Похідні арил 5-тіо-b-d-глюкопіранозиду та фармацевтичний препарат, який їх містить, для застосування при діабеті

Номер патенту: 77300

Опубліковано: 15.11.2006

Автори: Асанума Хадзіме, Какінума Хіроюкі, Сато Масаказу

Є ще 19 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Похідне 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат:

в якій

Y являє собою -О- або -NH-,

R1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, C2-10 ацил, C7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкоксі-С2-10 ацил або C1-6 алкоксі-С2-6 алкоксикарбоніл,

Ar являє собою арил, заміщений -Х-А1, де арил може бути додатково заміщений 1-4 однаковими або різними замісниками, вибраними з

атома галогену;

гідроксилу;

С1-6 алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу;

групи, представленої формулою:

в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2-10 ацилокси, C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульфоніламіногрупу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алкіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 алкіл)амінокарбоніл; або

С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 аралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси,

Х являє собою -(СН2)n-, -СО(СН2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, де n являє собою ціле число від 0 до 3, -СОСН=СН-, -S- або -NH-, і

А1 являє собою арил, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1-4 однаковими або різними замісниками, вибраними з

атома галогену;

гідроксилу;

С1-6 алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу;

групи, представленої формулою:

в якій m' являє собою ціле число від 0 до 4, і Q' являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2-10 ацилокси, C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульфоніламіногрупу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алкіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 алкіл)амінокарбоніл; або

С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, С7-10 аралкілу, арилокси, C7-10 аралкілокси, С7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси.

2. Похідне 5-тіо-(β-D-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат:

в якій

Y являє собою -О- або -NH-,

R1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, C2-10 ацил, C7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкоксі-C2-10 ацил або C1-6 алкоксі-С2-6 алкоксикарбоніл, і

щонайменше, один з R5, R6, R7, R8 і R9 являє собою -Х-А1 (де Х і А1 мають значення, визначені вище), та інші, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою:

атом водню;

атом галогену;

гідроксил;

С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу;

групу, представлену формулою:

в якій m і Q мають значення, визначені у п. 1; або

С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 аралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси.

3. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 2, де Y являє собою -O-, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

4. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 2 або 3, де R5 являє собою -Х-А1, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

5. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 4, де Х являє собою -(СН2)n-, де n являє собою ціле число від 0 до 3, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

6. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 4, де Х являє собою -СО(СН2)n-, де n являє собою ціле число від 0 до 3, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

7. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат:

в якій

X являє собою -(СН2)n-, -СО(СН2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, де n являє собою ціле число від 0 до 3, -СОСН=СН-, -S- або -NH-,

R1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, C2-10 ацил, C7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкоксі-C2-10 ацил або С1-6 алкоксі-С2-6 алкоксикарбоніл,

R6, R7 і R8 і R9, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою:

атом водню;

атом галогену;

гідроксил;

С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу;

групу, представлену формулою:

в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2-10 ацилокси, C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульфоніламіногрупу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алкіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 алкіл)амінокарбоніл; або

С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 аралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетеро-циклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками,

вибраними з групи, яке складається з атома галогену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси, і

R10, R11, R12, R13 і R14, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою:

атом водню;

атом галогену;

гідроксил;

С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу;

групу, представлену формулою:

в якій m' являє собою ціле число від 0 до 4, і Q' являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2-10 ацилокси, C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульфоніламіногрупу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алкіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 алкіл)амінокарбоніл; або

С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 аралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси.

8. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 7, де Х являє собою -CH2-, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

9. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 7, де Х являє собою -О- або -NH-, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат.

10. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль:

в якій R6A-R9A які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси С1-6 алкокси, карбоксил, С2-6 алкоксикарбоніл, гідроксил або гідроксі-С1-4 алкіл, RC являє собою атом водню, атом галогену, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, гідроксі-С1-4 алкіл, галогензаміщений С1-6 алкіл або С1-6 алкілтіо, R4A являє собою атом водню, С2-6 алкоксикарбоніл або С2-6 алканоїл, і R1A-R3A, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, С2-8 алканоїл або бензоїл.

11. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль:

в якій RD являє собою атом водню, атом галогену, С1-6 алкіл або гідроксі-С1-4 алкіл, і RE являє собою атом водню, атом галогену, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси або гідроксі-С1-4 алкіл.

12. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат:

в якій R1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, C2-10 ацил, C7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкоксі-C2-10 ацил або С1-6 алкоксі-С2-6 алкоксикарбоніл, R6B являє собою атом водню, атом галогену, гідроксил, C2-10 ацилокси або С1-6 алкіл, або С1-6 алкокси, які можуть бути заміщені 1-4 атомами галогену, і R8B являє собою атом водню, атом галогену або С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену.

13. Фармацевтичний препарат, який містить похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за одним з пп. 1-12 або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт.

14. Фармацевтичний препарат за п. 13, який є інгібітором активності залежного від натрію переносника 2 глюкози.

15. Фармацевтичний препарат за п. 14, який є профілактичним або терапевтичним засобом при діабеті, пов'язаних з діабетом захворюваннях або ускладненнях при діабеті.

16. Фармацевтичний препарат за п.13, який додатково містить, щонайменше, один препарат, вибраний з групи, що складається з сенсибілізатора інсуліну, вибраного з групи, що складається з агоніста PPARγ, агоніста PPARα/γ, агоніста PPARδ і агоніста PPARα/γ/δ, інгібітору глікозидази, бігуаніду, засобу, що стимулює секрецію інсуліну, препарату інсуліну та інгібітору дипептидил-пептидази IV.

17. Фармацевтичний препарат за п.13, який додатково містить, щонайменше, один препарат, вибраний з групи, що складається з інгібітору гідроксиметилглутарилкоензим А-редуктази, фібрату, інгібітору скваленсинтази, інгібітору ацилкоензим А:холестерин-ацилтрансферази, промотору рецепторів ліпопротеїнів низької щільності, інгібітору мікросомальних білків-переносників тригліцеридів і аноректика.

18. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат:

в якій

R21, R22, R23 і R24, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або C2-10 ацил,

R25 являє собою аміногрупу, С2-6 алканоїл, карбоксил, форміл, атом галогену, С2-6 алкоксикарбоніл або гідроксил, і

R26 і R27, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, гідроксил, С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу, або С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену.

