алкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл, або являє собою групу

,

R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або

незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С1-С6алкоксигрупу, С1-С6алкіл, С1-С6карбоксіалкіл, або

R5 і R6 разом утворюють групу

,

R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного означає водень або С1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі, при цьому

а) якщо R9 являє собою водень, Υ являє собою групу-(СН2)р-, де p означає 1, R3 являє собою феніл і W являє собою кисень, то R1 не може означати незаміщений або необов’язково одно- або багатозаміщений С1-С6алкілом імідазол-1-іл і

б) якщо W являє собою кисень, R2 являє собою водень, R9 являє собою водень, Υ являє собою групу -(СН2)р-, де p означає 1-4, R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил, феніл або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл.

2. Сполуки загальної формули І за п. 1, в якій

А означає групу = NR2,

W означає кисень, сірку, два атоми водню або групу =NR8

Ζ означає групу =NR10, =Ν- або -N(R10)-(CH2)q, розгалужений або нерозгалужений С1-С6алкіл або групу

,

або А, Ζ і R1 разом утворюють групу

,

,

,

,

або

   ,

m, n та о означають 0-3,

q означає 1-6,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного означає водень, С1-С4алкіл або групу =NR10,

Χ означає групу = NR9,

Υ означає групу -(СН2)p, p означає 1-4,

R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор-1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу

        ,

при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи = NR2, зазначеної як значення А,

R2 означає водень або С1-С6алкіл,

R3 означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С6алкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл або являє собою групу

           ,

R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або

незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С1-С6алкоксигрупу або С1-С6алкіл, або R5 і R6 разом утворюють групу

,

R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного означає водень або С1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі, при цьому

якщо W являє собою кисень, R2 являє собою водень, R9 являє собою водень, Υ являє собою групу -(СН2)p, де p означає 1-4, R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил, феніл або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл.

3. Сполуки загальної формули І за п. 1 або 2, в якій А означає групу =NR2,

W означає кисень, сірку або два атоми водню,

Ζ означає групу =NR10, =Ν- або -N(R10)-(CH2)q, або групу

,

або А, Ζ і R1 разом утворюють групу

,

,

,

,

або

     ,

m, n та о означають 0-3,

q означає 1-6,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10,

Χ означає групу =NR9,

Υ означає групу –СН2-,

R1 означає феніл, піридил, п-хлорфеніл, п-метилфеніл, п-метоксифеніл, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор-1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу

        ,

при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані

безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А,

R2 означає водень або метил, R означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, або являє собою групу

                                                 ,

R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил,

R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень,

R9 означає водень,

R10 означає водень або метил,

а також їхні ізомери і солі,

при цьому

якщо W являє собою кисень, R2 являє собою водень, R9 являє собою водень, а R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл.

4. Сполуки загальної формули І за будь-яким з пп. 1-3, в якій

А означає групу =NR2,

W означає кисень,

Ζ означає групу =NR10, =Ν- або -N(R10)-(CH2)q, або групу

,

або А, Ζ і R1 разом утворюють групу

,

,

,

,

або

      ,

m, n та о означають 0-3,

q означає 1-6,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10,

Χ означає групу =NR9,

Υ означає групу –СН2-,

R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієнил, б-фтор-1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу

       ,

при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А,

R2 означає водень або метил,

R3 означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил, або являє собою групу

                                                ,

R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил,

R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень і галоген,

R9 означає водень,

R10 означає водень або метил,

а також їхні ізомери і солі,

при цьому

якщо R2 являє собою водень, а R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл.

5. Сполуки загальної формули І за будь-яким із пп. 1-3, в якій

А означає групу =NR2,

W означає сірку,

Ζ означає групу =NR10, =Ν- або -N(R10)-(CH2)q, або групу

,

або А, Ζ і R1 разом утворюють групу

,

,

,

,

або

    ,

m, n та о означають 0-3,

q означає 1-6,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10,

Χ означає групу =NR9,

Υ означає групу –СН2-,

R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор-1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу

       ,

при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи = NR2, зазначеної як значення А,

R2 означає водень або метил,

R3 означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил або являє собою групу

                                                    ,

,

R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил,

R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень і галоген,

R9 означає водень,

R10 означає водень або метил,

а також їхні ізомери і солі.

6. Сполуки загальної формули І за будь яким з пп. 1-3, в якій

А означає групу =NR2,

W означає два атоми водню,

Ζ означає групу =NR10, =Ν- або -N(R10)-(CH2)q, або групу

,

або А, Ζ і R1 разом утворюють групу

,

,

,

,

або

      ,

m, n та о означають 0-3,

q означає 1-6,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10,

Χ означає групу =NR9,

Υ означає групу –СН2-,

R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор-1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу

         ,

при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані

безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А,

R2 означає водень або метил,

R3 означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил, або являє собою групу

                                               ,

R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил,

R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень і галоген,

R9 означає водень,

R10 означає водень або метил,

а також їхні ізомери і солі.

7. Сполуки загальної формули І за п. 1,

 (І),

в якій А означає групу =NR2,

W означає кисень, сірку, два атоми водню або групу =NR8,

Ζ означає групу =NR10, =Ν- або -N(R10)-(CH2)q, розгалужений або нерозгалужений С1-С6алкіл або групу

,

або А, Ζ і R1 разом утворюють групу

,

,

,

,

або

    ,

m, n та о означають 0-3,

q означає 1-6,

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного означає водень, С1-С4алкіл або групу =NR10 і/або Ra, і/або Rb з Rc, і/або Rd або Rc з Re, і/або Rf можуть утворювати зв'язок,

Χ означає групу =NR9,

Υ означає групу-(СН2)р,

p означає 1-4,

R1 означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С6алкокси-, гідрокси-, нітро-, ціаногрупою, одно-або багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом або С1-С6алкоксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл; або 5-хлор-2,3-дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор-1Н-індол-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил, або являє собою групу

      ,

при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А,

R2 означає водень або С1-С6алкіл,

R3 означає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С6алкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл, або являє собою групу

      ,

R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С1-С6алкоксигрупу, С1-С6алкіл, С1-С6карбоксіалкіл, або

R5 і R6 разом утворюють групу

,

R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного означає водень або С1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі для отримання відповідного лікарського засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень нервової тканини, для придушення реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після введення механічних пристроїв для збереження просвіту судин, наприклад, таких як стенти.

8. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку за будь-яким із пп. 1-6.

9. Лікарський засіб за п. 8 для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу, ушкоджень нервової тканини, а також для придушення реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після введення механічних пристроїв для збереження просвіту судин, наприклад, таких як стенти.

10. Сполуки за будь-яким із пп. 1-6, які відрізняються тим, що їх застосовують разом з допоміжними речовинами і носіями для отримання відповідних композицій.

11. Сполуки формули І за будь-яким із пп. 1-7, які відрізняються тим, що їх застосовують як інгібітори тирозинкіназ KDR і FLT.

12. Сполуки загальної формули І за будь-яким із пп. 1-6, які відрізняються тим, що їх застосовують у формі фармацевтичного препарату для ентерального, парентерального й орального введення.

