5-бром-n-(2′-карбокси-4′-бромфеніл)антранілова кислота, яка проявляє анальгетичну, протизапальну, діуретичну та протигрибкову активність

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

5-бром-N-(2'-карбокси-4'-бромфеніл)антранілова кислота формули

,

яка проявляє анальгетичну, протизапальну, діуретичну та протигрибкову активність.

Текст

5-бром-N-(2'-карбокси-4'-бромфеніл)антранілова кислота формули Br COOH Br Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу 5-бром-N-(2'карбокси-4'-бромфеніл)антранілової кислоти, яка проявляє анальгетичну, протизапальну, ді уретичну та протигрибкову активність. Лікарські засоби з переважно анальгетичною або протизапальною або протигрибковою або діуретичною дією знайшли широке застосування в медичній практиці, особливо при лікуванні інфекційних захворювань. Але слід зазначити, що найчастіше запальні та інфекційні хвороби доповнюють одна одну або ускладнені побічними негативними процесами, такими як набряк та больовий синдром. Тому розробка нових лікарських засобів з багатоспрямованою дією та з мінімальними побічними ефектами є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомі лікарські засоби синтетичного походження, що є аналогами заявленої речовини за окремими видами фармакологічної активності: засоби з протизапальною та анальгетичною дією диклофенак натрію і анальгін, засіб з діуретичною дією - гіпотіазид, засіб з протигрибковою дією фурацилін [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Μ.: OOO. Новая Волна", 2002. – Т1. - С. 159, 170, 477, T.2. - С. 300]. Основним недоліком зазначених препаратів є серйозні побічні ефекти такі як, головний біль, атонія кишечнику, ерозійновиразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак натрію), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін), гіпокалісмія та гіпохлоремія (гіпотіазид), зниження апетиту, нудота, запаморочення, алергія (фурацилін). Аналогом за хімічною структурою заявленої сполуки є 3,5-динітро-N-(3'-хлорфеніл)антранілова кислота, що виявляє протизапальну та анальгетичну активність [Деклараційний патент на винахід №65875А, Україна, МПК7 С07 С 229/58, А 61 К 31/195. Заявл. 17.06.2003. Опубл. 15.04.2004; бюл. №4]. Недоліком зазначеної сполуки є відносно вузький спектр фармакологічної активності (протизапальна та анальгетична), а також багатостадійний синтез, що впливатиме на трудомісткість та собівартість її одержання. В основу винаходу поставлене завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу анальгетичну, протизапальну, ді уретичну та протигрибкову активність при низькій токсичності і може бути використана як діюча речовина у складі (фармацевтичних препаратів різних лікарських N H COOH (19) UA (11) 79903 (13) C2 , яка проявляє анальгетичну, протизапальну, діуретичну та протигрибкову активність. 3 79903 форм: розчинів, таблеток, капсул, м'яких лікарських засобів тощо. Заявлена речовина утворена взаємодією 2аміно-5-бромбензойної кислоти з 5-бром-2хлорбензойною кислотою в присутності безводного карбонату калію та оксиду міді при нагріванні до 180-220°С без розчинника. Одержана 5-бром-М-(2'-карбокси-4'бромфеніл)антранілова кислота -порошок зеленого кольору, погано розчинний у воді, гексані, добре розчинний в етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії, а індивідуальність - методом хроматографії у тонкому шарі сорбенту. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Суміш 2,16г (0,01 моль) 2-аміно-5бромбензойної кислоти, 2,35г (0,01моль) 5-бром-2хлорбензойної кислоти, 2,76г (0,02моль) безводного карбонату калію, 0,04г (0,0005моль) оксиду міді нагрівають при температурі 200°С протягом 2 годин без розчинника. Після охолодження додають 15мл 50% водного етанолу із активованим вугіллям, кип'ятять 15 хвилин, фільтрують крізь складчастий фільтр і підкислюють хлористоводневою кислотою до рН=3. Осад відфільтровують, суша ть. Вихід 3,73г (90%), Т.плавлення 262-264°С. С14Н9Вr2NO 4, М.м. 415,03 4 Вирахувано: С,% 40,51; Н,% 2,19; N,% 3,37; Br,% 38,51 Знайдено: С,% 40,58; Н,% 2,31; N,% 3,34, Br,% 38,46 ІЧ-спектр у КВr, см -1: 3318, 1686, 1606, 1574, 1240, 750. Rf=0,60 (ацетон-гексан 1:1); Rf=0,50 (ацетон-діоксан 1:1) Приклад 2. Вивчення анальгетичної активності заявленої сполуки (I) у порівняні з анальгіном та зі сполукою за прототипом (II) проводили на моделях «гарячої пластинки» на білих щурах [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: член-кор. АМН України О.В. С тефанова. - К.:Авіцена, 2001. - С.314.]