Текст

1. Похідне 5-тіо-  -D-глюкопіранозиду наступної формули або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат: Ar С1-6 алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; групи, представленої формулою: (CH2)m Q , в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2-10 ацилокси, C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульфоніламіногрупу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алкіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 алкіл)амінокарбоніл; або С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 аралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси, Х являє собою -(СН2)n-, -СО(СН2)n-, -CH(OH)(CH2)n, -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, де n являє собою ціле число від 0 до 3, -СОСН=СН-, -Sабо -NH-, і А1 являє собою арил, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений 1-4 однаковими або різними замісниками, вибраними з атома галогену; гідроксилу; С1-6 алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; групи, представленої формулою: (CH2)m' Q' , UA (21) 20041210074 (22) 08.08.2003 (24) 15.11.2006 (86) PCT/JP03/10160, 08.08.2003 (31) 2002-233015 (32) 09.08.2002 (33) JP (31) 2003-97839 (32) 01.04.2003 (33) JP (46) 15.11.2006, Бюл. № 11, 2006 р. (72) Сато Масаказу , JP, Какінума Хіроюкі , JP, Асанума Хадзіме , JP (73) ТАЙСО ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО., ЛТД., JP (56) WO 0174834 (BRISTOL-MYERS SQUIBB CO.), 11 October 2001 WO 0174835 (BRISTOL-MYERS SQUIBB CO.), 11 October 2001 2 (19) 1 3 77300 4 в якій m' являє собою ціле число від 0 до 4, і Q' 4. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 2 або 3, являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаде R5 являє собою -Х-А1, або його фармацевтично ногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 прийнятна сіль, або його гідрат. алкокси, який може бути заміщений 1-4 замісника5. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 4, де Х ми, вибраними з групи, що складається з атома являє собою -(СН2)n-, де n являє собою ціле число галогену і гідроксилу, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2від 0 до 3, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його гідрат. 10 ацилокси, C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, 6. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 4, де Х NHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульявляє собою -СО(СН2)n-, де n являє собою ціле фоніламіногрупу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 число від 0 до 3, або його фармацевтично прийняалкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алтна сіль, або його гідрат. кіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 ал7. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 настукіл)амінокарбоніл; або пної формули або його фармацевтично прийнятна С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, С7-10 сіль, або його гідрат: R7 R13 аралкілу, арилокси, C7-10 аралкілокси, С7-10 аралкіR8 14 6 ламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероR R R12 циклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з груR9 R11 X пи, що складається з атома галогену, гідроксилу, S Y R4 O R10 С1-6 алкілу і С1-6 алкокси. 2. Похідне 5-тіо-(β-D-глюкопіранозиду за п.1 наOR1 R3 O ступної формули або його фармацевтично прийнOR2 , (II) ятна сіль, або його гідрат: в якій R7 X являє собою -(СН2)n-, -СО(СН2)n-, -CH(OH)(CH2)nR8 R6 , -O-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, де n являє собою ціле число від 0 до 3, -СОСН=СН-, -Sабо -NH-, 9 R R5 R1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, C2-10 S Y R4 O ацил, C7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкоксі-C2-10 ацил або С1-6 алкоксі-С2-6 алкоксикарбоніл, 6 7 8 9 OR1 R3 O R , R і R і R , які можуть бути однаковими або , (I) різними, кожний являє собою: OR2 атом водню; в якій атом галогену; Y являє собою -О- або -NH-, гідроксил; 1 2 3 4 R , R , R і R , які можуть бути однаковими або С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 заміснирізними, кожний являє собою атом водню, C2-10 ками, вибраними з групи, що складається з атома ацил, C7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкогалогену і гідроксилу; ксі-C2-10 ацил або C1-6 алкоксі-С2-6 алкоксикарбоніл, групу, представлену формулою: і (CH2)m Q , 5 6 7 8 9 щонайменше, один з R , R , R , R і R являє со1 1 в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q явбою -Х-А (де Х і А мають значення, визначені ляє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногвище), та інші, які можуть бути однаковими або рупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 алкокрізними, кожний являє собою: си, який може бути заміщений 1-4 атомами атом водню; галогену, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2-10 ацилокси, атом галогену; C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 гідроксил; алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниC2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульфоніламіногруками, вибраними з групи, що складається з атома пу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 алгалогену і гідроксилу; кіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алгрупу, представлену формулою: кіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 (CH2)m Q , алкіл)амінокарбоніл; або в якій m і Q мають значення, визначені у п. 1; або С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 аралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіаралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може циклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з грувибраними з групи, яке складається з атома галопи, що складається з атома галогену, гідроксилу, гену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси, і С1-6 алкілу і С1-6 алкокси. R10, R11, R12, R13 і R14, які можуть бути однаковими 3. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 2, де Y або різними, кожний являє собою: являє собою -O-, або його фармацевтично прийнатом водню; ятна сіль, або його гідрат. атом галогену; гідроксил; 5 77300 6 С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 заміснив якій RD являє собою атом водню, атом галогену, ками, вибраними з групи, що складається з атома С1-6 алкіл або гідроксі-С1-4 алкіл, і RE являє собою галогену і гідроксилу; атом водню, атом галогену, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси групу, представлену формулою: або гідроксі-С1-4 алкіл. 12. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 на(CH2)m' Q' , ступної формули або його фармацевтично прийнв якій m' являє собою ціле число від 0 до 4, і Q' ятна сіль, або його гідрат: являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаR8B R6B O ногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, С1-6 алкоксі-С1-6 алкокси, C2-10 ацилокси, C2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 алкілтіо, С1-6 S O O R4 O алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсульфоніламіногруR3 O OR1 пу, С1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(С1-6 ал2 , (C) кіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(С1-6 алOR кіл)амінокарбоніл або N,N-ді(С1-6 в якій R1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими алкіл)амінокарбоніл; або або різними, кожний являє собою атом водню, C2С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, C7-10 10 ацил, C7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, С1-6 аралкіл, арилокси, C7-10 аралкілокси, C7-10 аралкіалкоксі-C2-10 ацил або С1-6 алкоксі-С2-6 алкоксикарламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетеробоніл, R6B являє собою атом водню, атом галогециклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може ну, гідроксил, C2-10 ацилокси або С1-6 алкіл, або С1бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з гру6 алкокси, які можуть бути заміщені 1-4 атомами пи, що складається з атома галогену, гідроксилу, галогену, і R8B являє собою атом водню, атом гаС1-6 алкілу і С1-6 алкокси. логену або С1-6 алкіл, який може бути заміщений 18. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 7, де Х 4 атомами галогену. являє собою -CH2-, або його фармацевтично при13. Фармацевтичний препарат, який містить похідйнятна сіль, або його гідрат. не 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за одним з пп. 1-12 9. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п. 7, де Х або його фармацевтично прийнятну сіль, або його являє собою -О- або -NH-, або його фармацевтичгідрат, як активний інгредієнт. но прийнятна сіль, або його гідрат. 14. Фармацевтичний препарат за п. 13, який є інгі10. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 набітором активності залежного від натрію переносступної формули або його фармацевтично прийнника 2 глюкози. ятна сіль: 15. Фармацевтичний препарат за п. 14, який є 7A R профілактичним або терапевтичним засобом при R6A діабеті, пов'язаних з діабетом захворюваннях або R8A ускладненнях при діабеті. C R 16. Фармацевтичний препарат за п.13, який додат9A OR4A R ково містить, щонайменше, один препарат, вибраS O ний з групи, що складається з сенсибілізатора інR3AO суліну, вибраного з групи, що складається з R2AO , (A) агоніста PPARγ, агоніста PPARα/γ, агоніста PPARδ OR1A і агоніста PPARα/γ/δ, інгібітору глікозидази, бігуав якій R6A-R9A які можуть бути однаковими або різніду, засобу, що стимулює секрецію інсуліну, преними, кожний являє собою атом водню, атом галопарату інсуліну та інгібітору дипептидил-пептидази гену, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси С1-6 алIV. кокси, карбоксил, С2-6 алкоксикарбоніл, гідроксил C 17. Фармацевтичний препарат за п.13, який додатабо гідроксі-С1-4 алкіл, R являє собою атом водково містить, щонайменше, один препарат, вибраню, атом галогену, С1-6 алкіл, С1-6 алкокси, гідроксіний з групи, що складається з інгібітору гідроксиС1-4 алкіл, галогензаміщений С1-6 алкіл або С1-6 4A метилглутарилкоензим А-редуктази, фібрату, алкілтіо, R являє собою атом водню, С2-6 алкок1A 3A інгібітору скваленсинтази, інгібітору ацилкоензим сикарбоніл або С2-6 алканоїл, і R -R , які можуть А:холестерин-ацилтрансферази, промотору рецебути однаковими або різними, кожний являє собою пторів ліпопротеїнів низької щільності, інгібітору атом водню, С2-8 алканоїл або бензоїл. мікросомальних білків-переносників тригліцеридів і 11. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду за п.1 нааноректика. ступної формули або його фармацевтично прийн18. Похідне 5-тіо-β-D-глюкопіранозиду наступної ятна сіль: формули або його фармацевтично прийнятна сіль, D R або його гідрат: RE OH HO S HO OH O , (B) 7 77300 8 R21, R22, R23 і R24, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або C2-10 ацил, R25 являє собою аміногрупу, С2-6 алканоїл, карбоксил, форміл, атом галогену, С2-6 алкоксикарбоніл або гідроксил, і R26 і R27, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, гідроксил, С1-6 алкіл, який може бути заміщений 14 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу, або С1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену. R26 R25 R27 R24O S R23O O OR21 R22 O , (III) в якій Даний винахід відноситься до похідних 5-тіо-D-глюкопіранозиду, здатних інгібувати активність залежного від натрію переносника 2 глюкози (SGLT2), який вибірково знаходиться у нирках і бере участь у ресорбції глюкози. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, зокрема, терапевтичних засобів при діабеті, які містять дану сполуку як активний інгредієнт. Вважають, що при хронічній гіперглікемії відбувається зменшення секреції інсуліну і чутливості до інсуліну, що. у свою чергу, викликає підвищення концентрації глюкози у крові і приводить до загострення діабету. Препарати, які звичайно застосовують як терапевтичні засоби при діабеті, включають бігуаніди, сульфонілсечовини, інгібітори глікозидази і засоби, що підвищують резистентність до інсуліну. Однак повідомлялося про побічні ефекти даних препаратів, наприклад, про молочнокислий ацидоз - для бігуанідів, гіпоглікемію - для сульфонілсечовин і діарею - для інгібіторів глікозидази. Отже, бажано розробити терапевтичні засоби при діабеті, які мали б новий механізм дії, відмінний від такого для засобів, що звичайно пропонуються. Було встановлено, що флоридзин, природне похідне глюкози, володіє гіпоглікемічною дією за допомогою інгібування надмірної ресорбції глюкози у нирках з посиленням виділення глюкози [J. Clin. Invest., vol.80, p.1037, 1987; J. Clin. Invest., vol.87, p.1510, 1987]. Є докази того, що дана ресорбція глюкози опосередковується залежним від натрію переносником 2 глюкози (SGLT2), що знаходиться у S1-ділянці ниркових проксимальних канальців [J. Clin. Invest., vol.93, p.397, 1994]. На основі даних передумов проводилася все зростаюча кількість досліджень з метою розробки терапевтичних засобів при діабеті, які залежали б від інгібування SGLT2, і повідомлялося про велике число похідних флоридзину. Як приклад повідомлялося про похідне арил D-глюкопіранозиду наступної формули: [публікація Європейського патенту №ЕР0850948]. На додаток до цього також розкриті інші відповідні сполуки [публікації міжнародних патентів №№ WO0168660, WO0116147, WO0174834, WO0174835, WO0253573, WO0268439, WO0268440, WO0236602 WO0288157. WO0228872, WO0244192, WO0264606, WO0311880, WO0320737, WO0300712 і т.д.]