Текст

УКРАЇНА (19) (51) 7 UA (11) 71587 (13) C2 C07D213/38,409/12,401/12,213/40, 413/12,407/12,401/14,405/12,C07C237/30, C07D213/61,265/26,A61K31/4409, A61K31/166,A61P17/00,35/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) АМІДИ АНТРАНІЛОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇХНЄ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 1 2 DE 26 52 144 A (MERCK PATENT GMBH) 18 Ma y 1978 (1978-05-18) CHEMICAL ABSTR ACTS, vol. 85, no. 3, 19 July 1976 (1976-07-19) Columbus, Ohio, US; abstract no. 21433p, NODA, KANJI ET AL: "Quinazoline compounds" page 701; XP002135867 abstract & JP 50 157383 A (HISAMITSU PHAR MACEUTIC ALz01 CO., LTD., JAPAN) 19 December 1975 (1975-1219) (571. Сполуки загальної формули І Z R4 A R1 R5 W X R6 m Rd Re Rf n (11) Rb Rc o , або А, Ζ і R1 разом утворюють гр упу N , N UA Ra (13) (І), де А означає груп у = NR 2 , W означає кисень, сірку, два а томи водню або груп у = NR 8, Ζ означає групу = NR10 , =Ν- або -N(R10)-(CH2)q , розгалужений або нерозгалужений С 1-С6алкіл або групу 71587 R3 C2 Y R7 (19) (21) 2001063917 (22) 09.11.1999 (24) 15.12.2004 (86) PCT/EP99/08478, 09.11.1999 (31) 9824579.8 (32) 10.11.1998 (33) GB (31) 199 10 396.8 (32) 03.03.1999 (33) DE (46) 15.12.2004, Бюл. № 12, 2004 р. (72) Хут Андреас , DE, Зайдельманн Дітер , DE, Тіраух Карл-Хайнц , DE, Болд Гвідо , CH, Манлі Пол Вілліам, GB, Фюре Паскаль , FR, Вуд Жанетт Маржорі, NZ, Местан Юрген , DE, Брюгген Йозе , DE, Феррарі Стефано , IT, Крюгер Мартін , DE, Оттов Екхард , DE, Менрад Андреас , DE, Шірнер Мі хаель , DE (73) ШЕРІНГ АКЦІЄНГЕЗЕЛЛЬШАФТ, DE, НОВАРТІС АКЦІЄНГЕЗЕЛЛЬШАФТ, CH (56) US 3 409 668 A (PALAZZO GIUSEPPE ET AL) 5 November 1968 (1968-11-05) DE 34 06 416 A (AMERIC AN C YAN AMID CO) 30 August 1984 (1984-08-30) EP 0 564 356 A (FOURNIER IND & SANTE) 6 October 1993 (1993-10-06) DATABASE CHEMABS (Online) CHEMICAL ABSTR ACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US MONTGINOUL, C. ET AL: "Analgesic, anticonvulsant and anti-inflammatory activities of 1H,3H-quinazoline-2,4-diones" retrieved from STN Database accession no. 110:165551h XP002135868 PASTOR, G. ET AL: "Synthesis of new 1H,3H-qui nazoli ne-2,4-di ones" BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FR ANCE., vol. 5-6, no. 2, 1975, pages 1331-1338, XP002135865 SOCIETE FRANCAISE DE CHIMIE. PARIS., FR ISSN: 00378968 HARDTMANN, GOETZ E. ET AL: "Chemistry of 2H3,1-benzoxazi ne-2,4(1H)-d1one (i satoic anhydrides). 1. Synthesis of N-substituted 2H-3,1benzoxazi ne-2,4(1H)-di ones" JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY., vol. 12, no. 3, 1975, pages 565-572, XP002135866 HETEROCORPORATION. PROVO., US ISSN: 0022-152X Cl , 3 71587 4 Br N N N H 2N , Cl N N , m, n та о означають 0-3, q означає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf кожний незалежно один від одного означає водень, С1-С4алкіл або групу =NR10 і/або Ra і/або Rb з Rc, і/або Rd або Rc, з Re, і/або Rf можуть утворювати зв'язок, Χ означає груп у =NR9, Υ означає груп у -(СН2)р , p означає 1-4, R1 означає незаміщений або необов'язково одноабо багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С4алкокси-, гідрокси-, нітро-, ціаногрупою, одно- або багатозаміщений галогеном С 1-С6алкілом або С1-С6алкоксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл; або 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил, або являє собою групу N , N Cl Cl або N N N O S N N N Cl N N Br N N H N N N N N S N H CF 3 N H N N N N S Cl N S Cl H N N S N H F N N S 5 71587 H N 6 N N N H N S N N N H N CH3 S CH3 O N H 3C N O H N N H 3C F, Cl, OCH3 H3C N N при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А, R2 означає водень або С1-С6алкіл, R3 означає незаміщений або необов'язково одноабо багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, N CH 3 OCF 3 С1-С6алкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл, або являє собою групу N O , NH CH 3 O O R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С 1-С6алкоксигрупу, С1С6алкіл, С1-С6карбоксіалкіл, або R5 і R6 разом утворюють груп у O CH 2 O , R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного означає водень або С 1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі, при цьому а) якщо R9 являє собою водень, Υ являє собою груп у-(СН2)р-, де p означає 1, R3 являє собою феніл і W являє собою кисень, то R1 не може означати незаміщений або необов’язково одноабо багатозаміщений С1-С6алкілом імідазол-1-іл і б) якщо W являє собою кисень, R2 являє собою водень, R9 являє собою водень, Υ являє собою груп у -(СН2)р-, де p означає 1-4, R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил, феніл або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл. 2. Сполуки загальної формули І за п. 1, в якій А означає груп у = NR 2 , W означає кисень, сірку, два а томи водню або груп у =NR8 Ζ означає групу =NR10 , =Ν- або -N(R10)-(CH2)q , розгалужений або нерозгалужений С 1-С6алкіл або групу Ra Rb Rc Rd m Re Rf n o , або А, Ζ і R разом утворюють гр упу 1 N , Cl N , N N , Cl N , , 7 71587 N Cl Cl або Br N H 2N N 8 m, n та о означають 0-3, q означає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf кожний незалежно один від одного означає водень, С1-С4алкіл або групу =NR10, Χ означає груп у = NR 9 , Υ означає груп у -(СН2)p , p означає 1-4, R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу N , N N N O S N N N Cl N N Br N N H N N N N N S N H CF 3 N H N N N N S Cl S N H F Cl H N N N N S N H N S N N H N N S N N CH3 S N H CH3 O O N OCF 3 N N H 3C N 9 71587 H N 10 H 3C F, Cl, OCH3 H3C N N при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у гр упи = NR2, зазначеної як значення А, R2 означає водень або С1-С6алкіл, R3 означає незаміщений або необов'язково одноабо багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, N CH 3 R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного означає водень або С 1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі, при цьому якщо W являє собою кисень, R2 являє собою водень, R9 являє собою водень, Υ являє собою групу -(СН2)p, де p означає 1-4, R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил, феніл або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл. 3. Сполуки загальної формули І за п. 1 або 2, в якій А означає групу =NR 2, W означає кисень, сірку або два атоми водню, Ζ означає групу =NR10 , =Ν- або -N(R10)-(CH2)q , або групу Rb Rc m Rd Re Rf n o , або А, Ζ і R1 разом утворюють гр упу N , Cl N , N N , NH CH 3 O O R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С 1-С6алкоксигрупу або С 1С6алкіл, або R5 і R6 разом утворюють груп у O CH 2 O , Ra С1-С6алкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл або являє собою груп у N O , , Cl N , N Cl Cl або Br N H 2N N N , m, n та о означають 0-3, q означає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10, Χ означає груп у =NR9, Υ означає груп у –СН2-, R1 означає феніл, піридил, п-хлорфеніл, пметилфеніл, п-метоксифеніл, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу 11 71587 N 12 N N O S N N N Cl N N Br N N H N N N N N S N H CF 3 N H N N N N S S Cl N H F Cl H N N N N S N H N S N N H N N S N N N H N CH3 S CH3 O OCF 3 N H 3C N N O H N H 3C N N OMe N N , R2 означає водень або метил, R означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, або являє собою груп у при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у гр упи =NR2, зазначеної як значення А, N F, Cl, OCH 3 H 3C N N CH3 O 13 N 71587 Cl N N 14 OH N N CH 3 O NH O , R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або три фторметил, R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, R9 означає водень, R10 означає водень або метил, а також їхні ізомери і солі, при цьому якщо W являє собою кисень, R2 являє собою водень, R9 являє собою водень, а R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл. 4. Сполуки загальної формули І за будь-яким з пп. 1-3, в якій А означає груп у =NR2, W означає кисень, Ζ означає групу =NR10 , =Ν- або -N(R10)-(CH2)q , або групу Ra Rb Rc m Rd Re Rf n N , N Cl Cl або Br N H 2N o , або А, Ζ і R1 разом утворюють гр упу N , Cl N , N Cl N N , m, n та о означають 0-3, q означає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10, Χ означає груп у =NR9, Υ означає груп у –СН2-, R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієнил, б-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу N , N N N O N S N 15 71587 16 N N N Br Cl N N N N N H N N N S N N H CF 3 N N H N N N N S S Cl N H F Cl H N N N N S N H N S N N H N N S OCF 3 N N CH 3 N H CH3 N N H S N O N O H 3C N N H N N H 3C S при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А, R2 означає водень або метил, F, Cl, OCH 3 H 3C N N , R3 означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4тетрагідронафтил, або являє собою групу 17 71587 N 18 OMe N N N N O CH 3 N N O Cl N N OH N CH 3 N Cl N N N N N N , O R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень і галоген, R9 означає водень, R10 означає водень або метил, а також їхні ізомери і солі, при цьому якщо R2 являє собою водень, а R1 являє собою феніл або піридил і Ζ являє собою метил або етил, то R3 не може означати піридил або однозаміщений метилом, хлором або бромом феніл. 