. Критеріями оцінки активності прийнято: DE50 (доза середня ефективна - кількість речовини, яка викликає певний ефект у 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження); DL50 (доза середня смертельна); терапевтичний індекс (ТІ=DL50/DE50,) - відношення середньої смертельної дози до середньої ефективної дози речовин; терапевтичний індекс за анальгіном - відношення терапевтичного індексу заявленої сполуки (І), речовини за прототипом (II) до терапевтичного індексу анальгіну. Результати досліду наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Анальгетична активність та токсичність 5-бром-N-(2'-карбокси-4'-бромфеніл)антранілової кислоти (І), прототипу (II) у порівнянні з анальгіном Сполука І II Анальгін DE50, мг/кг 8,0 14,1 55,0 DL50, мг/кг (вн утрішньошлунково) 4200 >2700 1197 За даними таблиці 1, сполука (І), що заявляється, за широтою терапевтичної дії перевищує анальгін у 24,08 рази, а сполуку за прототипом (II) - у 2,74 рази при меншій токсичності. Приклад 3. Вивчення протизапальної активності заявленої сполуки (І) проводили на моделі карагенінового набряку [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: член-кор. АМН України O.B. Стефанова. - К.:Авіцена, 2001. - С.293-294.] у білих лабора ТI=DL50/DE50 525 191,49 21,76 ТІ за анальгіном 24,08 8,78 1 торних мишей вагою 18-22 г у порівнянні з диклофенаком натрію та зі сполукою за прототипом (II). Критеріями оцінки були обрані: DE50 (доза середня ефективна); DL50 (доза середня смертельна), терапевтичний індекс (ТІ=DL50/DE50); терапевтичний індекс за диклофенаком натрію - відношення терапевтичного індексу заявленої сполуки (1), речовини за прототипом (II) до терапевтичного індексу диклофенаку натрію. Результати дослідження наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Протизапальна активність та токсичність 5-бром-N-(2'-карбокси-4'-бромфеніл)антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та препарату порівняння диклофенаку натрію Сполука DE50, мг/кг DL 50, мг/кг (вн утрішньошлунково) ТІ=DL50/DE50 І II Диклофенак натрію 8,5 10,4 4200 2700 494,12 259,6 ТІ за диклофенаком натрію 10,98 5,77 8,0 360 45,0 1 5 79903 Як видно з табл. 2, сполука (І) має виражену протизапальну активність, за широтою терапевтичного ефекту перевищує диклофенак натрію у 10,98 рази, а сполуку за прототипом (II) у 1,9 рази при меншій токсичності. Приклад 4. Вивчення діуретичної активності заявленої сполуки (I) проводили за методом Е.Б.Берхіна [Берхин Е.Б. Ме тоды изучения новых химических соединений на функцію почек. // Хим. 6 фарм. журн., 1977. - Т.11. - №5. - С. 3-11.] на білих щурах лінії Вістар 120-160 грам у порівнянні з гіпотіазидом. Сполуку (І) та гіпотіазид вводили у дозі 50мг/кг. Сечу збирали протягом 4 годин. Рівень активності вивчених сполук визначали в відсотках до контролю. Результати вивчення діуретичної активності заявленої сполуки (І) та гіпотіазиду наведені у таблиці 3. Таблиця 3 Діуретична активність та токсичність 5-бром-N-(2'-карбокси-4'-бромфеніл)антранілової кислоти (І) та гіпотіазиду Сполука І Гіпотіазид Рівень активності, в % до контролю 330 212 Як видно з даних таблиці 3 заявлена сполука (І) за діуретичним ефектом перевищує гіпотіазид у 1,57 рази при меншій токсичності. Сполука за прототипом (II) діуретичної активності не проявляє. Приклад 5 Визначення протигрибкової активності заявленої сполуки проводили за методикою М.О. Бригера по відношенню до Candida albicans. Для вирощування грибів використовувалось середовище Сабуро (рН=6,5-6,7). Навантаження скла DL50, мг/кг (вн утрішньошлунково) 4200 320 дало 500-600 репродуктивних тілець штаму Candida albicans в 1мл середовища. Протигрибкову дію оцінювали за мінімальною мікостатичною концентрацією (ММК), мкг/мл. Результати вивчення протигрибкової активності та токсичності 5-бром-N-(2'-карбокси-4'бромфеніл)антранілової кислоти (І) і фурациліну наведені у таблиці 4. Таблиця 4 Протигрибкова активність та токсичність 5-бром-N-(2'-карбокси-4'-бромфеніл)антранілової кислоти (І) у порівнянні з фурациліном Сполука І Фурацилін ММК (мкг/мл) 40 64 За даними таблиці 4, сполука (І) за протигрибковою активністю перевищує фурацилін у 1,6 рази і має достатньо виражену протигрибкову активність у відношенні Candida albicans. Крім того, сполука (І) у 36,4 рази менш токсична, ніж препарат порівняння. За результатами досліджень встановлено, що заявлена сполука - 5-бром-N-(2'-карбокси-4'бромфеніл)антранілова кислота має широкий спектр фармакологічної дії, проявляючи виражену анальгетичну, протизапальну, ді уретичну та протигрибкову активності при токсичності суттєво нижчій, ніж у препаратів порівняння. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін DL50 (вн утрішньочеревно) мг/кг >3000 82,5 Заявлена сполука може знайти застосування у терапевтичній практиці для лікування патологічних станів, що супроводжуються больовим синдромом, набряком, затримкою сечі в організмі, мікозних захворюваннях. При синтезі заявленої сполуки використовуються доступні реактиви, дозволені у фармацевтичній практиці. Речовина одержується за простою технологією, яка може бути відтворена у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін зберігання. Перелічені фактори дозволяють рекомендува ти заявлену речовину в якості субстанції для розробки високоефективних лікарських засобів у різних лікарських формах. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