. При пероральному введенні похідні флоридзину гідролізуються по глікозидних зв'язках під дією глікозидази, присутньої у тонкому кишечнику, приводячи таким чином до низької ефективності всмоктування незміненої форми і слабкої гіпоглікемічної дії. З цієї причини здійснювалися різні спроби, наприклад, підвищити ефективність всмоктування введенням похідних флоридзину у вигляді проліків і/або попередженням розщеплення шляхом синтезу сполук із заміщенням глікозидних зв'язків на вуглець-вуглецеві зв'язки [патенти США № US20010041674, US2002137903 і US20031143, публікація міжнародного патенту № WO0127128 і публікація міжнародного патенту № WO0283066]. Однак, оскільки не розроблений хімічний синтетичний спосіб -вибіркового глікозилювання похідних 5-тіоглюкози, при якому атом кисню у кільці глюкози заміщався б на атом сірки, відсутні повідомлення про похідні 5-тіо--D-глюкопіранозиду. Таким чином, також не повідомлялося про інгібуючу дію похідних 5-тіо--D-глюкопіранозиду у відношенні SGLT2. Задачею даного винаходу є створення нових сполук,які володіють гіпоглікемічною дією шляхом інгібування активності SGLT2, який бере участь у ресорбції глюкози у нирках, для прискорення виділення цукру з сечею. Внаслідок численних та інтенсивних досліджень, направлених на подолання згаданих вище проблем, заявники даного винаходу виявили спосіб вибіркового синтезу 5-тіо--D-глюкопіранозидів. З використанням даного способу заявники також синтезували похідні арил 5-тіо--Dглюкопіранозиду або їх фармацевтично прийнятні солі (у подальшому відноситься до «сполуки за даним винаходом») і встановили, що дані сполуки володіють інгібуючою дією у відношенні SGLT2. Результати даних досліджень дозволили здійснити даний винахід. Тобто даний винахід відноситься до похідного 9 77300 10 галогену i гідроксилу, C1-6 алкокси - C1-6 алкокси, 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної формули або С2-10 ацилокси, С2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, C1його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату: 6 алкілтіо, C1-6 алкілсульфініл, C1-6 алкілсульфоніл, -NHC(=O)H, С2-10 ациламіногрупу, C1-6 алкілсульфоніламіногрупу, C1-6 алкіламіногрупу, N,N-дi(C1-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл. N-(C1-6 алкіл)амінокарбоніл або N,N-дi(C1-6 алкіл)амінокарбоніл; або С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкілокси, арилу, С7-10 аралкілу, арилокси, С7-10 аралкілокси, С7-10 аралкіламіногрупи, гетероарилу або 4-6-членного в якій гетероциклоалкілу, за умови, що кожна з даних Υ являє собою -О- або -ΝΗ-, груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраR1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими або ними з групи, яка складається з атома галогену, різними, кожний являє собою атом водню, С2-10 гідроксилу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси. ацил, С7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкоЗа іншим втіленням даний винахід відноситься кси - С2-10 ацил або C1-6 алкокси - С2-6 алкоксикардо похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної боніл, формули або його фармацевтично прийнятної Аr являє собою арил, заміщений -Х-А1, де солі, або його гідрату: арил може бути додатково заміщений 1-4 однаковими або різними замісниками, вибраними з: атома галогену; гідроксилу; C1-6 алкілу, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; групи, представленої формулою: -(CH2)m’-Q’, в якій m’ являє собою ціле число від 0 до 4, і Q’ являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, C1-6 в якій алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами Υ являє собою -О- або -ΝΗ-, галогену, C1-6 алкокси - C1-6 алкокси, С2-10 ацилок1 2 3 4 R , R , R і R , які можуть бути однаковими або си, С2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкілтіо, різними, кожний являє собою атом водню, С2-10 C1-6 алкілсульфініл, C1-6 алкілсульфоніл, ацил, С7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкоNHC(=O)H, С2-10 ациламіногрупу, C1-6 алкілсулькси - С2-10 ацил або C1-6 алкокси - С2-6 алкоксикарфоніламіногрупу, C1-6 алкіламіногрупу, N,N-ді(C1-6 боніл, і алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-( C1-6 алщонайменше, один з R5, R6, R7, R8 і R9 являє кіл)амінокарбоніл або N,N-дi(C1-6 алсобою -Х-А1, де X і А1 мають значення, визначені кіл)амінокарбоніл: або вище, та інші, які можуть бути однаковими або С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкілокси, арилу, різними, кожний являє собою: С7-10 аралкілу, арилокси, С7-10 аралкілокси, С7-10 атом водню; аралкіламіногрупи, гетероарилу або 4-6-членного атом галогену; гетероциклоалкілу, за умови, що кожна з даних гідроксил; груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраC1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 заміними з групи, яка складається з атома галогену, сниками, вибраними з групи, що складається з гідроксилу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси, атома галогену і гідроксилу; X являє собою -(СН2)n-, -СО(СН2)n-, групу, представлену формулою: СН(ОН)(СН2)n-, -О-(СН2)n-, -CONH(CH2)n-, -(CH2)m-Q, NHCO(CH2)n-, де n являє собою ціле число від 0 в якій m і Q мають значення, визначені вище; до 3, -СОСН-СН-, -S- або -NH-, і 1 або А являє собою арил, гетероарил або 4-6С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, С7членний гетероциклоалкіл, кожний з яких може 10 аралкіл, арилокси, С7-10 аралкілокси, С7-10 аралбути заміщений 1-4 однаковими або різними замікіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетесниками, вибраними з: роциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп атома галогену; може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з гідроксилу; групи, яка складається з атома галогену, гідроксиC1-6 алкілу, який може бути заміщений 1-4 залу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси. місниками, вибраними з групи, що складається з Відповідно до іншого втілення даний винахід атома галогену і гідроксилу; відноситься до похідного 5-тіо--Dгрупи, представленої формулою: глюкопіранозиду згаданої вище формули, в якій Υ -(CH2)m-Q, являє собою -О-, або його фармацевтично прийнв якій m1 являє собою ціле число від 0 до 4, і ятної солі, або його гідрату. Q' являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, За іншим втіленням даний винахід відноситься ціаногрупу, карбоксил, сульфокислоту групу, C1-6 до похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду згаданої алкокси, який може бути заміщений 1-4 замісникавище формули, в якій R5 являє собою -Х-А1, або ми, вибраними з групи, що складається з атома 11 77300 12 його фармацевтично прийнятної солі, або його вими або різними, кожний являє собою: гідрату. атом водню; і За іншим втіленням даний винахід відноситься атом галогену; І гідроксил; і до похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду згаданої C1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замівище формули, в якій X являє собою -(СН2)n-, де n сниками, вибраними з групи, що складається з являє собою ціле число від 0 до 3, або його фаратома галогену і гідроксилу; мацевтично прийнятної солі, або його гідрату. групу, представлену формулою: Зa іншим втіленням даний винахід відноситься -(CH2)m’-Q’, до похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду згаданої в якій m’ являє собою ціле число від 0 до 4, і вище формули, в якій X являє собою -СО(СН2)n-, Q’ являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, де n являє собою ціле число від 0 до 3, або його ціаногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, C1-6 фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату. алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами За іншим втіленням даний винахід відноситься галогену, C1-6 алкокси - C1-6 алкокси, С2-10 ацилокдо похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної си, С2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкілтіо. формули або його фармацевтично прийнятної C1-6 алкілсульфініл, C1-6 алкілсульфоніл, солі, або його гідрату: NHC(=O)H, С2-10 ациламіногрупу, C1-6 алкілсульфоніламіногрупу, C1-6 алкіламіногрупу, N,N-дi(C1-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(C1-6 алкіл)амінокарбоніл або Ν,Ν-ді(C1-6 алкіл)амінокарбоніл; або С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил, С710 аралкіл, арилокси, С7-10 аралкілокси, С7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з атома галогену, гідроксив якій лу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси. X являє собою -(СН2)n-, -СО(СН2)n-. В іншому втіленні даний винахід відноситься СН(ОН)(СН2)n-, -О-(СН2)n-, -CONH(CH2)n-, до похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду формули NHCO(CH2)n-, де n являє собою ціле число від 0 (ІІ), в якій X являє собою -СН2-, або його фармацедо 3, -СОСН=CН-, -S- або -ΝΗ-, втично прийнятної солі, або його гідрату. 1 2 3 4 R , R , R і R , які можуть бути однаковими або В іншому втіленні даний винахід відноситься різними, кожний являє собою атом водню, С2-10 до похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду формули ацил, С7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алко(II), в якій X являє собою -О- або -ΝΗ-, або його кси - С2-10 ацил або C1-6 алкокси - С2-6 алкоксикарфармацевтично прийнятної солі, або його гідрату. боніл, В іншому втіленні даний винахід відноситься R6, R7, R8 i R9, які можуть бути однаковими або до похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної різними, кожний являє собою: формули або його фармацевтично прийнятної атом водню; солі: атом галогену; гідроксил; C1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу; групу, представлену формулою: -(CH2)m-Q, в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, i Q являє собою форміл, аміногрупу, нітрогрупу, ціав якій R6А-R9А, які можуть бути однаковими або ногрупу, карбоксил, сульфокислотну групу, C1-6 різними, кожний являє собою атом водню, атом алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси - C1-6 галогену, C1-6 алкокси - C1-6 алкокси, С2-10 ацилокалкокси, карбоксил, С2-6 алкоксикарбоніл, гідрокси, С2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкїлтіо, сил або гідрокси - C1-4 алкіл, RC являє собою атом C1-6 алкілсульфініл, C1-6 алкілсульфоніл, водню, атом галогену, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, гідNHC(=O)H, C2-10 ациламіногрупу, C1-6 алкілсульрокси - C1-4 алкіл, галогензаміщений C1-6 алкіл або фоніламіногрупу, C1-6 алкіламіногрупу, N,N-дi(C1-6 C1-6 алкілтіо, R4A являє собою атом водню, С2-6 алкіл)аміногрупу, карбамоїл, N-(C1-6 алалкоксикарбоніл або С2-6 алканоїл, і R1A-R3A, які кіл)амінокарбоніл або N,N-дi(C1-6 алможуть бути однаковими або різними, кожний явкіл)амінокарбоніл; або С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоляє собою атом водню, С2-8 алканоїл або бензоїл. алкілокси, арил, С7-10 аралкіл, арилокси, С7-10 В іншому втіленні даний винахід відноситься аралкілокси, С7-10 аралкіламіногрупу, гетероарил до похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної або 4-6-членний гетероциклоалкіл, за умови, що формули або його фармацевтично прийнятної кожна з даних груп може бути заміщена 1-4 заміссолі: никами, вибраними з групи, що складається з атома галогену, гідроксилу, C1-6 алкілу і C1-6 алкокси, і R10, R11, R12, R13 i R14, які можуть бути однако 13 77300 14 до фармацевтичного препарату, який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо--Dглюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати у комбінації, щонайменше, з одним препаратом, вибраним з групи, яка складається з інгібітору гідро ксиметилглутарилкоензим А-редуктази, фібрату, інгібітору скваленв якій R являє собою атом водню, атом галосинтази, інгібітору ацил-коензим А:холестерингену, C1-6 алкіл або гідрокси - C1-4 алкіл, і RE являє ацилтрансферази, промотору рецепторів ліпопрособою атом водню, атом галогену, C1-6 алкіл, C1-6 теїнів низької щільності, інгібітору мікросомальних алкокси або гідрокси - C1-4 алкіл. білків-переносників тригліцеридів та аноректика. В іншому втіленні даний винахід відноситься Крім того, даний винахід відноситься до похіддо похідного 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної ного 5-тіо--D-глюкопіранозиду наступної формуформули або його фармацевтично прийнятної ли, яке є синтетичною проміжною сполукою для солі, або його гідрату: одержання сполуки формули (І), або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату: в якій R1, R2, R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє . собою атом водню, С2-10 ацил, С7-10 аралкіл, С2-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкокси - С2-10 ацил або C1-6 алкокси - С2-6 алкоксикарбоніл, R6B являє собою атом водню, атом галогену, гідроксил, С2-10 ацилокси, переважно С2-4 алканоїлокси, або C1-6 алкіл, або C1-6 алкокси, які можуть бути заміщені 1-4 атомами галогену, і R8B являє собою атом водню, атом галогену або C1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену. В іншому втіленні даний винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо--Dглюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт. За іншим втіленням даний винахід відноситься до інгібітору активності натрій-залежного переносника 2 глюкози (SGLT2), який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо--Dглюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт. За іншим втіленням даний винахід відноситься до профілактичного або терапевтичного засобу при діабеті, пов'язаних з діабетом захворювань або ускладнень при діабеті, який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо--Dглюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, як активний інгредієнт. За іншим втіленням даний винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який містить будь-яке одне зі згаданих вище похідних 5-тіо--Dглюкопіранозиду або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, у комбінації, щонайменше, з одним препаратом, вибраним з групи, яка складається з сенсибілізатора інсуліну (який вибраний з групи, що складається з агоніста PPAR, агоніста PPAR /, агоніста PPAR і агоніста PPAR//), інгібітору глікозидази, бігуаніду, засобу, що стимулює секрецію інсуліну, препарату інсуліну та інгібітору дипептидилпептидази IV. За іншим втіленням даний винахід відноситься в якій R21, R22, R23 і R24, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або С2-10 ацил, R25 являє собою аміногрупу, С2-6 алканоїл, карбоксил, форміл, атом галогену, С2-6 алкоксикарбоніл або гідроксил, і R26 і R27, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену, гідроксил, C1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену і гідроксилу, або C1-6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами галогену. Терміни і вирази, використані в описі, визначаються наступним чином. У тому значенні, в якому цей термін тут використовується, визначення «Сх-у» призначене для позначення групи, що містить від x до у атомів вуглецю. Термін «С2-10 ацил» призначений для позначення нормального або розгалуженого аліфатичного ацилу (переважно С2-6 алканоїлу) або ароматичного ацилу, який містить 2-10 атомів вуглецю. Приклади включають ацетил, пропіоніл, півалоїл, бутирил, ізобутирил, валерил і бензоїл, переважною групою є ацетил. Термін «С7-10 аралкіл» відноситься до арилалкілу, що містить 7-10 атомів вуглецю. Приклади включають бензил і фенілетил. Термін «C1-6 алкокси» призначений для позначення нормального або розгалуженого алкокси, що містить 1-6 атомів вуглецю. Переважними групами є C1-4 алкокси, включаючи метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і третбутокси. Термін «С2-6 алкоксикарбоніл» призначений для позначення структури, що складається з нормального або розгалуженого алкокси і карбонілу. 