5. Сполуки загальної формули І за будь-яким із пп. 1-3, в якій А означає груп у =NR2, W означає сірку, Ζ означає групу =NR10 , =Ν- або -N(R10)-(CH2)q , або групу Rc OH NH CH 3 O Ra OMe Cl N N , Cl N , N Cl Re Cl або Rb m Rd Rf n Br o , або А, Ζ і R1 разом утворюють гр упу N H 2N N , N Cl , N N , m, n та о означають 0-3, q означає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10, Χ означає груп у =NR9, Υ означає груп у –СН2-, R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3 19 71587 20 дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фторщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигру1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, пою, галогеном, трифторметилом феніл або пібензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4ридил, або являє собою групу тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозамі N N N O S N N N N N Br Cl N N N N N H N N N S N N H CF 3 N N H N N N N S Cl S N H F Cl H N N N N S N H N S N N N N H S OCF 3 N N CH 3 N H CH3 N N H S N O N H 3C O 21 71587 N 22 H N N H 3C N F, Cl, OCH 3 H 3C S N N R3 означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4тетрагідронафтил або являє собою групу при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи = NR2, зазначеної як значення А, R2 означає водень або метил, N , OMe N N N N O CH 3 N N O Cl N N OH N CH 3 N Cl N N N Rb Rc m Rd N N N , N , Rf Cl N , N N , Cl Re n OH NH CH 3 O O , R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень і галоген, R9 означає водень, R10 означає водень або метил, а також їхні ізомери і солі. 6. Сполуки загальної формули І за будь яким з пп. 1-3, в якій А означає груп у =NR2, W означає два атоми водню, Ζ означає групу =NR10 , =Ν- або -N(R10)-(CH2)q , або групу Ra OMe Cl N o , або А, Ζ і R1 разом утворюють гр упу , 23 71587 24 m, n та о означають 0-3, q означає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf кожний незалежно один від одного означає водень або метил або групу =NR10, Χ означає груп у =NR9, Υ означає груп у –СН2-, R1 означає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил, або являє собою групу N Cl Cl або Br N H 2N N N , N N N O S N N N N N Br Cl N N N N N H N N N S N N H CF 3 N N H N N N N S Cl S N H F Cl H N N N N S N H N S N N N N H S OCF 3 25 71587 26 N N CH 3 N H CH3 N N H S N O N O H 3C N H N N H 3C N F, Cl, OCH 3 H3 C S N N R3 означає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4тетрагідронафтил, або являє собою групу при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у гр упи =NR2, зазначеної як значення А, R2 означає водень або метил, N , OMe N N N N O CH 3 N N O Cl N N OH N CH 3 N Cl N N N R4 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, R5 і R6 кожний незалежно один від одного означає водень і галоген, R9 означає водень, R10 означає водень або метил, а також їхні ізомери і солі. 7. Сполуки загальної формули І за п. 1, N N OH N NH CH 3 O OMe Cl , O R4 A Z R1 R5 W X R6 R7 Y R3 (І), в якій А означає групу =NR 2, W означає кисень, сірку, два а томи водню або груп у =NR 8, Ζ означає групу =NR10 , =Ν- або -N(R10)-(CH2)q , 27 71587 розгалужений або нерозгалужений С 1-С6алкіл або групу Ra Rb Rc Rd m 28 N Re Rf n Cl o Cl , або А, Ζ і R разом утворюють гр упу або 1 Br N N , H 2N Cl N N , m, n та о означають 0-3, q означає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re , Rf кожний незалежно один від одного означає водень, С1-С4алкіл або групу =NR10 і/або Ra, і/або Rb з Rc, і/або Rd або Rc з Re, і/або Rf можуть утворювати зв'язок, Χ означає груп у =NR9, Υ означає груп у-(СН2)р, p означає 1-4, R1 означає незаміщений або необов'язково одноабо багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, С1-С6алкокси-, гідрокси-, нітро-, ціаногрупою, одно-або багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом або С1-С6алкоксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл; або 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил, або являє собою груп у , N N N , Cl N , N N N O S N N N N Br N N H N N N N N Cl N N H S CF 3 N H N 29 71587 N 30 N N S S Cl N H F Cl H N N N N S N H N S N N N H N S N N N H N CH3 S CH3 O OCF 3 N H 3C N N O H N H 3C N N при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А, R2 означає водень або С1-С6алкіл, R3 означає незаміщений або необов'язково одноабо багатозаміщений галогеном, С1-С6алкілом, N CH 3 F, Cl, OCH3 H3C С1-С6алкокси- або гідроксигрупою нафтил, біфеніл, феніл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, триазиніл, хінолініл або ізохінолініл, або являє собою групу N O O R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного означає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С1-С6алкоксигрупу, С1-С6алкіл, С1С6карбоксіалкіл, або R5 і R6 разом утворюють груп у O CH 2 O , R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного означає водень або С 1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі для отримання відповідного лікарського засобу, призначеного для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, , NH CH 3 O , фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень нервової тканини, для придушення реоклюзії судин після балонної дилатації, при протезуванні судин або після введення механічних пристроїв для збереження просвіту судин, наприклад, таких як стенти. 8. Лікарський засіб, який містить принаймні одну сполуку за будь-яким із пп. 1-6. 9. Лікарський засіб за п. 8 для лікування пухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювань нирок, таких як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгання трансплантатів і гломерулопатія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, захворювань, пов'язанних з проліферацією мезангіальних клітин, артеріосклерозу, ушкоджень 31 71587 32 нервової тканини, а також для придушення реок11. Сполуки формули І за будь-яким із пп. 1-7, які люзії судин після балонної дилатації, при протевідрізняються тим, що їх застосовують як інгібізуванні судин або після введення механічних тори тирозинкіназ KDR і FLT. пристроїв для збереження просвіту судин, напри12. Сполуки загальної формули І за будь-яким із клад, таких як стенти. пп. 1-6, які відрізняються тим, що їх застосову10. Сполуки за будь-яким із пп. 1-6, які ють у формі фармацевтичного препарату для відрізняються тим, що їх застосовують разом з ентерального, парентерального й орального введопоміжними речовинами і носіями для отримандення. ня відповідних композицій. Даний винахід стосується амідів антранілової кислоти і їхнього застосування як лікарських засобів для лікування захворювань, які викликає персистований ангіогенез, а також проміжних продуктів для отримання цих амідів антранілової кислоти. Персистований ангіогенез може бути причиною різних захворювань, таких як псоріаз, артрит, зокрема ревматоїдний артрит, гемангіома, ангіофіброма, очні хвороби, такі як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, захворювання нирок, такі як гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантату і гломерулопатія, фіброзні захворювання, такі як цироз печінки, захворювання, пов'язані з проліферацією мезангіальних клітин і артеріосклероз, або може спричинити прогресування названих хвороб. Пряме або непряме інгібування рецептора VEGF (васкулярного ендотеліального ростового чинника - основного індуктора ангіогенезу) може використовува тися для лікування названих хвороб, так само як і інших форм патологічного ангіогенезу, індукованих VEGF, і для попередження умов, які сприяють їхньому прояву, таких, зокрема, як васкуляризація пухлин. Так, наприклад, відомо, що завдяки розчинним рецепторам і антитілам до VEGF можна пригнічувати ріст пухлин. Персистований ангіогенез індукується VEGFчинником через його рецептор. З метою забезпечення можливості VEGF проявляти свої біологічні ефекти потрібно, щоб VEGF зв'язувався з рецептором і сприяв фосфорилюванню тирозину. Відомі похідні фенілантраніламідів, які застосовують як антагоністи ангіотензину II (див. заявку ЕР 564356), а також як інгібітори запалення і противиразкових сполук (див. патент US 3409668). Було встановлено, що сполуки загальної формули І де А позначає групу =NR2, W позначає кисень, сірку, два атоми водню або групу =NR8 , Ζ позначає групу =NR10 , =N-, або -N(R10)(CH2)q -, розгалужений або нерозгалужений С 1-С6 алкіл або групу або Α, Ζ і R1 разом утворюють гр упу m, n і о позначають 0-3, q позначає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного позначає водень, С1-С4алкіл або групу = NR10 і/або Ra і/або Rb з Rc і/або Rd або Rc з Re і/або Rf можуть утворювати зв'язок, або до двох радикалів з числа Ra-Rf можуть утворювати місток до R1 або до R2, який відповідно містить до 3 С-атомів, X позначає групу = NR 9 або =N-, Υ позначає групу-(СН2) р-, Ρ позначає 1-4, R1 позначає незаміщений або необов'язково одно- або багатозаміщений галогеном, С1С6алкілом, одно- або багатозаміщеними галогеном С1-С6алкілом або алкоксигрупою арил або гетероарил, за винятком сполук, в яких арил безпосередньо зв'язаний з групою =NR2, вказаною як значення А, R2 позначає водень або С 1-С6алкіл або разом з Ra-Rf утворює від Ζ або до R1 місток, який містить до 3 членів, R3 позначає незаміщений або необов'язково одно- або багато заміщений галогеном, С1С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою або гідроксигрупою моноциклічний або біциклічний арил або гетероарил, R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- або багатозаміщені галогеном С1-С6алкоксигрупу, С1-С 6алкіл, С1С6карбоксіалкіл, або R5 і R6 разом утворюють груп у 33 R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного позначає водень або С 1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі, і вказані сполуки придушують фосфорилювання тиразину, відповідно персистований ангіогенез і перешкоджають тим самим росту і поширенню пухлин. Якщо R2 утворює місток до R1, то утворюються гетероцикли, з якими R1 сконденсований. Як приклади можна назвати