5-bromo-n-(2'-carboxy-4'-bromophenyl)anthranilic acid revealing analgesic, anti-inflammatory, diuretic and antifungal activity

Автори англійською

Isaiev Serhii Hryhorovych, Chykina Olena Leonidivna, Zhehunova Halyna Petrivna, Bevz Natalia Yuriivna

Назва патенту російською

Бром-n-(2'-карбокси-4'-бромфенил)антраниловая кислота, которая проявляет анальгетическую, противовоспалительную, диуретическую и противогрибковую активность

Автори російською

Исаев Сергей Григорьевич, Чикина Елена Леонидовна, Жегунова Галина Петровна, Бевз Наталия Юриевна

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/185, C07C 229/00, C07C 229/18

Мітки: кислота, проявляє, діуретичну, яка, активність, 5-бром-n-(2'-карбокси-4'-бромфеніл)антранілова, протигрибкову, анальгетичну, протизапальну

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/3-79903-5-brom-n-2-karboksi-4-bromfenilantranilova-kislota-yaka-proyavlyaeh-analgetichnu-protizapalnu-diuretichnu-ta-protigribkovu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">5-бром-n-(2′-карбокси-4′-бромфеніл)антранілова кислота, яка проявляє анальгетичну, протизапальну, діуретичну та протигрибкову активність</a>

Подібні патенти