15 77300 16 Переважними групами є С2-5 алкоксикарбонільні Термін «С2-10 ациламіногрупа» призначений групи, включаючи метоксикарбоніл, етоксикарбодля позначення структури, що складається з С2-10 ніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і бутоацилу і аміногрупи. Переважною є ацетиламіногксикарбоніл. Серед них переважною групою є мерупа. токсикарбоніл. Термін «C1-6 алкілсульфоніламіногрупа» призТермін «C1-6 алкокси - С2-10 ацил» призначений начений для позначення структури, що складаєтьдля позначення структури, що складається з норся з C1-6 алкілсульфонілу і аміногрупи. Приклади мального або розгалуженого C1-6 алкокси і С2-10 включають метансульфоніламіногрупу і етансульацилу. Переважною групою є C1-6 алкокси - С2-6 фоніламіногрупу. алканоїл і тому подібне. Термін «C1-6 алкіламіиогрупа» призначений Термін «C1-6 алкокси - С2-6 алкоксикарбоніл» для позначення структури, що складається з C1-6 призначений для позначення структури, що склаалкілу і аміногрупи. Приклади включають метиладається з нормального або розгалуженого C1-6 міногрупу і етиламіногрупу. алкокси і С2-6 алкоксикарбонілу. Термін «N,N-дi(C1-6 алкіл)аміногрупа» признаТермін «атом галогену» включає атом фтору, чений для позначення структури, що складається з атом хлору, атом брому, атом йоду і тому подібне. двох C1-6 алкільних груп і аміногрупи. Приклади Термін «C1-6 алкіл» призначений для познавключають диметиламіногрупу і діетиламіногрупу. чення нормального або розгалуженого алкілу, що Термін «N-(C1-6 алкіл)амінокарбоніл» признамістить 1-6 атомів вуглецю. Приклади включають чений для позначення структури, що складається з метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил. ізобутил, N-(C1-6 алкіл)аміногрупи і карбонілу. Переважними трет-бутил, вторинний бутил, н-пентил, трет-аміл, є N-(C1-4 алкіл)амінокарбонільні групи, включаючи 3-метилбутил і неопентил. N-метиламінокарбоніл. Вираз «C1-6 алкіл, заміщений 1-4 атомами гаТермін «N,N-ді(C1-6 алкіл)амінокарбоніл» призлогену» відноситься до C1-6 алкілу, атоми водню начений для позначення структури, що складаєтьякого заміщені 1-4 атомами галогену (переважно ся з Ν,Ν-ді(C1-6 алкіл)аміногрупи і карбонілу. Переатомами фтору). Приклади включають трифторважними є N,N-(C1-4 алкіл)амінокарбонільні групи, метил, 1,1,1-трифторетил, 1,1.1-трифторпропіл і включаючи Ν,Ν-диметиламінокарбоніл. 1,1,1-трифторбутил, переважними групами є триПриклади груп -(CH2)m-Q і -(CH2)m-Q', де m і m’ фторметил і 1,1,1-трифторетил. кожний являє собою ціле число від 1 або більше, Вираз «C1-6 алкіл, заміщений 1-4 гідроксилабудуть наведені нижче. ми» відноситься до алкілу, атоми водню якого заУ випадку, коли Q і Q' кожний являє собою С1-6 міщені 1-4 гідроксильними групами. Переважною алкокси, приклади включають метоксиметил. групою є гідрокси - C1-6 алкіл (тобто C1-6 алкіл, заУ випадку, коли Q і Q' кожний являє собою міщений однією гідроксильною групою), і більш аміногрупу, приклади включають амінометил. переважною групою є гідрокси - C1-4 алкіл. ПрикУ випадку, коли Q і Q' кожний являє собою С2лади включають гідроксиметил, гідроксіетил (на10 ацилокси, приклади включають ацетилоксимеприклад, 1-гідроксіетил), гідроксипропіл і гідрокситил і бензоїлоксіетил. бутил. У випадку, коли Q і Q' кожний являє собою С2Вираз «C1-6 алкокси. заміщений 1-4 атомами 10 ациламіногрупу, приклади включають ацетил галогену» відноситься до алкокси, атоми водню аміном етил. якого заміщені атомами галогену. Приклади вклюУ випадку, коли Q і Q' кожний являє собою чають трифторметокси, 1,1,1-трифторетокси, N,N-ді(С1-6 алкіл)аміногрупу, приклади включають 1,1,1-трифторпропокси і 1,1,1-трифторбутокси, N,N-диметиламинометил. переважними групами є трифторметокси і 1,1,1Термін «С3-7 циклоалкіл» призначений для потрифторетокси. значення циклічного алкілу, що містить 3-7 атомів Термін «C1-6 алкокси - C1-6 алкокси» призначевуглецю. Приклади включають циклопропіл, цикний для позначення, наприклад, групи метоксимелобутил, циклопентил і циклогексил, переважною токси. групою є циклопропіл. Термін «С2-10 ацилокси» призначений для позТермін «С3-7 циклоалкілокси» призначений для начення структури, що складається з С2-10 ацилу і позначення структури, що складається з С3-7 цикгрупи -О-. Переважними групами є С2-6 алканоїлолоалкілу і групи -О-. Приклади включають циклопкси (наприклад, ацетилокси) і бензоїлокси. ропілокси і циклопентилокси. Термін «C1-6 алкілтіо» призначений для познаТермін «арил» включає феніл і нафтил (включення структури, що складається з нормального чаючи 1-нафтил і 2-нафтил), переважно він відноабо розгалуженого C1-6 алкілу і однієї тіогрупи (-Sситься до фенілу. ), переважно відноситься до C1-4 алкілтіогрупи. Термін «арилокси» призначений для познаПриклади C1-4 алкілтіогрупи включають метилтіогчення структури, що складається з арилу і групи рупу, етилтіогрупу і пропілтіогрупу. О. Приклади включають фенокси і нафтокси. Термін «C1-6 алкілсульфініл» призначений для Термін «С7-10 аралкілокси» призначений для позначення структури, що складається з C1-6 алкіпозначення структури, що складається з С7-10 аралу і сульфінілу (-SO-). Переважними групами є лкілу і групи -О-. Приклади включають бензилокси метансульфініл і етансульфініл. і феніл етилокси. Термін «C1-6 алкілсульфоніл» призначений для Термін «С7-10 аралкіламіногрупа» призначений позначення структури, що складається з C1-6 алкідля позначення структури, що складається з С7-10 лу і сульфонілу (-SO2). Переважними групами є аралкілу і групи -NH-. Приклади включають бензиметансульфоніл і етансульфоніл. ламіногрупу і феніл етил аміногрупу. 17 77300 18 Термін «гетероарил» включає піридил, тіазогідроксіетансульфонат, бензолсульфонат, пліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспарфурил (включаючи 2-фурил і 3-фурил), тієніл тат, глутамат, адипат, сіль цистеїну, сіль N(включаючи 2-тієніл і 3-тієніл), оксазоліл, ізоксазоацетилцистеїну, гідрохлорид, гідробромід. фосліл, піроліл (включаючи 1-піроліл, 2-піроліл і 3фат, сульфат, гідройодид, нікотинат, оксалат, пікпіроліл, переважно 1-піроліл), триазоліл, ізоксазорат, тіоціанат, ундеканоаі, акрилат і сіль карбоксиліл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хінолініл, вінілового полімеру. ізохінолініл, бензофураніл, бензотіазоліл і бензотіПереважні сполуки за даним винаходом буєніл. дуть наведені нижче. Термін «4-6-членний гетероциклоалкіл» відноПереважними прикладами X є- -(СН2)n-, де n є ситься до 4-6-членного гетероциклоалкілу, що місцілим числом від 0 до 3, переважно n=1, тить у кільці, щонайменше, один гетероатом (атом СО(СН2)n-, де n є цілим числом від 0 до 3, перекисню, атом азоту або атом сірки). Наприклад, важно n=2 і -CONH(CH2)n-, де n є цілим числом від подібна група може являти собою циклічну аміног0 до 3, переважно n=1. рупу, яка містить у кільці один або більше атомів Більш переважним X є -СН2-. азоту і може додатково містити один або більше R5, R6, R7, R8 і R9 у формулі (II) можуть бути атомів кисню і/або атомів сірки. Приклади включаоднаковими або різними, і кожний переважно явють морфоліно, піперидиніл, піпсразиніл і 1ляє собою: піролідиніл. атом водню; Відносно прикладів гетероарилу, заміщеного атом галогену; 1-4 замісниками, то будуть наведені пояснення гідроксил; випадку, коли кожний із замісників являє собою С1С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з 6 алкіл. «Тіазоліл, заміщений С1-6 алкiлом(ами)» призатома галогену і гідроксилу; начений для позначення тіазолілу, в якому, щогрупу, наведену формулою: найменше, один атом водню у кільці заміщений С1-(CH2)m-Q, в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q 6 алкілом, переважно С1-4 алкілом і більш переважно метилом. Приклади включають 4являє собою аміногрупу, ціаногрупу, карбоксил, С1метилтіазоліл-2-іл. 6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами «Піридил, заміщений С1-6 алкілом(ами)» призгалогену. С1-6 алкокси - С1-6 алкокси. С2-10 ацилокси начений для позначення піриділу, в якому, щонай(переважно С2-4 алканоїлокси), С2-10 ацил, С2-6 алменше, один атом водню у кільці заміщений С1-6 коксикарбоніл, С2-10 ациламіногрупу, N,N-дi(С1-6 алкілом, переважно С1-4 алкілом і більш переважалкіл)аміногрупу або карбамоїл; або но метилом. Приклади включають 2-метилпіридинС3-7 циклоалкіл або С7-10 аралкіл, кожний з 5-іл. яких може бути заміщений 1-4 замісниками, виб«Піразоліл, заміщений С1-6 алкілом(ами)» прираними з групи, що складається з атома галогену, значений для позначення піразолілу, в якому, щогідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси. найменше, один атом водню у кільці заміщений С1Більш переважно R6 являє собою атом водню; атом галогену; гідроксил; С1-6 алкіл або С1-6 алкок6 алкілом, переважно С1-4 алкілом і більш переважно метилом або етилом. Приклади включають 1си, які можуть бути заміщені 1-4 атомами галогену; метилпіразол-4-іл і 1-етилпіразол-4-іл. С2-4 алканоїлокси або С3-7 циклоалкіл, який може «Піроліл, заміщений С1-6 алкілом(ами)» призбути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з груначений для позначення піролілу, в якому, щонайпи, що складається з атома галогену, гідроксилу, менше, один атом водню у кільці заміщений С1-6 С1-6 алкілу і С1-6 алкокси. Ще більш переважно, алкілом, переважно С1-6 алкілом і більш переважколи R6 являє собою атом водню; атом галогену но метилом. Приклади включають 1-метилпіроліл. або гідроксил. Відносно прикладів гетероциклоалкіл у, заміБільш переважно, коли R7 являє собою атом щеного 1-4 замісниками, будуть наведені поясненводню; атом галогену; гідроксил; С1-6 алкіл, який ня випадку, коли кожний із замісників являє собою може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними С1-6 алкіл. з групи, що складається з атома галогену і гідрок«4-C1-6 алкілпіперазиніл» призначений для посилу, або групу, представлену формулою: значення 1-піперазинілу, в якому атом водню при -(CH2)m-Q, одному атомі азоту заміщений С1-6 алкілом. Прикв якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q лади включають 4-метилпіперазин-1-іл і 4являє собою карбоксил, С1-6 алкокси, який може етилпіперазин-1-іл. бути заміщений 1-4 атомами галогену, С2-10 ацилоКрім того, термін «фармацевтично прийнятна кси, С2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл або карбамосіль» призначений для позначення, наприклад, їл. Ще більш переважно, коли R' являє собою атом солі лужного металу, лужноземельного металу, водню; атом галогену; С1-6 алкіл, який може бути амонію або алкіламонію або солі мінеральної кисзаміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що лоти або органічної кислоти. Приклади включають складається з атома галогену і гідроксилу; карбоксіль натрію, сіль калію, сіль кальцію, сіль амонію, сил або С2-6 алкоксикарбоніл. Ще більш переважсіль алюмінію, сіль триетиламонію. ацетат, пропіно, коли R7 являє собою атом водню або атом гаонат, бутират, форміат, трифторацетат, малеат, логену. тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, етилсукцинат, Більш переважно, коли R8 являє собою атом лактобіонат, глюконат, глюкогептат, бензоат, меводню; атом галогену; гідроксил; С1-6 алкіл, який тансульфонат, етансульфонат, 2може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними 19 77300 20 з групи, що складається з атома галогену і гідрокглюкопіранозид (сполука 3); силу, або групу, представлену формулою: 2'-(4'-метоксибензил)феніл 5-тіо--D-(CH2)m-Q, глюкотранозид (сполука 4); в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q 2'-(4'-етоксибензил)феніл 5-тіо--Dявляє собою аміногрупу, ціаногрупу, карбоксил, С1глюкопіранозид (сполука 5); 6 алкокси, який може бути заміщений 1-4 атомами 2'-(4'-трифторметилбензил)феніл 5-тіо--Dгалогену, С1-6 алкокси - С1-6 алкокси, С2-10 ацилокглюкопіранозид (сполука 6); си, С2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С2-10 ациламі2'-(4'-етилбензил)-4'-метилфеніл 5-тіо--Dногрупу, N,N-дi(С1-6 алкіл)аміногрупу або карбамоглюкопіранозид (сполука 7); їл. Ще більш переважно, коли R8 являє собою 2'-(4'-етилбензил)-4'-фторфеніл 5-тіо--Dатом водню; атом галогену; гідроксил; С1-6 алкіл, глюкопіранозид (сполука 8); який може бути заміщений 1-4 замісниками, виб2'-(4'-фторбензил)феніл 5-тіо--Dраними з групи, що складається з атома галогену і глюкопіранозид (сполука 9); гідроксилу, або групу, представлену формулою: 4'-бром-2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--D-(CH2)m-Q, глюкопіранозид (сполука 10); в якій m являє собою ціле число від 0 до 4, і Q 2-бензилфеніл 5-тіо--D-глюкопіранозид (споявляє собою карбоксил, С1-6 алкокси - С1-6 алкокси, лука 11); С2-4 алканоїлокси або С2-6 алкоксикарбоніл: 2'-(4'-етилбензил)-4'-(гідроксиметил)феніл 5Більш переважно, коли R9 являє собою атом тіо--D-глюкопіранозид (сполука 13); водню; атом галогену; С1-6 алкіл, який може бути 2'-(4'-етилбензил)-3'-гідроксифеніл 5-тіо--Dзаміщений 1-4 атомами галогену, або С7-10 аралглюкопіранозид (сполука 14); кіл, який може бути замішений 1-4 замісниками, 2'-(4'-етилбензил)-4'-метоксикарбонілфеніл 5вибраними з групи, що складається з атома галотіо--D-глюкопіранозид (сполука 15); гену, гідроксилу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси. Ще 4'-карбокси-2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--Dбільш переважно, коли R9 являє собою атом водглюкопіранозид (сполука 16): ню або атом галогену. 