такі: Якщо Ra, Rb, Rc, Rd, Re і Rf кожний незалежно один від одного являє собою водень або С 1С4алкіл, то Ζ утворює алкільний ланцюг. Якщо Ra і/або Rb з Rc і/або Rd або Rc і/або Rd з Re і/або Rf утворюють зв'язок, то Ζ позначає алкенільний або алкінільний ланцюг. Якщо Ra-Rf утворюють місток між собою, то Ζ являє собою циклоалкільну або циклоалкенільну груп у. Якщо два з радикалів Ra-Rf утворюють місток до R1, який містить до 3 С-атомів, то Ζ разом з R1 являє собою бензо- або гетарилеконденсований (Аr) циклоалкіл. Як приклади можна назвати: Якщо один з радикалів Ra-Rf утворює місток до R2, то утворюється азотний гетероцикл, який можна відділити від R1 відповідною групою. Як приклади можна назвати: 71587 34 Під поняттям "алкіл" розуміють відповідно прямоланцюговий або розгалужений алкільний радикал, такий, наприклад, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил, ізопентил або гексил. Бажаними при цьому є С1-С4алкільні радикали. Під поняттям "циклоалкіл" розуміють відповідно циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Під поняттям "циклоалкеніл" розуміють відповідно циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл, при цьому приєднання може відбуватися як подвійним зв'язком, так і простими зв'язками. Під поняттям "галоген" розуміють фтор, хлор, бром або йод. Алкенільні і алкінільні замісники є відповідно прямоланцюговими або розгалуженими і містять 2-6, бажано 2-4 С-атоми. Як приклади можна назвати такі радикали: вініл, пропен-1-іл, пропен-2іл, бут-1-eн-1-іл, бут-1-ен-2-іл, бут-2-ен-1-іл, бут2-ен-2-іл, 2-метилпроп-2-ен-1-іл, 2-метилпроп-1ен-1-іл, бут-1-ен-3-іл, етиніл, проп-1-ін-і-іл, бут-1ин-1-іл, бут-2-ин-1-іл, бут-3-ен-1-іл, аліл. Як арильний радикал, який містить відповідно 6-12 атомів вуглецю, можна назвати, наприклад, нафтил, біфеніл і передусім феніл. Гетероарильний радикал може бути відповідно бензосконденсований. Як приклади можна назвати такі 5-членні гетероароматичні сполуки, як тіофен, фуран, оксазол, тіазол, імідазол, піразол та їхні бензопохідні, і такі 5-членні гетероароматичні сполуки, як піридин, піримідин, тріазин, хінолін, ізохінолін і їхні бензопохідні, при цьому у випадку бензосконденсованих гетероарильних радикалів зв'язок може здійснюватися як у гетероциклу, так і в бензойного кільця. Арильний і гетероарильний радикал може бути відповідно одно-, дво- або тризаміщеним ідентичними або різними замісниками, а саме галогеном, С1-С4алкокси-, нітрогрупою, трифторметилом, трифторметокси-, ціаногрупою, SOq R5 або С1-С4алкілом, при цьому q означає 02. За наявності кислотної функціональної групи як солі придатні фізіологічно прийнятні солі органічних і неорганічних основ, наприклад, такі як легко розчинні солі лужних і лужноземельних металів, а також N-метилглюкамін, диметилглюкамін, етилглюкамін, лізин, 1,6-гексадіамін, етаноламін, глюкозоамін, саркозин, серинол, трисгідроксиметиламінометан, амінопропандіол, основа Совака, 1-аміно-2,3,4-бутантріол. За наявності основної функціональної групи придатними є фізіологічно прийнятні солі органічних і неорганічних кислот, таких як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, винна кислота та ін. Особливо ефективними, як було встановлено, є такі сполуки загальної формули І, в якій А позначає групу =NR2, 35 71587 W позначає кисень, сірку, два атоми водню або групу =NR8 , Ζ позначає групу =NR10, =N- або -N(R10)(CH2)q -, розгалужений або нерозгалужений С 1С6алкіл або групу або Α, Ζ і R1 разом утворюють гр упу m, n і о позначають 0-3, q позначає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного позначає водень, С1-С4алкіл або групу =NR10, X позначає групу = NR 9 або =N-, Υ позначає групу -(СН2)p-. p позначає 1-4, R1 позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил або одно або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу 36 при цьому феніл, заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи = NR2, зазначеної як значення А, R2 позначає водень або С 1-С6алкіл або разом з Ra-Rf утворює місток від Ζ або до R 1, який містить до 3 членів кільця R3 позначає незаміщений або необов'язково одно- або багато заміщений галогеном, С1С6алкілом, С1-С6алкокси- або гідроксигрупою моно циклічний або біциклічний арил або моноциклічний чи біциклічний гетероарил, R4, R5, R6 і R7 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген або незаміщені або необов'язково одно- чи багатозаміщені галогеном С1-С6алкоксигрупу або С1-С6алкіл, або R5 і R6 разом утворюють груп у R8, R9 і R10 кожний незалежно один від одного позначає водень або С1-С6алкіл, а також їхні ізомери і солі. До особливо бажаних належать також сполуки загальної формули І ню, де А позначає групу = NR 2, W позначає кисень, сірку або два атоми вод Ζ позначає групу =NR10 , =N-, -N(R 10)-(CH2)q або групу або Α, Ζ і R1 разом утворюють гр упу m, n, і о позначають 0-3, q позначає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного позначає водень або метил або групу = NR10, X позначає групу =NR9 або =N-, Υ позначає групу -СН2-, R1 позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, 37 71587 38 бензо-1,2,5-оксадіазол, 6,7-диметокси-1,2,3,4но, є такі сполуки загальної формули І, де тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміА позначає групу =NR2, щений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигруW позначає кисень, пою, галогеном, трифторметилом феніл або піΖ позначає групу = NR10 , =N-, -N(R 10)-(CH2)q ридил або являє собою групу або групу або Α, Ζ і R1 разом утворюють гр упу m, n і о позначають 0-3, q позначає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного позначає водень або метил або групу =NR10, X позначає групу =NR9 або =N-, Υ позначає групу -СН2-, R1 позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієніл, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи = NR2, зазначеної як значення А, R2 позначає водень або метил, R3 позначає піридил або заміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4-тетрагідронафтил або являє собою групу R5 і R6 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, R4 і R7 кожний незалежно один від одного позначає водень або галоген, R9 позначає водень, R10 позначає водень або метил, а також їхні ізомери та солі. Найбільш ефективними, як було встановле 39 при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи = NR2, зазначеної як значення А, R2 позначає водень або метил, R3 позначає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4тетрагідронафтил або являє собою групу 71587 40 від одного позначає водень або метил або групу = NR10, X позначає групу = NR 9 або =N-, Υ позначає групу -СН2-, R1 позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієнил, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадіазол або 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу R5 і R6 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, R4 і R7 кожний незалежно один від одного позначає водень і галоген, R9 позначає водень, R10 позначає водень або метил, а також їхні ізомери і солі. Найбільш ефективними зарекомендували себе також такі сполуки загальної формули І, де А позначає групу = NR 2, W позначає сірку, Ζ позначає групу =NR10, -N-, -N(R10)-(CH2)q або групу або Α, Ζ і R разом утворюють груп у m, n і о позначають 0-3, q позначає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А, R2 позначає водень або метил, R3 позначає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4тетрагідронафтил або являє собою групу 41 71587 42 R5 і R6 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифторметил, R4 і R7 кожний незалежно один від одного позначає водень і галоген, R9 позначає водень, R10 позначає водень або метил, а також їхні ізомери і солі. До найбільш ефективних нарівні з вищезгаданими належать, як було встановлено, також такі сполуки загальної формули І, де А позначає групу = NR 2, W позначає два атоми водню, Ζ позначає групу = NR10, =N-, -N(R 10)-(CH2)q або групу або Α, Ζ і R1 разом утворюють гр упу при цьому феніл або заміщений феніл або нафтил не розташовані безпосередньо у групи =NR2, зазначеної як значення А, R2 позначає водень або метил, R3 позначає піридил або одно- або багатозаміщений гідроксигрупою, галогеном, метилом або метоксигрупою феніл, піридил або 1,2,3,4тетрагідронафтил або являє собою групу m, n і о позначають 0-3, q позначає 1-6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf кожний незалежно один від одного позначає водень або метил або групу =NR10, X позначає групу -NR9 або =N-, Υ позначає групу - CH 2-, R позначає феніл, піридил, 5-хлор-2,3дигідроінденіл, 2,3-дигідроінденіл, тієнил, 6-фтор1Н-індол-3-іл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, бензо-1,2,5-оксадиазол або 6,7-диметокси1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил або одно- або багатозаміщений С1-С4алкілом, С1-С4алкокси-, гідроксигрупою, галогеном, трифторметилом феніл або піридил або являє собою групу R4 і R7 кожний незалежно один від одного позначає водень, галоген, метил, метоксигрупу або трифтор метил, 43 71587 44 R5 і R6 кожний незалежно один від одного помістять їх у своєму складі, і їхнє застосування значає водень і галоген, також є об'єктом даного винаходу. R9 позначає водень, Винахід стосується далі застосування сполук R10 позначає водень або метил, а також їхні загальної формули І для отримання відповідного ізомери і солі. лікарського засобу, призначеного для лікування Пропоновані у винаході сполуки, перешкопухлин, псоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного джають фосфорилюванню, інакше кажучи, з їхартриту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, ньою допомогою можливе селективне інгібування таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна певних тирозинкіназ, при цьому можна придушуглаукома, захворювань нирок, таких як гломерувати персистований ангіогенез. Тим самим можна лонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний запобігати, наприклад, росту і поширенню пухнефросклероз, синдроми тромботичної мікроангілин. опатії, відторгання трансплантатів і гломерулопаСполуки загальної формули І за виноходом тія, фіброзних захворювань, таких як цироз печінмістять також можливі таутомерні форми і вклюки, захворювань, пов'язаних з проліферацією чають Е- або Z-ізомери або, за наявності хіральмезангіальних клітин, артеріосклерозу і ушконого центра, також рацемата і енантіомери. джень нервової тканини, для придушення реокСполуки формули 1, так само як і їхні фізіолюзії судин після балонної дилатації, при протелогічно прийнятні солі, завдяки їхій активності, зуванні судин або після введення механічних яка інгібує фосфорилювання VEGF-рецептора, пристроїв для збереження просвіту судин, наприможна застосовувати як лікарські засоби. Цей клад, таких як стенти. механізм дії забезпечує можливість застосування Для застосування сполук формули І як лікарпропонованих сполук для лікування захворювань, ських засобів з них виготовляють відповідні презумовлених персистованим ангіогенезом. паративні форми, які нарівні з активною речовиОскільки сполуки формули І ідентифіковані як ною містять придатні для ентерального або інгібітори тирозинкінази KDR і FLT, вони придатні парентерального введення фармацевтичні, оргапередусім для лікування таких захворювань, які нічні або неорганічні інертні носії, наприклад, такі зумовлені персистованим ангіогенезом який вияк вода, желатин, гуміарабік, молочний цукор, кликається VEGF-чинником, або підвищенням крохмаль, стеарат магнію, тальк, олії рослинного проникності судин. походження, поліалкіленгліколі і т.ін ФармацевОб'єктом даного винаходу є також застосутичні препарати можна виготовляти в твердій вання пропонованих сполук як інгібіторів тирозиформі, наприклад у вигляді таблеток, драже, сункіназ KDR і FLT. позиторіїв, капсул, або в рідкій формі, наприклад Ще одним об'єктом даного винаходу є, відпоу ви гляді розчинів, суспензій або емульсій. У разі відно до цього, лікарські засоби для лікування потреби вони можуть містити, крім того, допоміжпухлин. ні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, Сполуки за виноходом можна застосовувати змочувальники або емульгатори, солі для регуабо як такі, або в складі відповідної лікарської лювання осмотичного тиску або буфери. композиції, призначеної для лікування пухлин, Для парентерального застосування признапсоріазу, артриту, зокрема ревматоїдного артричаються передусім ін'єкційні розчини або суспенту, гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких зії, зокрема водні розчини активних сполук в поліяк діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаугідроксиетоксилованій касторовій олії. кома, захворювань нирок, таких як гломерулонеЯк носії можна використати поверхневофрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефроактивні допоміжні речовини, такі як солі жовчних склероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, кислот або фосфоліпіди тваринного або рослинвідторгання трансплантатів і гломерулопатія, ного походження, так само як і їхні суміші, а також фіброзних захворювань, таких як цироз печінки, ліпосоми або їхні компоненти. захворювань, пов'язанних з проліферацією мезаДля орального застосування призначаються нгіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень передусім таблетки, драже або капсули з тальком нервової тканини. і/або вуглеводневими носіями або зв'язниками, Сполуки за виноходом можна застосовувати як, наприклад, лактоза, кукурудзяний або картотакож з метою інгібування реоклюзії судин після пляний крохмаль. Уводити препарати можна і в балонної дилатації, при протезуванні судин або рідкій формі, наприклад у вигляді мікстури, у разі після застосування механічних пристроїв для потреби з добавками підсолоджувальних речозбереження просвіту судин, таких як стенти. вин. При лікуванні ушкодженої нервової тканини Дозування активних речовин в кожному виза допомогою пропонованих у винаході сполук падку може варіюватися залежно від методики можна запобігти швидкому рубцюванню ушковведення, віку і ваги пацієнта, виду і ступеню джених місць, тобто запобігти утворенню рубців складності захворювання, для якого призначена до того моменту, коли аксони відновлять зв'язок дана терапія, та інших таких чинників. Добова один з одним. Тим самим удалося б полегшити доза становить від 0,5 до 1000мг, бажано від 50 реконструкцію нервових зв'язків. до 200мг, при цьому її можна призначати для Далі, за допомогою сполук за виноходом моодноразового вживання або ж розділяти на 2 і жна пригнітити утворення у пацієнтів асциту. Так більше вживання. само можна придушува ти і утворення набряків, Описані вище композиції і форми застосузумовлених VEGF-чинником. вання також є об'єктом даного винаходу. Лікарські засоби такого типу, композиції, які Пропоновані у винаході сполуки отримують 45 71587 46 згідно з відомими методами. Так, наприклад, ногрупи, наприклад як аміду, не в усі х випадках є сполуки формули І можна отримувати таким чиобов'язковим, справляючи навіть позитивний ном: вплив на реакцію. Особливим вихідним матеріалом є ангідриди ізатокислоти, при використанні яких одночасно захищають аміногрупу і активують кислотну функцію. Якщо амін переводити попередньо у сполуки з БОК-захищеною групою, то в орто-положенні його можна металувати взаємодією з металоорганічними сполуками, наприклад, такими як н4 7 в якій R -R мають вказані вище значення, а бутиллітій і потім за реакцією захоплення з допоТ позначає Η або захисну груп у і А позначає гамогою ізоціанатів або ізотіоціанатів отримувати 13 13 логен або OR , де R позначає атом водню, С1антраніламіди, відповідно антранілтіоаміди. С4алкіл або С1-С4ацил або утворює з Τ кільце, Бром- або йодзамісник в цьому орто-положенні спочатку N-алкілують, а потім СОА переводять в за рахунок заміщення галогену на металполегамід, після чого в разі потреби відщеплюють зашують орто-металування. Як розчинники для хисні групи, або спочатку переводять в амід, а цього придатні простий ефір, такий як діетиловий потім N-алкілують, або ефір або тетрагідрофуран, або вуглеводні, такі як б) сполуки формули ІІІ гексан, а також їхні суміші. Доцільним може ви4 7 в якій R -R мають зазначені вище значення, явитися і додання комплексоутворювачів, таких а Т позначає Η або захисну груп у, орто- металуяк тетраметилетилендіамін (ТМЕДА). Діапазон ють і потім за рахунок уловлювання електрофітемператур лежить в інтервалі від -78°С до кімлом переводять в амід, після чого відщеплюють натної температури. Розщеплення БОК-амідів захисну гр упу і аміногрупу алкілують, або здійснюють шляхом обробки кислотами, такими в) сполуки формули IV як трифтороцтова кислота, без розчинників або в в якої R -R мають зазначені вище значення, а розчинниках, таких як метиленхлорид, при темТ позначає Η або захисну груп у і В позначає гапературах в інтервалі від 0°С до температури логен або О-трифлат, О-тозилат або О-мезилат, кипіння розчинника, або водною соляною кислопереводять в амід, після чого відщеплюють захитою, бажано 1н. соляною кислотою, в розчиннисну гр уп у і аміногрупу алкілують. ках, таких як етанол або діоксан, при температуПослідовність описаних операцій у всіх трьох рах в інтервалі від кімнатної температури до випадках можна варіювати. температури кипіння використовуваного розчинУтворення аміду здійснюють згідно з метоника. дами, відомими з літератури. Так, наприклад, при Амідогрупу можна вводити також шляхом каутворенні аміду можна виходити з відповідного рбонілування. При цьому виходять з відповідних складного ефіру. Цей ефір згідно з Journ. Org. сполук формули IV (о-йод-, о-бром- або оChem., стор. 8414 (1995) піддають взаємодії з трифлілоксіанілінів), які піддають взаємодії з мотриметилалюмінієм і відповідним аміном у розноксидом вуглецю при нормальному або ж підчинниках, таких як толуол, при температурах в вищеному тиску і з аміном в присутності каталізаінтервалі від 0°С до температури кипіння розчинторів перехідних металів, наприклад хлориду ника. Цей метод можна застосовувати і у випадку паладію(П) або ацетату паладію(П) або паладійнезахищеного ефіру антранілової кислоти. Якщо тетракістрифеиілфосфіну, в розчинниках, таких в молекулі містяться дві складноефірних групи, як диметилформамід. Доцільним може виявитися то обидві переводять в один і той же амід. додання ліганду, такого як трифенілфосфін, і При використанні замість складного ефіру додання основи, такої як трибутиламін (див., нанитрилів в аналогічних умовах отримують приклад, Journ. Org. Chem. (1974), стор. 3327; амідини. burn. Org. Chem. (1996), стор. 7482; Synth. Comm. Для утворення амідів нарівні з вищеназвани(1997), стор. 367; Tetr. Lett. (1998), стор. 2835). ми можна використовувати також способи, відомі Якщо передбачається ввести до молекули різ хімії пептидів. Так, зокрема, відповідну кислоту зні амідогрупи, то потрібно, наприклад, другу можна піддавати в апротонних полярних розчинскладноефірну групу вводити в молекулу після никах, наприклад диметилформаміді, через актиутворення першої амідогрупи і потім її амідувати воване похідне кислоти, яке отримують, наприабо за наявності молекули, в якій одна група