4',6'-дибром-2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--DR10, R11, R12, R13 і R14 у формулі (II) можуть буглюкопіранозид (сполука 17); ти однаковими або різними, і кожний переважно 2'-(4'-гідроксибензил)феніл 5-тіо--Dявляє собою: глюкопіранозид (сполука 18); атом водню; 2'-(4'-гідроксіетилбензил)феніл 5-тіо--Dатом галогену; глюкопіранозид (сполука 19); гідроксил; 2'-(4'-етилбензил)-5'-(метоксиметилокси)феніл С1-6 алкіл, який може бути заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з 5-тіо--D-глюкопіранозид (сполука 20); атома галогену і гідроксилу; 2'-(4'-етилбензил)-5'-гідроксифеніл 5-тіо--Dгрупу, представлену формулою: глюкопіранозид (сполука 21); -(CH2)m'-Q', 2'-[3'-(бензофуран-5'-іл)-1'-оксопропіл]-3'в якій m' являє собою ціле число від 0 до 4, і Q' гідрокси-5'-метилфеніл 5-тіо--D-глюкопіранозид являє собою аміногрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, (сполука 22); карбоксил, С1-6 алкокси, який може бути заміщений 2'-(4'-етилбензил)феніл 6-О-метоксикарбоніл 1-4 атомами галогену, С1-6 алкокси - С2-10 алкокси, 5-тіо--D-глюкопіранозид (сполука 23); С2-10 ацилокси, С2-10 ацил, С2-6 алкоксикарбоніл, С14',6'-дихлор-2'-(4'-етилбензил)фенiл 5-тіо--D6 алкілтіо, С1-6 алкілсульфініл, С1-6 алкілсульфоніл, глюкопіранозид (сполука 31); -NHC(=O)H, С2-10 ациламіногрупу, С1-6 алкілсуль4',6'-дифтор-2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--Dфоніламіногрупу, N,N-дi(С1-6 алкіл)аміногрупу, карглюкопіранозид (сполука 32); бамоїл або N,N-дi(С1-6 алкіл)амінокарбоніл; або 2'-(4'-етилбензил)-5'-(гідроксиметил)феніл 5С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, арил. С7тіо--D-глюкопіранозид (сполука 39); 10 аралкіл, арилокси, С7-10 аралкілокси, С7-10 арал4'-хлор-2'-(4'-метоксикарбонілбензил)феніл 5кіламіногрупу, гетероарил або 4-6-членний гететіо--D-глюкопіранозид (сполука 40); роциклоалкіл, за умови, що кожна з даних груп 4'-хлор-2'-(4'-нітробензил)феніл 5-тіо--Dможе бути заміщена 1-4 замісниками, вибраними з глюкопіранозид (сполука 41); групи, яка складається з атома галогену, гідрокси2'-(4'-амінобензил)-4І-хлорфеніл 5-тіо--Dлу, С1-6 алкілу і С1-6 алкокси. 12 глюкопіранозид (сполука 42); Більш переважно, коли тільки R являє собою 2'-(4'-піразол-1'-ілбензил)феніл 5-тіо--Dбудь-який замісник, вибраний з переважних прик10 11 глюкопіранозид (сполука 43); ладів, наведених вище, и інші позначення R , R , 4'-хлор-2'-(2'-фторбензил)феніл 5-тіо--DR13 і R14 кожний являє собою атом водню; атом глюкопіранозид (сполука 44); галогену або С1-6 алкіл, або С1-6 алкокси, які мо2'-(4'-бутоксибензил)-4'-хлорфеніл 5-тіо--Dжуть бути заміщені 1-4 атомами галогену. глюкопіранозид (сполука 45); Переважними сполуками є будь-які з перера2'-(4'-бутилбензил)-4'-хлорфеніл 5-тіо--Dхованих нижче: глюкопіранозид (сполука 46); 2'-(4'-етилбензил)фенід 5-тіо--D2'-(4'-ацетиламінобензил)-4'-хлорфеніл 5-тіо-глюкопіранозид (сполука 1); D-ппокопіранозид (сполука 47); 4'-хлор-2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-етилтіобензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 2); глюкопіранозид (сполука 48); 2'-(4'-метилбензил)феніл 5-тіо--D 21 77300 22 4'-хлор-2'-(4'нижче: метилсульфоніламінобензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 51); глюкопіранозид (сполука 1); 4'-хлор-2'-(4'-N,N-диметиламінобензил)феніл 4'-хлор-2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--D5-тіо--D-глюкопіранозид (сполука 52); глюкопіранозид (сполука 2); 2'-(4'-гідроксиметилбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-метилбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 56); глюкопІранозид (сполука 3); 2'-(2'-хлор-6'-фторбензил)-4'-хлорфеніл 5-тіо2'-(4'-метоксибензил)феніл 5-тіо--D-D-глюкопіранозид (сполука 59); глюкопіранозид (сполука 4); 4'-хлор-2'-(2',4'-дифторбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-етоксибензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 60); глюкопіранозид (сполука 5); 4'-хлор-2'-(3'-фторбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-трифторметилбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 61); глюкопіранозид (сполука 6); 4'-хлор-2'-(4'-ізопропілбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-етилбензил)-4'-метилфеніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 63); глюкопіранозид (сполука 7): 2'-(4'-етилбензил)-5'-фторфеніл 5-тіо--D2'-(4'-етилбензил)-4'-фторфеніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 64); глюкопіранозид (сполука 8); 2'-(2',4',6'-триметоксибензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-фторбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 65); глюкопіранозид (сполука 9); 4'-хлор-2'-(2',3',5',6'-тетрафторбензил)феніл 54'-бром-2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--Dтіо--D-глюкопіранозид (сполука 66); глюкопіранозид (сполука 10); 4'-хлор-2'-(4'-фенілбензил)феніл 5-тіо--D2'-бензилфеніл 5-тіо--D-глюкопіранозид (споглюкопіранозид (сполука 67); лука 11); 4'-хлор-2'-(3'-трифторметоксибензил)феніл 52'-(4'-гідроксибензил)феніл 5-тіо--Dтіо--D-глюкопіранозид (сполука 69); глюкопіранозид (сполука 18); 4'-хлор-2'-(2',4'-дихлорбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-гідроксіетилбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 70); глюкопіранозид (сполука 19); 2'-(4'-етилбензил)-5'-(метоксиметилокси)феніл 4'-хлор-2'-(4'-пентилоксибензил)феніл 5-тіо-D-глюкопіранозид (сполука 72); 5-тіо--D-глюкопіранозид (сполука 20); 2'-(4'-морфолінобензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-етилбензил)-5'-гідроксифеніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 73); глюкопіранозид (сполука 21); 2'-[3'-(бензофуран-5'-іл)-1'-оксоііропіл]-3'2'-(4'-піперидинобензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 74): гідрокси-5'-метилфеніл 5-тіо--D-глюкопіранозид (сполука 22); 2'-(4'-трет-бутилбензил)-4'-хлорфеніл 5-тіо-2'-(4'-етилбензил)-5'-(гідроксиметил)феніл 5D-глюкопіранозид (сполука 75); 4'-хлор-2'-(3'-фтор-5'тіо--D-глюкопіранозид (сполука 39); трифторметилбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-піразол-1'-ілбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 76); глюкопіранозид (сполука 43); 5'-(ацетоксиметил)-2'-(4'-етилбеизил)феніл 52'-(4'-етилтіобензил)феніл 5-тіо--Dтіо--D-глюкопіранозид (сполука 77); глюкопіранозид (сполука 48); 5'-(ацетоксиметил)-2'-(4'-етилбензил)феніл 54'-хлор-2'-(2',4'-диметоксибензил)феніл 5-тіо-D-глюкопіранозид (сполука 80); тіо--D-глюкопіранозид (сполука 77); 3'-гідрокси-2'-(4'4'-хлор-2'-(2'-етоксибензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 81); метоксибензиламінокарбоніл)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 84); 4'-хлор-2'-(2'-метилбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 82); 2'-(4'-карбамоїлбензил)феніл 5-тіо--D2'-[4'-(4'-етилпіперазил-1'-іл)бензил]феніл 5глюкопіранозид (сполука 85); 2'-(4'-N,N-диметиламінокарбонілбензил)феніл тіо--D-глюкопіранозид (сполука 83); 3'-гідрокси-2'-(4'5-тіо--D-глюкопіранозид (сполука 86); метоксибензиламіпокарбоніл)феніл 5-тіо--D2'-(4'-ацетилбензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 84); глюкопіранозид (сполука 88); 2'-(4'-карбамоїлбензил)феніл 5-тіо--D2'-[4'-(1'-гідроксіетил)бензил]феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 85); глюкопіранозид (сполука 89); 2'-(4'-N,N-диметиламінокарбонілбензил)феніл 2'-(4'-циклопропілбензил)феніл 5-тіо--D5-тіо--D-глюкопіранозид (сполука 86); глюкопіранозид (сполука 90) і 2'-(4'-ацетилбензил)феніл 5-тіо--D2'-(4'-ціанобензил)феніл 5-тіо--Dглюкопіранозид (сполука 88); глюкопіранозид (сполука 91). Сполука за даним винаходом дозволяє інгібу2'-[4'-(1'-гідроксіетил)бензил]феніл 5-тіо--Dвати натрій-залежний переносник 2 глюкози глюкопіранозид (сполука 89); (SGLT2), що бере участь у ресорбції глюкози у 2'-(4'-циклопропілбензил)феніл 5-тіо--Dнирках [J. Clin. Invest, vol.93, p.397, 1994]. глюкопіранозид (сполука 90) і За допомогою інгібування SGLT2 сполука за 2'-(4'-ціанобензил)феніл 5-тіо--Dданим винаходом запобігає ресорбції цукру і виглюкопіранозид (сполука 91). даляє надлишок цукру з організму для лікування Більш переважними сполуками є перераховані 23 77300 24 таким чином діабету. Таким чином, сполука за антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, інгібіданим винаходом усуває гіперглікемію без навантори 11-гідрокси-стероїддегідрогенази, інгібітори таження на -клітини підшлункової залози і позиальдозоредуктази, інгібітори протеїнкінази С, антативно змінює резистентність до інсуліну. гоністи рецепторів -аміномасляної кислоти, антаТаким чином, даний винахід забезпечує фаргоністи натрієвих каналів, інгібітори фактору транмацевтичний препарат для профілактики або лікускрипції NF-Β, інгібітори ΙКК, інгібітори вання діабету або станів, які можна ослаблювати пероксидази ліпідів, інгібітори N-ацетильованої-інгібуванням активності SGLT2, наприклад, діабезв'язаної-кислої дипептидази, інсулінподібний фату, пов'язаних з діабетом захворювань і ускладктор-І росту, тромбоцитарні фактори росту нень при діабеті. (PDGF), аналоги тромбоцитарних факторів росту Термін «діабет», що використовується в описі, (PDGF), епідермальні фактори росту (EGF), факвключає діабет типу І, діабет типу II та інші типи тори росту нервів, похідні карнітину, уридин, 5діабету специфічної етіології. гідрокси-1-метилгідантоїн, EGB-761, бімокломол, У тому значенні, в якому він тут використовусулодексид, Υ-128 і ТАК-428. ється, термін «пов'язані з діабетом захворювання» Показовими прикладами терапевтичного засовключають ліпоматоз, гіперінсулінемію, аномальбу при діабеті або ускладненнях при діабеті є наний вуглеводний обмін, гіперліпідемію, гіперхолесступні. теринемію, гіпертригліцеридемію, аномальний «Бігуаніди» включають метформін гідрохлорид ліпідний обмін, гіпертензію, застійну серцеву недоі фенформін. статність, набряк, гіперурицемію і подагру. «Стимулятори секреції інсуліну» включають Використовуваний в описі термін «ускладнентакі типу сульфонілсечовини, такі як глібурид (гліня при діабеті» можна поділити на гострі ускладбенкламід), гліпізид, гліклазид і хлорпропамід, а нення і хронічні ускладнення. також такі, що не відносяться до типу сульфонілТермін «гострі ускладнення» включає гіперглісечовини, такі як натеглінід, репаглінід і мітиглінід. цемію (наприклад, кетоацидоз), інфекції (напри«Препарати інсуліну» включають як рекомбіклад, інфекції шкіри, м'яких тканин, жовчної систенантний людський інсулін, так і інсулін тваринного ми, дихальної системи і сечових шляхів) і т.д. походження. Подібні препарати можна поділити на Термін «хронічні ускладнення» включає мікротри групи в залежності від тривалості їх дії: препаангіопатію (наприклад, нефропатію, ретинопатію), рати короткої дії (наприклад, людський інсулін, артеріосклероз (наприклад, атеросклероз, інфаркт людський нейтральний інсулін); препарати із семіокарда, інсульт, оклюзію артерій нижніх кінцівок), редньою тривалістю дії (наприклад, водна суспенневропатію (наприклад, чутливих нервів, моторних зія ізофан-інсуліну на основі людського інсуліну, нервів, вегетативних нервів), гангрену кінцівок і водна суспензія ізофан-інсуліну на основі людсьт.д. кого нейтрального інсуліну, водна суспензія людОсновними ускладненнями є ретинопатія при ського цинк-інсуліну, водна суспензія цинкдіабеті, нефропатія при діабеті і невропатія при інсуліну) і препарати тривалої дії (наприклад, судіабеті. спензія людського кристалічного цинк-інсуліну). Сполуку за даним винаходом можна також ви«Інгібітори глікозидази» включають акарбозу, користовувати у комбінації з будь-яким терапевтивоглібозу і міглітол. чним засобом при діабеті, ускладненнях при діа«Підсилювачі чутливості до інсуліну» включабеті, гіперліпідемії або гіпертензії, який залежить ють агоністи PPAR, такі, як троглітазон, піоглітавід іншого механізму дії, ніж інгібування активності зон і розиглітазон, подвійні агоністи PPAR/ такі, SGLT2. У комбінації з іншими препаратами можна як МК-767 (KRP-297), тезаглітазар, LM4156, очікувати, що сполука за даним винаходом буде LY510929, DRF-4823 і TY-51501, а також агоністи володіти адитивною дією відносно даних захворюPPAR такі, як GW-501516. вань, яка буде вище, ніж при застосуванні однієї «Інгібітори трипептидилпептидази II» включасполуки. ють UCL-139. Приклади «терапевтичного засобу при діабеті «Інгібітори дипептидилпептидази IV», включаабо ускладненнях при діабеті», придатного для ють NVP-DPP728A, LAF-237, Р32/98 і TSL-225. комбінованого застосування, включають, напри«Інгібітори альдозоредуктази» включають асклад, сенсибілізатори інсуліну (наприклад, агоністи корбілгамоленат, толрестат, епалрестат, фідаресPPAR, аюністи PPAR/, агоністи PPAR, агоністи тат, сорбініл, поналрестат, ризарестат і зенаресPPAR//), інгібітори глікозидази, бігуаніди, засотат. би, що сприяють секреції інсуліну, препарати інсу«Антагоністи рецепторів -аміномасляної кисліну, антагоністи рецепторів глюкагону, стимулялоти» включають топірамат. тори рецепторних кіназ інсуліну, інгібітори «Антагоністи натрієвих каналів» включають трипептидилпептидази II, інгібітори дипептидилпемексилетин гідрохлорид. птидази IV, інгібітори протеїн-тирозин-фосфатази«Інгібітори фактора транскрипції NF-Β» вклю1В, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори глючають дексліпотам. коза-6-фосфатази, інгібітори глюконеогенезу, інгі«Інгібітори пероксидази ліпідів» включають тибітори фруктоза-бісфосфатази, інгібітори піруватрилазад мезилат. дегідрогенази, активатори глюкокінази, D«Інгібітори N-ацетильованої--зв'язаної-кислої хіроїнозит, інгібітори глікоген-синтази-кінази-3, дипептидази» включають GPI-5693. глюкагонподібний пептид-1, аналоги глюкагонподі«Похідні карнітину» включають карнітин і лебного пептиду-1, агоністи глюкагонподібного пепвацекарнін гідрохлорид. тиду-1, амілін, аналоги аміліну, агоністи аміліну, 25 77300 26 Приклади «терапевтичного засобу при гіперлітинову кислоту, нікотинамід, нікомол і нікорандил. підемії або гіпертензії», придатні для комбіновано«Полімери, що зв'язують жовчні кислоти» го застосування, включають, наприклад, інгібітори включають холестирамін, колестилан і колесевегідроксиметилглутарил-коензим А-редуктази, фіблам гідрохлорид. «Інгібітори ферменту перетворення ангіотенрати, агоністи 3-адренергічних рецепторів, актизину» включають капторил, еналаприл малеат, ватори АМРК, інгібітори ацил-коензим алацеприл і кілазаприл. А:холестеринацилтрансферази, пробукол, агоністи «Антагоністи рецепторів ангіотензину II» вклюрецепторів гормону щитовидної залози, інгібітори чають кандесартан цилексетил, калієву сіль лозавсмоктування холестерину, інгібітори ліпази, інгібіртану і епрозартан мезилат. тори мікросомальних білків-переносників тригліце«Інгібітори ферменту перетворення ендотеліридів, інгібітори ліпоксигенази, інгібітори карнітинну» включають CGS-31447 і CGS-35066. пальмітоїлтрансферази, інгібітори скваленсинтази, «Антагоністи рецепторів ендотеліну» включапромотори рецепторів ліпопротеїнів низької щільють L·749805, TBO3214 і BMS-182874. ності, похідні нікотинової кислоти, полімери, що Як приклад при лікуванні діабету або тому позв'язують жовчні кислоти, інгібітори залежного від дібного буде переважним використовувати сполунатрію переносника жовчних кислот, інгібітори ку за даним винаходом у комбінації, щонайменше, транспортних білків ефірів холестерину, інгібітори з одним препаратом, вибраним з групи, яка склаферменту перетворення ангіотензину, антагоністи дається з сенсибілізатора інсуліну (наприклад, рецепторів ангіотензину II, інгібітори ферменту перетворення ендотеліну, антагоністи рецепторів агоніста PPAR, агоніста PPAR/, агоніста PPAR, ендотеліну, діуретики, антагоністи кальцію, судиагоніста PPAR//), інгібітору глікозидази, бігуанінорозширювальні гіпотензивні засоби, симпатоліду, засобу, що посилює секрецію інсуліну, препатичні засоби, гіпотензивні засоби центральної дії, рату інсуліну та інгібітору дипептидилпептидази IV. агоністи 2-адренергічних рецепторів, антитромАльтернативно буде переважним використобоцитарні засоби, інгібітори продукції сечової кисвувати сполуку за даним винаходом у комбінації, лоти, стимулятори виділення сечової кислоти, підщонайменше, з одним препаратом, вибраним з луговувачі сечі, аноректики, інгібітори AGE, групи, яка складається з інгібітору гідроксиметилгагоністи рецепторів адипонектину, агоністи GPR40 лутарил-коензим А-редуктази, фібрату, інгібітору і антагоністи GPR40. скваленсинтази, інгібітору ацил-коензим Показовими прикладами терапевтичного засоА:холестерин-ацилтрансферази, промотору рецебу при гіперліпідемії або гіпертензії є наступні. пторів лінопротеїнів низької щільності, інгібітору «Інгібітори гідроксиметилглутарил-коензим-Амікросомальних білків-переносників тригліцеридів і редуктази» включають флувастатин, ловастатин, аноректика. правастатин, церивастатин і пітавастатин. Фармацевтичний препарат за даним винахо«Фібрати» включають безафібрат, беклобрат і дом можна вводити системно або застосовувати бініфібрат. місцево пероральним або парентеральним (на«Інгібітори скваленсинтази» включають ТАКприклад, ректальним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, черезшкірним) шляхом. 475 і похідні -фосфоносульфонату Для застосування як фармацевтичного препа(USP5712396). рату сполуку за даним винаходом можна включати «Інгібітори ацил-коензим А:холестериндо складу бажаної лікарської форми, вибраної з ацилтрансферази» включають СІ-1011, ΝΤΕ-122, твердих композицій, рідких композицій та інших FCE-27677, RP-73163, МСС-147 і DPU-129. композицій, придатних для визначеної мети. Фар«Промотори рецепторів ліпопротеїнів низької мацевтичний препарат за даним винаходом можна щільності» включають MD-700 і LY-295427. одержувати змішуванням сполуки за даним вина«Інгібітори мікросомальних білків-переносників ходом з фармацевтично прийнятним носієм(ями). тригліцеридів (інгібітори МТР)» включають сполуКонкретніше до сполуки за даним винаходом можки, описані, наприклад, у патентах США на додавати звичайно застосовувані наповнювачі, USP5739135, USP5712279 і USP5760246. розріджувачі, в'яжучі речовини, розпушувачі, речо«Аноректики» включають агоністи адреналівини для покриття, речовини для покриття з вклюну/норадреналіну (наприклад, мазиндол, ефедченням цукру, регулятори рН, солюбілізатори, ворин), агоністи серотоніну (вибіркові інгібітори заходні або неводні розчинники і так далі і потім плення серотоніну, такі як флувоксамін), агоністи формувати з використанням звичайних методів у адреналіну/серотоніну (наприклад, сибутрамін), таблетки, пілюлі, капсули, гранули, порошки, розагоністи рецепторів меланокортину 4 (MC4R), горчини, емульсії, суспензії, ін'єкційні розчини і т.д. мони, що концентрують -меланоцити (-МСН), Приклади наповнювачів і розріджувачів включалептин, а також регульовані кокаїном і амфетаміють, наприклад, лактозу, стеарат магнію, крохном транскрипти (CART). маль, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, «Агоністи рецепторів гормону щитовидної заоливкову олію, кунжутну олію, какао-олію, етиленлози» включають натрієву сіль ліотироніну і натрігліколь та інші звичайно використовувані речовиєву сіль левотироксину. ни. «Інгібітори всмоктування холестерину» вклюТакож сполуки за даним винаходом можна чають езетиміб. модифікувати з утворенням сполуки включення, «Інгібітори ліпази» включають орлістат. наприклад, за допомогою -, - або «Інгібітори карнітинпальмітоїлтрансферази» циклодекстрину або метильованого циклодекстривключають етомоксир. ну перед приготуванням препарату. «Похідні нікотинової кислоти» включають ніко 27 77300 28 Доза сполуки за даним винаходом буде варіюWO0174835, WO0228872, WO0244192, вати в залежності від захворювання або симптому, WO0264606 і WO0311880. які лікуються, маси тіла, віку, статі, шляху введенУ випадку проміжної сполуки для сполуки фоня і т.д. Доза для дорослої людини переважно рмули (II), де X є -СН2-, то. наприклад, фенол (IX) знаходиться у межах від 0,1 до 1000мг/кг маси можна конденсувати з бензиловим спиртом (X) у тіла/день, більш переважно від 0,1 до 200мг/кг кислих умовах з одержанням сполуки (XI). маси тіла/день у вигляді однієї дози або розділених доз. Сполуку за даним винаходом можна синтезувати, наприклад, відповідно до схеми одержання, наведеної нижче. Ключову проміжну сполуку 5-тіо--Dглюкопіранозу (VII) можна одержати як приклад наступним чином. де R32 і R33, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, атом галогену або С1-6 алкіл, і R10, R11, R12, R13 і R14 мають значення, визначені вище. Придатною кислотою для застосування при конденсації може бути, наприклад, метансульфонова кислоту або п-толуолсульфонова кислота. Якщо використовується розчинник, то переважним є висококиплячий розчинник, такий як нітробензол. Температура реакції знаходиться у межах від 100°С до 200°С при часі реакції від 10хв. до 150хв. Похідне пента-О-ацетату (V) [Tetrahedron Lett., vol.22, p.5061, 1981; J. Org. Chem., vol.31, p.1514, 1966] можна синтезувати восьмистадійним способом з D-глюкофурано-3,6-лактону (IV). Потім сполуку (V) можна обробити у відповідному розчиннику (наприклад, ДМФА, ТГФ, метанолі, етанолі) з використанням гідразину ацетату [Tetrahedron, Lett., vol.33, p.7675, 1992] або бензиламіну, переважно суміші метилгідразин-оцтова кислота 1:1 для проведення вибіркового зняття захисту з ацетильної групи у 1-му положенні з одержанням таким чином сполуки (VI). Температура реакції знаходиться у межах від кімнатної температури до 80°С при часі реакції від 20хв. до 24 годин. Після захисту гідроксильної групи у 1-му положенні сполуки (VI) (наприклад, тетрагідропіранілом) можна зняти захист з ацетильних груп і обробити С2-10 ацилхлоридом (наприклад, С2-6 алканоїлхлоридом або бензоїлхлоридом) у лужних умовах з одержанням таким чином похідного 5-tioD-глюкопіранози (VII), де R21, R22, R23 і R24, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою С2-10 ацил (наприклад, С2-6 алканоїл або бензоїл) [Chem. Lett., р.626, 2002]. Відносно проміжної сполуки Ar-YH, що відповідає аглікону, тο сполуку наступної формули: де R5, R6, R7, R8, R9 і Υ мають значення, визначені вище, яка с проміжною сполукою для сполуки формули (І), можна синтезувати при зверненні до офіційних публікацій: міжнародні публікації патентів №№ WO0168660. WO0174834, де хвиляста лінія означає будь-який наявний стереоізомер, вибраний з D-форми, L-форми та їх сумішей, і кожний замісник має значення, визначені вище. Потім похідне 5-тіо-D-глюкопіранозиду (VI) або (VII) можна конденсувати з Ar-YH в умовах реакції Міцунобу з використанням азореагенту і фосфінів [Org. Reactions, vol.42, р.335] з одержанням сполуки (XII). Придатні розчинники для застосування у реакції Міцунобу включають тетрагідрофуран, діоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, ацегонітрил, етилацетат, диметилсульфоксид і Ν,Νдиметилформамід. Переважними є тетрагідрофуран і толуол, і більш переважним є толуол. Фосфіни, придатні для застосування, включають трифенілфосфін, три-н-бутилфосфін, три-третбутилфосфін, тритолілфосфін і дифеніл-2піридилфосфін. Серед них переважними є трифенілфосфін і дифеніл-2-піридилфосфін, і більш переважним є трифенілфосфін. Азореагенти, придатні для застосування, включають діетилазодикарбоксилат, діізопропїлазодикарбоксилат і ди-трет-бутилазоди-карбоксилат, а також 1,1'-азобіс(N,N-диметилформамід) і 1,1'-(азодикарбоніл)дипіперидин. Серед них переважними є діетилазодикарбоксилат і діізопропїлазодикарбоксилат. Температура реакції переважно знаходиться у межах від -20°С до кімнатної температури. 29 77300 30 Якщо необхідно, потім зі сполуки (XII) можна dba:дибензиліденапетон, Pd(PPh3)4) або каталізазняти захист для видалення захисних груп для тора міді (наприклад, Сu(ОАс)2) з одержанням погідроксильних груп цукру і/або необов'язково мохідного, в якому А1 являє собою необов'язково дифікувати у проліки з одержанням таким чином заміщений арил або гетероарил, і X являє собою сполуки(i) за даним винаходом. NH-, -О- або простий зв'язок. У даній реакції катаЗняття захисту можна проводити з викорислізатор мідь, такий як Сu(ОАс)2, є переважним. танням основи, такої як метилат натрію, гідроокис Альтернативно у випадку, коли R25 являє сонатрію, гідроокис літію, карбонат калію, карбонат бою атом галогену, дану групу можна поєднувати з цезію або триетиламін. Придатні розчинники для необов'язково заміщеним арилтрибутилоловом реакції включають метанол, етанол і і водний роз(наприклад, фенілтрибутилоловом) або з необочин метанолу. в'язково заміщеним гетероарилтрибутилоловом у Аналогічним чином модифікацію у проліки моприсутності каталізатора паладію (наприклад, жна проводити з використанням захисних агентів Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4) з одержанням подля гідроксильних груп, добре відомих фахівцям у хідного, в якому А1 являє собою необов'язково даній галузі (наприклад, ангідридів кислот, хлорзаміщений арил або гетероарил, і X являє собою форміату) з перетворенням від -OR21 до -OR24 (де простий зв'язок. R2I-R24 мають значення, визначені вище) у від -OR1 Альтернативно у випадку, коли R25 являє содо -OR4 (де R1-R4 кожний являє собою групу, що бою С2-6 алканоїл, то дану групу можна піддати складає проліки). Розчинники, придатні для згадаальдольній конденсації з А1-СНО (де А1 має знаної вище реакції, включають колідин, піридин і чення, визначені вище) (наприклад, формілбензоΝ,Ν-диметилформамід. фуран). Альтернативно у випадку, коли R25 являє Приклади «групи, що складає проліки» вклюсобою форміл, то дану групу можна обробити A1чають захисні групи для гідроксильних груп, які MgBr або A1Li з одержанням синтетичної проміжзвичайно можна використовувати у проліках, такі ної сполуки, в якій X являє собою -СНОН-. як С2-10 ацил, наприклад, С2-8 алканоїл (переважно Альтернативно у випадку, коли R25 являє соС2-6 алканоїл) або бензоїл, С2-6 алкоксикарбоніл, бою аміногрупу або карбоксил, то дані групи можС1-6 алкокси - С2-10 ацил (переважно С1-6 алкокси на конденсувати з А1-(СH2)nCO2Н або A1С2-6 алканоїл) і С1-6 алкокси - С2-6 алкоксикарбоніл. (CH2)nNH2, де n являє собою ціле число від 0 до 3 Альтернативно при контролюванні умов реаку присутності агента для конденсації з дегідратаціції тільки -OR24 може вибірково піддаватися реакції єю, наприклад, Ν,Ν-дициклогексилкарбодііміду і перетворюватися в -OR4. У цьому випадку пере(DCC), водорозчинного карбодііміду гідрохлориду важним як R4 є С2-6 алканоїл, С2-6 алкоксикарбоніл (WSC·HCl), карбонілдіімідазолу (GDI), з одержанабо тому подібне. ням сполуки, в якій X являє собою -NHCO(CH2)n Альтернативно сполуку (XV) за даним винахоабо -CONH(CH2)n-, де n являє собою ціле число дом можна одержати наступним чином. від 0 до 3. Якщо необхідно, то потім зі сполуки (XIV) можна зняти захист для видалення захисних груп для гідроксильних груп цукру і/або необов'язково модифікувати у проліки з одержанням таким чином сполуки (XV) за даним винаходом. Посилальні приклади Нижче буде наведене одержання проміжних сполук, необхідних для одержання сполук за даним винаходом при зверненні до подальших посилальних прикладів 1-11. Посилальний приклад 1 Одержання 4-хлор-2-(4-етилбензил)фенолу Суміш 4-хлорфенолу (2,0г, 15,6ммоль), 4етилбензилового спирту (2,12г, 15,6ммоль) і метансульфонової кислоти (80мг, 0,83ммоль) нагрівали і перемішували при 160°С протягом 25хв. Реакцій1 4 21 27 1 де R -R , R -R , X і А мають значення, вину суміш очищали колонковою хроматографією на значені вище. силікагелі (суміш гексан:етилацетат = 9:1) з одерСполуку (VII) можна конденсувати зі сполукою жанням 4-хлор-2-(4-етилбензил)фенолу (1,78г, (XIII) у реакції Міцунобу з одержанням сполуки (III). 46%) у вигляді світло-жовтого масла. Потім можна створити групу Х-А1 за допомогою Посилальний приклад 2 реакції поєднання Сузукі, реакції поєднання Штілє, Одержання 4-бром-2-(4-етилбензил)фенолу конденсацією з дегідратацією, альдольною конТой же спосіб, що наведений у посилальному денсацією або тому подібного з одержанням таким прикладі 1, повторювали з одержанням 4-бром-2чином сполуки (XIV). (4-етилбензил)фенолу (35%) у вигляді коричневоНаприклад, у випадку, коли R25 являє собою го масла. аміногрупу, гідроксил або атом галогену, дані груПосилальний приклад 3 пи можна поєднувати з необов'язково заміщеною Одержання 2,4-дибром-6-(4арилборною кислотою (наприклад, фенілборною етилбензил)фенолу кислотою) або необов'язково заміщеною гетероаТой же спосіб, що наведений у посилальному рилборною кислотою у присутності каталізатора прикладі 1, повторювали з одержанням 2,4паладію (наприклад, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, 31 77300 32 дибром-6-(4-етилбензил)фенолу (46%) у вигляді Посилальний приклад 5 безбарвного порошку. Одержання 2-(4-етилбензил)резорцину Т.пл. 90,0-91,5°С. До суміші 1,3-диметоксибензолу (6,9г, Альтернативно до суміші 2-(450ммоль) і тетрагідрофурану (70мл) додавали нетилбензил)фенолу (1,01г, 4,76ммоль) і ДМФА бутиллітій (1,57Μ у гексані, 35мл) на льоді і пере(5мл) додавали по краплях розчин Nмішували протягом 1,5 години. Потім додавали на бромсукциніміду (1,86г, 10,5ммоль) у ДМФА (5мл) льоді 4-етилбензилбромід (10г, 50ммоль) і перена льоді. Через 1 годину реакційну суміш розбавмішували ще протягом 3,5 годин. Після додавання ляли етилацетатом, промивали насиченим водним насиченого водного розчину хлориду амонію реакрозчином хлориду натрію і насиченим розчином ційну суміш екстрагували етилацетатом і органічну Na2S2O3 і потім висушували над безводним сульфазу промивали насиченим водним розчином фатом магнію. Після випарювання розчинника при хлориду натрію і потім висушували над безводним зниженому тиску одержаний залишок очищали сульфатом магнію. Після випарювання розчинника колонковою хроматографією на силікагелі (суміш при зниженому тиску одержаний залишок очищали гексан:етилацетат = 80:20) з одержанням 2,4колонковою хроматографією на силікагелі (суміш дибpoм-6-(4-етилбензил)фенолу (85%). гексан:етилацетат = 95:5-85:15) з одержанням 1,3Т.