клад, реакцією з гідроксибензотріазолом і представлена у вигляді складного ефіру, а інша у карбодіімідом, таким як діізопропілкарбодіімід, вигляді кислоти, послідовно амідують обидві груабо ж з реагентами-попередниками, такими як пи за допомогою різних методів. ГАТУ (гексафторфосфат О-(7-азабензотріазол-1Тіоаміди можна отримати з антраніламідів іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію) (Chem. Comra. взаємодією з дифосфадитіанами згідно з Bull. 1994, стор. 201) або БТУ (бензилтіоурацил), при Soc. Chem. Belg. 87, стор. 229 (1978) або взаємотемпературах в інтервалі від 0°С до температури дією з пентасульфідом фосфору в розчинниках, кипіння розчинника, бажано при 80°С, взаємодії з таких як пірідин, або ж без розчинників при темаміном у випадку HATU, бажано при кімнатній пературах в інтервалі від 0 до 200°С. температурі. Цю методику можна використати і у Продукти, які являють собою багаті електровипадку незахищених антранілових кислот. Для нами ароматичні сполуки, можуть підлягати таутворення аміду можна застосовувати також спокож електрофільному ароматичному заміщенню. сіб, здійснюваний через змішаний ангідрид кисЗаміщення в цих випадках здійснюють в ортолоти, імідазолід або азид. Попередній захист амі 47 71587 48 або пара-положенні з отриманням в результаті Доцільним може виявитися утворити спочатаміногрупи або однієї з аміногруп. Так, зокрема, ку ши ффової основи взаємодією альдегіду з аміацилування можна провести за реакцією Фриденом в розчинниках, таких як етанол або метанол, ля-Крафтса з використанням хлорангідридів киснеобов'язково з додаванням допоміжних речолоти в присутності каталізаторів зазначеної реаквин, таких як крижана оцтова кислота, і лише пісції Фриделя-Крафтса, наприклад трихлориду ля цього додавати відновник, наприклад ціанобоалюмінію, в розчинниках, таких як нітрометан, рогідрид натрію. сірковуглець, метиленхлорид або нітробензол, Гідрування алкенових або алкінових груп в при температурах в інтервалі від 0°С до темперамолекулі здійснюють за звичайною технологією, тури кипіння відповідного розчинника, бажано при наприклад за допомогою каталітично ініційованокімнатній температурі. го водню. Як каталізатори можна використовуваЗа відомими з літератури методами, наприти важкі метали, такі як паладій або платина, неклад, за допомогою нітрувальної кислоти, азотної обов'язково на носії, або нікель Ренея. Як кислоти в різній концентрації, без використання розчинники прийнятні спирти, наприклад етанол. розчинників або за допомогою нітратів металів, Працюють при температурах в інтервалі від 0°С наприклад нітрату міді(ІІ) або нітрату заліза (ІІІ), в до температури кипіння відповідного розчинника і полярних розчинниках, таких як етанол або крипри тиску до 20бар, бажано, однак, при кімнатній жана оцтова кислота, або ж в ацетангідриді можтемпературі і нормальному тиску. Завдяки застона вводити одну або декілька нітрогруп. суванню каталізаторів, наприклад, таких як катаГалогени вводять за відомими з літератури лізатор Ліндлара, потрійні зв'язки можна частково методами, наприклад взаємодією з бромом, Nгідрувати до подвійних зв'язків, при цьому оптибром- або N-йодсукцинімідом або з гідротрибромально утворюється Z-форма. мідом уротропіну в полярних розчинниках, таких Ацилування аміногрупи здійснюють за звияк тетрагідрофуран, ацетонітрил, метиленхлочайною технологією, наприклад за допомогою рид, крижана оцтова кислота або диметилфоргалогенангідриду кислоти або ангідриду кислоти, мамід. необов'язково в присутності основи, такої як диВідновлення нітрогрупи проводять в полярметиламінопіридин, в розчинниках, таких як мених розчинниках при кімнатній або підвищеній тиленхлорид, тетрагідрофуран або пірідин, а у температурі. Як каталізатори відновлення придаваріанті за реакцією Шоттена-Баумана у водному тні метали, такі як нікель Ренея або каталізатори розчині при слабколужному значенні рН, або взана основі благородних металів, такий як паладій ємодією з ангідридом в крижаній оцтовій кислоті. або платина або ж гідроксид паладію, необов'язУводити галогени хлор, бром, йод або азидоково на носіях. Замість водню можливе також груп у через аміногрупу можна й іншим чином, використання за відомою технологією, напринаприклад за реакцією Зандмеєра, піддаючи солі клад, форміату амонію, циклогексену або гідрадіазонію, що утворюються з допомогою нітритів зину. Як відновники поряд з хлоридом олова (II) як проміжні продукти, взаємодії з хлоридом міабо хлоридом титану (ІІІ) можна застосовувати ді(1) або бромідом міді(1) в присутності відповідтакож комплексні гідриди металів, необов'язково ної кислоти, такої як соляна кислота або бромисв присутності солей важких металів. Як відновник товоднева кислота, або з йодидом калію. прийнятне й залізо. У цих випадках реакцію здійПри використанні ефіру органічної азотистої снюють у присутності кислоти, наприклад оцтової кислоти галогени можна вводити, наприклад, кислоти, або хлориду амонію, необов'язково з додаючи метиленйодид або тетрабромметан в додаванням розчинника, такого як вода, метанол розчиннику, такому як диметилформамід. Видаі т.ін. При більшій тривалості реакції в цьому валення аміногрупи можна провести або взаємодіріанті може статися ацилуванння аміногрупи. єю з ефіром органічної азотистої кислоти в тетраЯкщо передбачається алкілування аміногругідрофурані, або діазотуванням і відновним пи, то цей процес можна провести за відомими виварюванням солі діазонію, наприклад, з викометодами, наприклад з допомогою алкілгалогеніристанням фосфористої кислоти, необов'язково з дів, або згідно з варіантом Мітцуноби (Mitsunobu), доданням оксиду міді(1). в якому здійснюють взаємодію зі спиртом в приУводити фтор можна, наприклад, за реакцією сутності, наприклад, трифенілфосфіну і ефір у Бальца-Шимана розкладанням тетрафторборату азодикарбонової кислоти. Такою ж мірою амін діазонію або згідно з Journ. Fluor. Chem. 76, можна піддавати відновному алкілуванню альде(1996), стор. 59-62, діазотуванням в присутності гідами або кетонами, працюючи при цьому в приНFхпіридину і подальшим виварюванням, необосутності відновника, такого як ціаноборогідрид в'язково в присутності джерела іонів фториду, натрію, у відповідному інертному розчиннику, такого як фторид тетрабутиламонію. наприклад етанолі, при температурах в інтервалі Уводити азидогрупу бажано після діазотувід 0°С до температури кипіння розчинника. Якщо вання взаємодією з азидом натрію при кімнатній виходити з первинної аміногрупи, то реакцію мотемпературі. жна здійснювати в разі потреби з послідовним Відщеплення простого ефіру здійснюють за використанням двох різних карбонільних сполук, методами, відомими з літератури. При цьому за отримуючи в результаті змішані похідні [літератунаявності в молекулі декількох груп можливе і ра: наприклад, Verardo і інш., Synthesis (1993), селективне відщеплення. У цих випадках ефір стор. 121; Synthesis (1991), стор, 447; Kawaguchi, обробляють, наприклад, трибромідом бору в розSynthesis (1985), стор. 701; Micovic і інш., чинниках, таких як дихлорметан, при температуSynthesis (1991), стор 1043], рах в інтервалі від -100°С до температури кипіння 49 71587 50 використовуваного розчинника бажано при -78°С. загальної формули V, в якій А і W позначають Другою можливістю відщеплення ефіру є обробка кисень, тіометилатом натрію в розчинниках, таких як диΖ і R1 разом утворюють зв'язану з X =С = Ометилформамід. Цю реакцію можна провести при груп у, температурі в інтервалі від кімнатної температуX позначає групу =NR9; або =N-, ри до температури кипіння розчинника, бажано Υ позначає групу -СН2-, при 150°С. R3 позначає піридил або заміщений гідроксиΝ- або О-алкілування амідів, таких як пірид-2групою, бромом, метилом або метоксигрупою он, відповідно 2-гідроксипіридин, оптимально феніл або 1,2,3,4-тетрагідронафтил, здійснюють за методами, відомими з літератури. R5 і R6 позначають водень, хлор, метил, меТак, зокрема, за допомогою основ, таких як гідтоксигрупу або трифторметил, рид натрію або карбонат калію, в розчинниках, R4 і R7 позначають водень, таких як диметилформамід, і алкілуванням алкілR позначає водень, галогенідами, такими як метилйодид, удається а також їхні ізомери та солі. досягнути ефективного N-алкілування. Що стосуЗазначені проміжні продукти самі частково є ється O-алкілування, то його можна здійснювати активними і їх можна тим самим також застосовуза допомогою основ, таких як карбонат срібла, в вати для отримання відповідного лікарського зарозчинниках, таких як тетрагідрофуран або толусобу, призначеного для лікування пухлин, псоріаол, або оптимально з використанням їхніх сумізу, артриту, зокрема ревматоїдного артриту, шей з алкілгалогенідами, такими як метилйодид. гемангіоми, ангіофіброми, хвороб очей, таких як Так само О-алкілування можна провести взаємодіабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, дією з тетрафторборатом тріалкілоксонію в інерзахворювань нирок, таких як гломерулонефрит, тних розчинниках, таких як метиленхлорид. При діабетична нефропатія, злоякісний нефросклевзаємодії з діазометаном або триметилсилілдіароз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відзометаном в розчинниках, таких як метанол або торгання трансплантатів і гломерулопатія, фібротолуол, бажано в їхніх сумішах, при температузних захворювань, таких як цироз печінки, рах, близьких до температури кипіння розчиннизахворювань, пов'язанних з проліферацією мезаків, бажано, однак, при кімнатній температурі, нгіальних клітин, артеріосклерозу і ушкоджень отримують суміші N- і О-алкільних похідних. Винервової