пл.90,0-91,5°С. диметокси-2-(4-етилбензил)бензолу (6,37г, 49%, Посилальний приклад 4 т.пл. 62,5-66,50°С) у вигляді світло-жовтого пороОдержання метил 3-(4-етилбензил)-4шку. гідроксибензоату Суміш 1,3-диметокси-2-(4-етилбензил)бензолу До суміші метил 4-гідроксибензоату (20г, (6,0г, 23,4ммоль) і піридину гідрохлориду (21,6г, 131ммоль) і метансульфонової кислоти (80мл) 187ммоль) нагрівали і перемішували при 180°С додавали невеликими порціями гексаметилентетпротягом 15 годин. Після додавання води реакційрамін (20г, 144ммоль) при кімнатній температурі. ну суміш екстрагували етилацетатом і органічну Після перемішування при 100°С протягом 3,5 гофазу промивали розбавленим водним розчином дин додавали концентровану соляну кислоту соляної кислоти і насиченим водним розчином (10мл) і воду (300мл). Реакційну суміш двічі екстхлориду натрію і потім висушували над безводним рагували етилацетатом і органічну фазу висушусульфатом магнію. Після випарювання розчинника вали над безводним сульфатом магнію. Після випри зниженому тиску одержаний залишок очищали парювання розчинника при зниженому тиску колонковою хроматографією на силікагелі (суміш одержаний залишок очищали колонковою хромагексан:етилацетат = 80:20) з одержанням 2-(4тографією на силікагелі (суміш гексан:етилацетат етилбензил)резорцину (5,2г, 97%) у вигляді світло80:20-65:35) з одержанням метил 3-форміл-4коричневого масла. гідроксибєнзоату (7,24г, 31%, т.пл. 87,5-89,0°С) у Посилальний приклад 6 вигляді безбарвного порошку. Одержання 2-(4-трифторметилбензил)фенолу До суміші метил 3-форміл-4-гідроксибензоату До суміші магнію (3,44г, 142ммоль) і тетрагід(4,0г, 22,2ммоль) і тетрагідрофурану (100мл) при рофурану (10мл) додавали 470°С додавали 4-етилфеніллітій, який готували бромбензотрифторид (2-3мл) при кімнатній темпеперемішуванням трет-бутиллітію (66ммоль) у суратурі. Після підтвердження початку реакції додаміші 1-бром-4-етилбензолу (12,3г, 66ммоль) і тетвали по краплях додаткову кількість 4рагідрофурану (200мл) при -70°С протягом 30хв., і бромбензотрифториду (в цілому 20,9г, 93,1ммоль) перемішували протягом 1 години. Після додавання у тетрагідрофурані (56мл) і перемішували протянасиченого водного розчину хлориду амонію реакгом 30хв. у тих же умовах. Після охолоджування ційну суміш екстрагували етилацетатом і органічну реакційної суміші на льоді додавали 2фазу промивали насиченим водним розчином бензилоксибензальдегід (16,4г, 77,2ммоль) у тетхлориду натрію і потім висушували над безводним рагідрофурані (20мл) і перемішували при кімнатній сульфатом магнію. Після випарювання розчинника температурі протягом 1 години. Реакційну суміш при зниженому тиску одержаний залишок очищали виливали у насичений водний розчин хлориду колонковою хроматографією на силікагелі (суміш амонію і екстрагували етилацетатом. Органічну гексан: етилацетат = 65:35-50:50) з одержанням фазу промивали насиченим водним розчином метил 3-[(4-етилфеніл)гідроксиметил]бензоату хлориду натрію і потім висушували над безводним (2,92г, 46%) у вигляді світло-жовтої смоли. сульфатом магнію. Після випарювання розчинника Одержаний таким чином метил 3-[(4при зниженому тиску одержаний залишок очищали етилфеніл)гідроксиметил]бензоат (2,88г, колонковою хроматографією на нейтральному 10,0ммоль), 10% паладій-на-вугіллі (200мг), консилікагелі (суміш гексан:етилацетат = 90:10=85:15) центровану соляну кислоту (0,5мл) і метанол з одержанням 2-бензилокси-(4'(15мл) змішували і перемішували в атмосфері трифторметил)дифенілметанолу. водню при кімнатній температурі протягом 14 гоОдержаний таким чином 2-бензилокси-(4'дин. Після фільтрування для видалення нерозчинтрифторметил)дифенілметанол, 10% паладій-наних речовин розчинник випарювали при зниженовугіллі (1,68г), концентровану соляну кислоту му тиску і одержаний залишок очищали (3,4мл) і метанол (330мл) змішували і перемішуколонковою хроматографією на силікагелі (суміш вали в атмосфері водню при кімнатній температурі гексан: етилацетат = 80:20) з одержанням метил 3протягом 14,5 годин. Після фільтрування для ви(4-етилбензил)-4-гідроксибензоату (2,38г, 88%) у далення нерозчинних речовин розчинник випарювигляді безбарвного порошку. вали при зниженому тиску і одержаний залишок Т.пл. 134,0-137,0°С. очищали колонковою хроматографією на силікаге 33 77300 34 лі (суміш гексан:етилацетат = 93:7-85:15) з одерОдержання 2-(4-ацетилбензил)фенолу жанням 2-(4-трифторметилбензил)фенолу (17,5г, Суміш 2-(4-метоксикарбонілбензил)фенолу 90%) у вигляді безбарвного масла. (250мг, 1,03ммоль), метанолу (1,0мл) і 2М NaOH Посилальний приклад 7 (4,0мл) перемішували при 75°С протягом 1 години. Той же спосіб, що наведений у посилальному Після охолоджування на льоді рН реакційної суміприкладі 6, повторювали з одержанням 2-(4ші доводили до 3,0 1М соляної кислоти. Одержафторбензил)фенолу (99%) у вигляді безбарвного ний осад екстрагували етилацетатом і органічну масла. фазу промивали насиченим водним розчином Посилальний приклад 8 хлориду натрію і потім висушували над безводним Той же спосіб, що наведений у посилальному сульфатом магнію. Після випарювання розчинника прикладі 6, повторювали з одержанням 2-(4при зниженому тиску одержаний залишок (230мг) етилбензил)-4-метилфенолу (88%) у вигляді жоврозчиняли у тетрагідрофурані (10мл) з подальшим того масла. додаванням Ν-O-диметилгідроксіаміну гідрохлоПосилальний приклад 9 риду (301мг), триетиламіну (0,456мл), води Одержання 2-(4-етилбензил)-4-фторфенолу (0,5мл), WSC HCl (296мг) і НОВТ (210мг). Після До суміші 2-бром-4-фторфенолу (24,7г, перемішування при кімнатній температурі протя129ммоль), йодиду тетрабутиламонію (4,8г, гом 2 годин, до реакційної суміші додавали наси13,0ммоль), карбонату калію (35,9г, 260ммоль) і чений водний розчин NaHCO3. Суміш екстрагували Ν,Ν-диметилформаміду (390мл) додавали бензидвічі етилацетатом і об'єднані органічні фази пролбромід (23,5г, 137ммоль) при кімнатній темперамивали насиченим водним розчином хлориду натурі і перемішували протягом 1,5 години. Реакційтрію і висушували над безводним сульфатом магну суміш виливали у суміш етилацетату і нію. насиченого водного розчину хлориду натрію і поПісля концентрування розчинника одержаний тім екстрагували етилацетатом. Органічну фазу залишок очишали колонковою хроматографією на двічі промивали насиченим водним розчином хлосилікагелі (суміш гексан:етилацетат = 1:2) з одерриду натрію і потім висушували над безводним жанням 4-(2-гідробензил)-N-метокси-Nсульфатом магнію. Після випарювання розчинника метилбензамiду (250г, 89%) у вигляді безбарвного при зниженому тиску одержаний залишок очищали масла. колонковою хроматографією на силікагелі (суміш Потім 4-(2-гідроксибензил)-N-метокси-Nгексан:етилацетат = 90:10-80:20) з одержанням 1метилбензамiд (250мг, 0,921ммоль) розчиняли у бензилокси-2-бром-4-фторбензолу (33,0г, 90%). тетрагідрофурані (10мл) з подальшим додаванням До суміші магнію (3,2г, 133ммоль) і тетрагідброміду метилмагнію (12% у ТГФ, 2,8мл) при рофурану (10мл) додавали 1-бензилокси-2-бром20°С. Через 15хв. другий раз додавали бромід 4-фторбензол (2-3мл) при кімнатній температурі. метилмагнію (12% у ТГФ, 2,5мл) з подальшим треПісля нагрівання для початку реакції додавали по тім додаванням броміду метилмагнію (12% у ТГФ, краплях додаткову кількість розчину 1-бензилокси2,0мл). Через 10хв. насичений водний розчин хло2-бром-4-фтор бензолу (в цілому 30,0г, 106ммоль) риду амонію додавали до реакційної суміші, яку у тетрагідрофурані (60мл) і перемішували протяпотім екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані гом 30хв. у тих же умовах. Після охолоджування органічні фази промивали насиченим водним розреакційної суміші на льоді додавали розчин 4чином хлориду натрію і висушували над безводетилбензальдегіду (16,4г, 77,2ммоль) у тетрагідним сульфатом магнію. Після концентрування розрофурані (20мл) і перемішували при кімнатній течинника одержаний залишок очищали колонковою мпературі протягом 3 годин. Реакційну суміш вихроматографією на силікагелі (суміш гекливали у насичений водний розчин хлориду сан:етилацетат = 3:1) з одержанням вказаної у амонію і екстрагували етилацетатом. Органічну заголовку сполуки (110мг, 53%) у вигляді безбарвфазу промивали насиченим водним розчином ного порошку. хлориду натрію і потім висушували над безводним ESI (електроюнізація) m/z=249 (M+Na) сульфатом магнію. Після випарювання розчинника Посилальний приклад 11 при зниженому тиску одержаний залишок очищали Одержання 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-Dколонковою хроматографією на нейтральному глюкопіранози силікагелі (суміш гексан: етилацетат = 90:10-80:20) До розчину 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-5-тіо-Dз одержанням 2-бензилокси-5-фтор-(4'глюкопіранози (34,0г, 0,0837моль) у N.Nетил)дифенілметанолу. диметилформаміді (300мл) додавали суміш метиОдержаний таким чином 2-бензилокси-5-фторлгідразину (6,70мл, 0,120ммоль), оцтової кислоти (4'-етил)дифенілметанол, 10% паладій-на-вугіллі (15мл, 0,120ммоль) і Ν,Ν-диметилформаміду (1,77г), концентровану соляну кислоту (3,5мл) і (10мл) на льоді. Після перемішування при кімнатметанол (350мл) змішували і перемішували в атній температурі протягом 2,5 годин 0,5М НСІ мосфері водню при кімнатній температурі протя(300мл) додавали на льоді до реакційної суміші, гом 13 годин. Після фільтрування для видалення яку потім екстрагували двічі етилацетатом нерозчинних речовин розчинник випарювали при (250мл). Об'єднані органічні фази послідовно прозниженому тиску i одержаний залишок очищали мивали водою (200мл), насиченим водним розчиколонковою хроматографією на силікагелі (суміш ном NaHCO3 (100мл), водою (100 л) і насиченим гексан:етилацетат = 90:10-80:20) з одержанням 2водним розчином хлориду натрію (100мл) з пода(4-етилбензил)-4-фторфенолу (21,0г, 85%) у вильшим додаванням MgSO4 і активованого вугілля гляді жовтого масла. (1 ). Після фільтрування для видалення нерозчинПосилальний приклад 10 них речовин фільтрат концентрували при зниже 35 77300 36 ному тиску. Одержаний залишок кристалізували з тилазокарбоксилат (40% у толуолі, 4,79г, ізопропілового ефіру (70мл) з одержанням 2,3,4,610,9ммоль) на льоді. Після перемішування при тетра-O-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранози (26,9г, 88%) кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну у вигляді безбарвних кристалів. суміш концентрували і одержаний залишок очиПриклади щали колонковою хроматографією на силікагелі Далі сполуки за даним винаходом будуть опи(суміш гексан:етилацетат = 65:35). Одержаний сані більш детально у наступних прикладах, які не неочищений продукт перекристалізовували з мепризначені для обмеження об'єму винаходу. танолу з одержанням вказаної у заголовку сполуки Приклад 1 (457мг, 15%) у вигляді безбарвного порошку. 1 Одержання 2'-(4'-етилбензил)феніл 2,3,4,6Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,93 (с, 3Н), 2,02 (с, тетра-O-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 3,23-3,28 (м, 1Н), 3,77 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 4,28-4,33 (м, (100мг, 0,274ммоль), 2-(4-етилбензил)фенол 1H), 5,16 (дд, J=9,1, 9,3Гц, 1Н), 5,33 (д, J=8,7Гц, (117мг, 0,551ммоль), трифенілфосфін (144мг, 1Н), 5,39 (дд, J=9,6, 10,2Гц, 1Н), 5,62 (дд, J=8,7, 0,548ммоль) і ТГФ (3мл) змішували і потім до оде9,0Гц, 1Н), 6,79-6,82 (м, 2Н), 6,95-7,21 (м, 6Н). ржаної суміші повільно по краплях додавали діеES Im/z=583 (M+Na). тилазодикарбоксилат (40% у толуолі, 0,24мл) при Т.пл. 87,0-89,0°С. кімнатній температурі. Після перемішування при Приклад 5 кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну Одержання 2'-(4'-етоксибензил)феніл 2,3,4,6суміш концентрували і одержаний залишок очитетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду щали колонковою хроматографією на силікагелі 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу (суміш гексан:етилацетат = 7:3) з одержанням вка(2,0г, 5,48ммоль), 2-(4-етоксибензил)фенол (6,25г, заної у заголовку сполуки (12мг, 11%) у вигляді 27,4ммоль), трифенілфосфін (2,88г, 10,9ммоль) і безбарвного порошку. тетрагідрофуран (20мл) змішували і потім до оде1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,20 (т, J=7,6Гц, ржаної суміші повільно по краплях додавали діе3Н), 1,90 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,05 (с, тилазокарбоксилат (40% у толуолі, 4,79г) на льоді. 3Н), 2,60 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 3,88 Після перемішування при кімнатній температурі (с, 2Н), 4,08-4,17 (м, 1Н), 4,25-4,35 (м, 1Н), 5,16 протягом 17 годин реакційну суміш концентрували (дд, J=8,9, 9,3Гц, 1Н), 5,33 (д, J=8,6Гц, 1Н), 5,39 і одержаний залишок очищали колонковою хрома(дд, J=9,3, 10,4Гц, 1H), 5,62 (дд, J=8,6, 8,9Гц, 1Н), тографією на силікагелі (суміш гексан:етилацетат 6,94-7,00 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м,6Н), 7,17-7,24 (м, = 65:35). Одержаний порошок перекристалізову1Н). вали з метанолу з одержанням вказаної у заголовESI m/z=557 (M-H). ку сполуки (598мг, 19%) у вигляді безбарвного Т.пл. 114,0-119,0°С. порошку. Приклад 2 ESI m/z=597 (M+Na). Одержання 2'-(4'-етилбензил)-4'-хлорфенілТ.пл. 93,0-94,5°С. Приклад 6 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду Одержання 2'-(4'-трифторметилбензил)феніл Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, по2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду вторювали з одержанням вказаної у заголовку сполуки з виходом 28% у вигляді світло-жовтої 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу смоли. (2,00г, 5,48ммоль), 2-(41 трифторметилбензил)фенол (6,91г, 27,4ммоль), Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,21 (т, J=7,6Гц, трифенілфосфін (2,88г, 10,9ммоль) і ТГФ (20мл) 3Н), 1,92 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,06 (c, змішували і потім до одержаної суміші повільно по 3Н), 2,61 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,84 краплях додавали діетилазокарбоксилат (40% у (с, 2Н), 4,13 (дд, J=3,7 і 8,1Гц, 1Н), 4,25-4,36 (м, толуолі, 4,79г, 10,9ммоль) на льоді. Після перемі1Н), 5,14 (дд, J=9,0 і 9,5Гц, 1Н), 5,28 (д, J=8,7Гц, шування при кімнатній температурі протягом 20 1Н), 5,37 (дд, J=9,5 і 10,2Гц, 1Н), 5,60 (дд, J=8,7 і годин реакційну суміш концентрували і одержаний 9,0Гц, 1Н), 7,00-7,20 (м, 7Н). залишок очищали колонковою хроматографією на ESI m/z=615 (M+Na). силікагелі (суміш гексан:етилацетат = 65:35). ОдеПриклад 3 ржаний неочищений продукт перекристалізовуваОдержання 2'-(4'-метилбензил)феніл 2,3,4,6ли з метанолу з одержанням вказаної у заголовку тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду сполуки (630мг, 19%) у вигляді безбарвного пороТой же спосіб, що наведений у прикладі 1, пошку. вторювали з одержанням вказаної у заголовку 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,90 (с, 3Н), 2,01 (с, сполуки з виходом 14% у вигляді безбарвного по3Н), 2,05 (с, 6Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), рошку. 