тканини, для придушення реоклюзії сущезгадані методи забезпечують можливість седин після балонної дилатації, при протезуванні лективного алкілування піридону на відміну від судин або після введення механічних пристроїв аміду бензойної кислоти. для збереження просвіту судин, наприклад, таких Суміші ізомерів за звичайними методами, таяк стенти. кими як кристалізація, хроматографія або утвоНижче отримання пропонованих сполук рення солей, можна розділяти на енантіомери, більш детально пояснюється на прикладах, які відповідно на E/Z-ізомери. жодною мірою не обмежують обсягу винаходу. Солі отримують за звичайною технологією, а Приклад 1 саме: до розчину сполуки формули І домішують Отримання метилового ефіру М-(4еквівалентну кількість або надлишок основи чи піридилметил)антранілової кислоти кислоти, необов'язково в розчиненому вигляді, і В атмосфері азоту до суміші з 7,5г метилововипалий осад відділяють або ж розчин переробго ефіру антранілової кислоти і 8,6г пірідин-4ляють звичайним чином. карбальдегіду в 300мл метанолу домішують 3мл Якщо в описі немає пояснень щодо отриманоцтової кислоти і протягом 12год перемішують ня початкових сполук, то мається на увазі, що при кімнатній температурі. Потім до реакційної вони відомі або їх можна отримати аналогічно до суміші домішують 5,7г ціаноборогідриду натрію відомих сполук або ж за описаними в даній заявці (85%-го) і продовжують перемішування ще протяспособами. гом 3год при кімнатній температурі. Після закінОб'єктом даного винаходу є також похідні ізачення цього проміжку часу повторно додають токислоти загальної формули V 1,14г ціаноборогідриду натрію (85%-го) і продовжують перемішування протягом подальших 12год при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрують, залишок розчиняють в оцтовому ефірі і промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію. Висушену органічну фазу упаровують і залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану/оцтового ефіру в співвідношенні 1:1. У результаті отримують 10,2г зазначеної в заголовку 3 7 сполуки з tпл 85,6°С. де R -R , X, Υ і W мають значення, вказані в Приклад 2 загальній формулі І, і в якій А позначає групу = 2 1 Отримання аміду N-(3-фенілпроп-1-іл)-N2-(4NR або кисень, а Ζ і R разом утворюють зв'язапіридилметил)антранілової кислоти ну з X =С = О-групу, а також їхні ізомери і солі, як 242мг метилового ефіру М-(4цінні проміжні продукти для отримання пропонопіридилметил)антранілової кислоти попередньо ваних сполук загальної формули І. поміщають в 3,5мл толуолу, змішують з 202мг 3Особливо цінними є такі проміжні продукти 51 71587 фенілпропіламіну і при 0°С рівномірно домішують 0,75мл 2-молярного розчину триметилалюмінію в толуолі. Далі реакційну суміш нагрівають спочатку протягом 1год при кімнатній температурі, а потім протягом 1год - із зворотним холодильником. Після охолоджування реакційну суміш зливають на насичений розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують оцтовим ефіром. Органічну фазу промивають, суша ть, фільтрують і концентрують під вакуумом. На завершення залишок перекристалізовують з оцтового ефіру, отримуючи в результаті 265мг зазначеної в заголовку сполуки з tпл 117,4°С. Аналогічно до прикладу 2 отримують також такі сполуки: 52 53 71587 54 55 Приклад 3 Отримання N-(4-хлорбензил)-N2-(4метоксибензил)антраніламіду 425мг ангідриду М(4-метоксибензил)ізатокислоти розчиняють в 20мл тетрагідрофурану з чистотою для аналізу, зміщують з 234мг 4-хлорбензиламіну і протягом 4год нагрівають із зворотним холодильником. Потім реакційну суміш концентрують під вакуумом, розчиняють в оцтовому ефірі, промивають, сушать, фільтрують і повторно концентрують під вакуумом. Насамкінець залишок перекристалізовують з етилового спирту, отримуючи в результаті вказану в заголовку сполуку з tпл 130,5°С. Аналогічним шляхом отримують такі сполуки: Приклад 4 Отримання Ν-[2-(4-хлорфеніл)етил]-1Н-(4гідроксибензил)антраніламіду 71мг Ν-[2-(4-хлорфеніл)етил]-N2-(4метоксибензил)антраніламідурозчиняють в атмосфері азоту в 2мл абсолютного диметилформаміду і змішують з 76мг тіометилату натрію. Потім реакційну суміш протягом 1,5год нагрівають із зворотним холодильником. Після охолоджування домішують 30мл води і потім екстрагують оцтовим ефіром. Органічну фазу промивають, сушать, фільтрують і концентрують до висихання під вакуумом. Залишок хроматографують на си 71587 56 ликагелі з використанням гексану/оцтового ефір у (в співвідношенні 7:3) як елюентів. У результаті отримують 23мг зазначеної в заголовку сполуки з tпл 103-105°С. Приклад 5 Отримання аміду 2-[[(2-хлорпіридин-4іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти 300мг аміду 2-[аміно]-N-(ізохінолін-3іл)бензойної кислоти змішують в 6мл метанолу з 0,06мл крижаної оцтової кислоти і 523мг 39%-го розчину 2-хлор-4-піридинкарбальдегіду в метиленхлориді и оцтовому ефірі і протягом 20год перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Потім додають 96мг ціаноборогідриду натрію і протягом 6год продовжують перемішування при кімнатній температурі. Після концентрування під вакуумом залишок розчиняють в 30мл розведеного розчину гідрокарбонату натрію у воді і екстрагують оцтовим ефіром. Оцтовоефірну фазу промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюент оцтовий ефір. Після об'єднання і концентрування відповідних фракцій отримують 56мг аміду 2-[[(2-хлорпіридин-4-іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін3-іла)бензойної кислоти. Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: 57 Приклад 6 Отримання аміду 2-[[(1,2-дигідри-1-метил-2оксопіридин-4-іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін-3iл)бензойноі кислоти 80мг аміду 2-[[(1,2-дигідро-2-оксопіридин-4іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти в 20мл диметилформаміду змішують в атмосфері аргону з 10мг гідриду натрію (80%-го) і нагрівають протягом 30хв до 60°С Потім краплями додають 0,015мл метил йодиду в 0,5мл диметилформаміду і протягом 1год нагрівають до 60°С. Після охолоджування суміш зливають в розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують оцтовим ефіром. Оцтовоефірну фазу промивають, сушать і концентрують і залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи в якості елюентів метиленхлорид/етанол в співвідношенні 97:3. У результаті отримують 30мг аміду 2-[[(1,2дигідро-1-метил-2-оксопіридин-4-іл)метил]аміно]N-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти. Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: 71587 58 Приклад 7 Отримання аміду 2-[[(2-метоксипіридин-4іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти і аміду 2-[[(1,2-дигідро-1-метил-2оксопіридин-4-іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін-3іл)бензойноі кислоти 130мг аміду 2-[[(1,2-дигідро-2-оксопіридин-4іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти попередньо поміщають у 4мл суміші з толуолу і метанолу в співвідношенні 1:3,5, потім домішують 0,2мл 2-молярного розчину триметилсилілдіазометану в гексані і протягом 8год перемішують при кімнатній температурі. Після повторного додання 0,2мл розчину триметилсилілдіазометану і перемішування протягом 1год суміш концентрують до висихання і хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюентів метиленхлорид/етанол у співвідношенні 97:3. У результаті отримують 20мг аміду аміду 2(2-метоксипіридин-4-іл)[метил][аміно]-N(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти і 10мг аміду 2[[(1,2-дигідро-1-метил-2-оксопіридин-4іл)метил]аміно]-N-(ізохінолін-3-іл)бензойної кислоти. Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: Приклад 8 59 71587 Отримання аміду N-(індазол-5-іл)-N2-(4піридилметил)антранілової кислоти 228мг М-(4-піридилметил)антранілової кислоти попередньо поміщають в 10мл диметилформаміду в атмосфері аргону і виключаючи доступ вологи. Після цього додають 266мг 5аміноіндазолу, 0,27мл метилморфоліну і 456мг гексафторфосфату O-(7-азабензотріазол-1-іл)Ν,Ν,Ν',N'-тетраметилуронію (ГАТУ). Потім суміш протягом 4год перемішують при кімнатній температурі. Далі домішують розбавлений розчин гідрокарбонату натрію і тричі екстрагують оцтовим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать, фільтрують і концентрують під вакуумом. Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюент оцтовий ефір. У результаті розмішування з ацетоном отримують 245мг зазначеної в заголовку сполуки з tпл 209,8°С. Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки: 60 На наведених далі прикладах, які не обмежують обсягу винаходу, детальніше пояснюється отримання пропонованих проміжних продуктів. Приклад 9 Отримання ангідриду М-(4метоксибензил)ізатокислоти як проміжного продукту для отримання відповідних кінцевих продуктів за винаходом В атмосфері азоту розчин з 5г ангідриду ізатокислоти і 100мл Ν,Ν-диметилацетаміду охолоджують у крижаній бані і порціями змішують з 1,35г гідриду натрію (приблизно 60%-го в олії) Потім реакційну суміш протягом 30хв перемішують при кімнатній температурі і продовжують перемішування ще протягом 30хв при температурі бані 60°С Після охолоджування до кімнатної температури краплями додають при перемішуванні 5мл 4-метоксибензальдегіду і протягом ночі перемішують при кімнатній температурі Потім реакційну суміш концентрують під вакуумом і зливають на 100мл льоду/води. Випалий осад відділяють, розчиняють у 50мл метиленхлориду, промивають, сушать, фільтрують і концентрують під вакуумом. Залишок перскристалізовують зі спирту, отримуючи в результаті 3,4г зазначеної в заголовку сполуки з tпл 143°С. Аналогічним шляхом отримують також такі сполуки:

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Anthranilic acid amides and use thereof as medicaments

Автори англійською

Huth Andreas, Seidelmann Dieter, Thierauch, Karl-Heinz, Kruger Martin, Menrad Andreas, Schirner Michael

Назва патенту російською

Амиды антраниловой кислоты и их применение в качестве лечебных средств

Автори російською

Хут Андреас, Зайдельманн Дитер, Крюгер Мартин, Менрад Андреас, Ширнер Михаэль

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/4439, A61K 31/443, C07D 409/12, A61P 9/10, C07D 209/04, A61P 17/06, A61K 31/4709, A61K 31/403, A61P 27/06, A61K 31/4409, C07C 237/30, C07D 403/12, A61P 3/10, A61K 31/506, C07D 401/12, A61P 43/00, A61P 35/00, A61K 31/4433, A61K 31/444, A61P 27/02, C07D 401/14, A61K 31/536, A61P 13/12, A61P 1/16, C07D 265/26, C07C 237/32, A61P 9/14, A61K 31/404, C07D 213/75, A61K 31/517, C07D 417/12, A61K 31/4725, C07D 413/12, A61P 19/02, C07D 213/40, A61K 31/4436, A61K 31/4427, A61K 31/166, C07D 405/12, C07D 213/36

Мітки: застосування, аміди, антранілової, лікарських, кислоти, засобів, їхнє

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/32-71587-amidi-antranilovo-kisloti-ta-khneh-zastosuvannya-yak-likarskikh-zasobiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів</a>

Подібні патенти