4.07-4,13 (м, 1Н), 4,27-4,32 (м, 1Н), 5,16 (дд, J=9,0, ESI m/z=567 (M+Na). 9,5Гц, 1Н), 5,34-5,41 (м, 2Н), 5,57 (дд, J=8,5, 9,1Гц. Т.пл. 109,0-113,0°С. 1Н), 7,01-7,29 (м, 6Н), 7,50-7,53 (м, 2Н). Приклад 4 ESI m/z=621 (M+Na). Одержання 2'-(4'-метоксибензил)феніл 2,3,4,6Т.пл. 144,0-145,0°С. тетра-O-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду Приклад 7 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу Одержання 2'-(4'-етилбензил)-4'-метилфеніл (2,00г, 5,48ммоль), 2-(4-метоксибензил)фенол 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду (5,88г, 27,4ммоль), трифенілфосфін (2,88г, Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, по10,9ммоль) і ТГФ (20мл) змішували і потім до одевторювали з одержанням вказаної у заголовку ржаної суміші повільно по краплях додавали діе 37 77300 38 сполуки з виходом 18% у вигляді безбарвного поПриклад 12 рошку. Одержання 3'-ацетокси-2'-(4'ESI m/z=595 (M+Na). етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5-тіо-Т.пл. 77,0-79,50°С. D-глюкопіранозиду Приклад 8 2,3,4,6-Тетра-O-ацетил-5-тіо-O-глюкопіранозу Одержання 2'-(4'-етилбензил)-4'-фторфеніл(1,29г, 3,54ммоль), 2-(4-етилбензил)резорцин 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду (2,42г, 10,6ммоль), трифенілфосфін (1,86г, Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, по7,09ммоль) і толуол (13мл) змішували і потім до вторювали з одержанням вказаної у заголовку одержаної суміші повільно по краплях додавали сполуки з виходом 23% у вигляді жовтої аморфної діізопропілазодикарбоксилат (40% у толуолі, 3,58г) речовини. на льоді. Після перемішування при кімнатній тем1 пературі протягом 24 годин реакційну суміш конН-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,22 (т, J=7,6Гц, центрували і одержаний залишок очищали колон3Н), 1,94 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,06 (с, ковою хроматографією на силікагелі (суміш 3Н), 2,61 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,21-3,28 (м, 1Н), 3,86 гексан:етилацетат = 65:35-50:50) з одержанням (с, 2Н), 4,10-4,15 (м, 1Н), 4,31-4,34 (м, 1Н), 5,15 неочищеного продукту 3-гідрокси-2-(4(дд, J=9,0 і 9,5Гц, 1Н), 5,25 (д, J=8,7Гц, 1H), 5,39 (дд, 3=9,6 і 10,3Гц, 1Н), 5,61 (дд, J=8,7 і 9,0Гц, 1H), етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5-тіо-6,71-7,13 (м, 7Н). D-глюкопіранозиду (338мг). До суміші даного неESI m/z=599 (M+Na). очищеного продукту (338мг) і піридину (2мл) додаПриклад 9 вали оцтовий ангідрид (0,5мл) при кімнатній темОдержання 2'-(4'-фторбензил)феніл 2,3,4,6пературі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин додавали воду до тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду реакційної суміші, яку потім екстрагували етилаце2,3,4,6-Тетра-O-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу татом. Органічну фазу промивали насиченим вод(2,00г, 5,48ммоль), 2-(4-фторбензил)фенол (5,54г, ним розчином хлориду натрію і потім висушували 27,4ммоль), трифенілфосфін (2,88г, 10,9ммоль) і над безводним сульфатом магнію. Після випарютолуол (20мл) змішували і потім до одержаної сування розчинника при зниженому тиску одержаний міші повільно по краплях додавали діетилазокарзалишок очищали колонковою хроматографією на боксилат (40% у толуолі, 4,79г, 10,9ммоль) на силікагелі (суміш гексан:етилацетат = 2:1) з одерльоді. Після перемішування при кімнатній темпежанням вказаної у заголовку сполуки (134мг, 6%) у ратурі протягом 20 годин реакційну суміш конценвигляді світло-жовтої смоли. трували і одержаний залишок очищали колонко1 вою хроматографією (суміш гексан:етилацетат = Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,18 (т, J=7,6 Гц, 90:10). Одержаний неочищений продукт перекрис3Н), 1,83 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,06 (с, талізовували з метанолу з одержанням вказаної у 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,57 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,24-3,30 заголовку сполуки (751мг, 25%) у вигляді безбарв(м, 1Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 4,10 (дд, J=3,8 і 12,0Гц, ного порошку. 1Н), 4,29 (дд, J=5,2 і 12,0Гц, 1Н), 5,14 (дд, J=8,8 і 1 9,3Гц, 1Н), 5,32 (д, J=8,7Гц, 1Н), 5,36 (дд, J=9,5 і Н-ЯМP (300МГц, CDCI3):  1,93 (с, 3Н), 2,02 (с, 10,0Гц, 1Н), 5,58 (дд, J=8,7 і 9,1Гц, 1Н), 6,82 (д, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,87 J=8,2Гц, 1Н), 6,98-7,07 (м, 5Н), 7,20-7,30 (м, 1Н). (с, 2Н), 4,09-4,14 (м, 1Н), 4,27-4,33 (м, 1Н), 5,16 ESI m/z=639 (M+Na). (дд, J=9,0, 9,4Гц, 1Н), 5,33-5,41 (м, 2Н), 5,59 (дд, Приклад 13 J=8,7, 9,0Гц, 1Н), 6,91-7,26 (м, 8Н). Одержання 2'-(4'-етилбензил)-4'ESI m/z=571 (M+Na). метоксикарбонілфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5Т.пл. 99,0-103,0°С. Приклад 10 тіо--D-глюкопіранозиду Одержання 4'-бром-2'-(4'-етилбензил)феніл 2,3,4,6-Тетра-O-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу (1,0г, 2,74ммоль), метил 3-(4-етилбензил)-42,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду гідроксибензоат (2,23г, 8,25ммоль), трифенілфосТой же спосіб, що наведений у прикладі 1, пофін (1,44г, 5,48ммоль) і толуол (5мл) змішували і вторювали з одержанням вказаної у заголовку потім до одержаної суміші повільно по краплях сполуки з виходом 36% у вигляді жовтої аморфної додавали діізопропілазодикарбоксилат (40% у речовини. 1 толуолі, 2,77г) на льоді. Після перемішування при Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,21 (т, J=7,6Гц, кімнатній температурі протягом 17 годин реакційну 3Н), 1,91 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,06 (с, суміш концентрували і одержаний залишок очи3Н), 2,61 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,25-3,30 (м, 1Н), 3,84 щали колонковою хроматографією на силікагелі (с, 2Н), 4,10-4,15 (м, 1Н), 4,27-4,33 (м, 1H), 5,15 (суміш гексан:етилацетат = 65:35-50:50) з одер(дд, J=8,5 і 8,7Гц, 1Н), 5,38 (т, J=8,9Гц, 1Н), 5,60 жанням вказаної у заголовку сполуки (646мг, 38%) (дд, J=8,7 і 8,9Гц, 1Н), 6,98-7,32 (м, 7Н). у вигляді безбарвної аморфної речовини. ESI m/z=639 (M+Na). 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,20 (т, J=7,6Гц, Приклад 11 3Н), 1,88 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,05 (с, Одержання 2'-бензилфеніл 2,3,4,6-тетра-О3Н), 2,59 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,86 ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 4,13 (дд, J=3,9 і 12,0Гц, 1Н), Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, по4,30 (дд, J=5,4 і 12,0Гц, 1Н), 5,17 (дд, J=8,8 і 9,3Гц, вторювали з одержанням вказаної у заголовку 1Н), 5,40 (дд, J=9,3 і 10,3Гц, 1Н), 5,40 (д, J=8,5Гц, сполуки з виходом 18% у вигляді безбарвного по1H), 5,61 (дд, J=8,5 і 8,8Гц, 1Н), 7,03-7,11 (м, 4Н), рошку. 7,13 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,83 (д, J=2,2Гц, 1Н), 7,92 (д, ESI m/z=553 (M+Na). J=2,2 і 8,7Гц, 1Н). Т.пл. 124,5-125,5°С. 39 77300 40 1 ESI m/z=639 (M+Na). Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,20 (т, J=7,6Гц, Приклад 14 3Н), 1,90 (с, 3Н), 2,00 (с, 3H), 2,04 (с, 3Н), 2,06 (с, Одержання 4',6'-дибром-2'-(4'3Н), 2,59 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,21-3,31 (м, 1Н), 3,48 етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-(с, 3Н), 3,81 (c, 2H), 4,13 (дд, J=3,7 i 11,8Гц, 1Н), D-глюкопіранозиду 4,31 (дд, J=5,1 і 11,8Гц, 1Н), 5,12-5,20 (м, 1Н), 5,15 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозид (с, 2Н), 5,28 (д, J=8,7Гц, 1Н), 5,38 (дд, J=9,5 і (510мг, 1,4ммоль), 4,6-дибром-2-(410,3Гц, 1Н), 5,60 (дд, J=8,7 і 9,0Гц, 1H), 6,68 (дд, етилбензил)фенол (1,05г, 2,8ммоль), трифенілфоJ=2,3 і 8,4Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,3Гц, 1Н), 6,96 (д, сфін (550мг, 2,1ммоль) і толуол (8мл) змішували і J=8,4Гц, 1H), 7,02-7,11 (м,4Н). потім до одержаної суміші повільно по краплях ESI m/z=641 (M+Na). додавали діізопропілазодикарбоксилат (40% у Приклад 18 толуолі, 1,06г, 2,1ммоль) на льоді. Після переміОдержання 4'-бром-2'-бензоїлфеніл 2,3,4,6шування при кімнатній температурі протягом 12 тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду годин реакційну суміш концентрували і одержаний 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу залишок очищали колонковою хроматографією на (200мг, 0,549ммоль), 4-бром-2-бензоїлфеніл силікагелі (суміш гексан:етилацетат = 7:3) з одер(773мг, 2,79ммоль), трифенілфосфін (191мг, жанням вказаної у заголовку сполуки (550мг, 55%) 1,10ммоль) і толуол (1,6мл) змішували і потім до у вигляді безбарвного порошку. одержаної суміші повільно по краплях додавали 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,23 (т, J=7,5Гц, діетилазодикарбоксилат (40% у толуолі, 0,48мл, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,06 (с, 1,10ммоль) на льоді. Після перемішування при 3Н), 2,63 (кв, J=7,5Гц, 2Н), 2,95 (м, 1Н), (м, 1Н), кімнатній температурі протягом 12 годин реакційну 3,92 (д, J=5,6Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=3,3, 12,1Гц, 1Н), суміш концентрували і одержаний залишок очи4,12 (д, J=15,6Гц, 1Н), 4,31 (дд, J=5,1, 12,1Гц, 1Н), щали колонковою хроматографією на силікагелі 5,11 (т, J=9,2Гц, 1Н), 5,34 (дд, J=9,2, 10,7Гц, 1Н), (суміш гексан:етилацетат = 7:3) з одержанням вка5,52 (д, J=9,2Гц, 1Н), 5,71 (т, J=9,2Гц, 1Н), 7,07заної у заголовку сполуки. 1 7,17 (м, 5Н), 7,56 (д, J=2,4Гц, 1Н). Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,89 (с, 3Н), 1,94 (с, ESI m/z=737, 739, 740, 742 (M+Na). 3Н), 2,01 (с, 3H), 2,06 (с, 3Н), 3,23 (м, 1Н), 4,08-4,14 Т.пл. 152,0-155,0°С. (м, 2Н), 5,16-5,25 (м, 3Н), 7,19 (д, J=8,9Гц, 1H), Приклад 15 7,43-7,48 (м, 3Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,74-7,77 (м, Одержання 2'-(4'-бензоїлоксибензил)феніл 2Н). 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду ESI m/z=645, 647 (M+Na). Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, поПриклад 19 вторювали з одержанням вказаної у заголовку Одержання 4'-хлор-2'-бензилфеніл 2,3,4,6сполуки з виходом 16% у вигляді безбарвної амотетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду рфної речовини. 2,3,4,6-Тетра-O-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,94 (с, 3Н), 2,03 (с, (200мг, 0,549ммоль), 4-хлор-2-бензилфеніл 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 3,26-3,30 (м, 1Н), 3,94 (601мг, 2,75ммоль), трифенілфосфін (191мг, (с, 2Н), 4,10-4,16 (м, 1Н), 4,29-4,34 (м, 1Н), 5,18 1,10ммоль) і толуол (1,6мл) змішували і потім до (дд, J=8,7 і 9,0Гц, 1Н), 5,34-5,40 (м, 2Н), 5,62 (дд, одержаної суміші повільно по краплях додавали J=8,5 і 9,0Гц, 1Н), 7,00-7,27 (м, 8Н), 7,47-7,63 (м, діетилазодикарбоксилат (40% у толуолі, 0,48мл, 3Н), 8,17-8,20 (м, 2Н). 1,10ммоль) на льоді. Після перемішування при ESI m/z=673 (M+Na). кімнатній температурі протягом 12 годин реакційну Приклад 16 суміш концентрували і одержаний залишок очиОдержання 2'-[4'-(2'щали колонковою хроматографією на силікагелі бензоїлоксіетил)бензил]феніл 2,3,4,6-тетра-О(суміш гексан:етилацетат = 7:3) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (173мг, 56%). ацетил-тіо--D-D-глюкопіранозиду 1 Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, поН-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,91 (с, 3Н), 2,01 (с, вторювали з одержанням вказаної у заголовку 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 3,88 (с, сполуки у вигляді жовтого масла. 2Н), 4,14 (дд, J=3,7, 12,0Гц, 1Н), 4,30 (дд, J=5,3, 1 12,0Гц, 1Н), 5,16 (дд, J=8,8, 9,5Гц, 1Н), 5,31 (д, Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,90 (с, 3Н), 2,01 (с, J=8,6Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=9,5, 10,3Гц, 1H), 5,60 (дд, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 3,04 (т, J=7,0Гц, 2Н), J=8,6, 8,8Гц, 1Н), 7,03-7,35 (м, 8Н). 3,28-3,30 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,10-4,17 (м, 1Н), ESI m/z=587, 589 (M+Na). 4,28-4,47 (м, 1Н), 4,50 (т, J=7,0Гц, 2Н), 5,13-5,19 (м, Т.пл. 111,0-114,0°С. 1Н), 5,32-539 (м, 2Н), 5,62 (дд, J=8,7 і 8,9Гц, 1Н), Приклад 20 6,97-7,27 (м, 8Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 7,99-8,03 (м, Одержання 2'-(4'-етилбензил)феніл 2,4,6-три2Н). ESI m/z=701 (M+Na). О-півалоїл-5-тіо--D-глюкопіранозиду Приклад 17 2,4,6-Три-O-півалоїл-5-тіо-D-глюкопіранозу Одержання 2'-(4'-етилбензил)-5'(200мг, 0,446ммоль), 2-(4-етилбензил)фенол (метоксиметилокси)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил(473мг, 2,23ммоль), трифенілфосфін (155мг, 0,892ммоль) і ТГФ (1,6мл) змішували і потім до 5-тіо--D-глюкопіранозиду одержаної суміші повільно по краплях додавали Той же спосіб, що наведений у прикладі 1, подіетилазодикарбоксилат (40% у толуолі, 0,39мл) вторювали з одержанням вказаної у заголовку при кімнатній температурі. Після перемішування сполуки з виходом 23% у вигляді безбарвної смопри кімнатній температурі протягом 10 годин реакли. ційну суміш концентрували і одержаний залишок 41 77300 42 очищали колонковою хроматографією на силікагенатрію (30мг, 0,555ммоль) і перемішували при лі (суміш гексан:етилацетат = 9:1) з одержанням кімнатній температурі протягом 10 годин. Після вказаної у заголовку сполуки (91мг, 32%). додавання іонообмінної смоли Dowex-50 Wx8 реа1 кційну суміш нейтралізували і фільтрували. ОдерН-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,16 (с, 9Н), 1,19 (с, жаний фільтрат концентрували і залишок очищали 9Н), 1,23 (с, 9Н), 2,60 (кв, J=7,7Гц, 2Н), 3,25 (м, колонковою хроматографією на силікагелі (суміш 1H), 3,62 (дд, J=8,6, 9,2Гц, 1Н), 3,83 (д, J=15Гц, хлороформ:метанол = 20:1) з одержанням вказа1Н), 3,93 (д, J=15Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 5,27 (дд, ної у заголовку сполуки (170мг, 78%) у вигляді J=9,2, 10,6Гц, 1Н), 5,37 (д, J=8,6Гц, 1Н), 5,49 (т, безбарвного порошку. J=8,6Гц, 1Н), 6,92-7,20 (т, 8Η). 1 ESI m/z=665 (M+Na), Н-ЯМР (300МГц, MeOH-d4):  1,19 (т, J=7,3Гц, Приклад 21 3Н), 2,58 (кв, J=7,3Гц, 2Н), 2,88-2,95 (м, 1Н), 3,29Одержання 2'-(4'-етилбензил)феніл 2,3,4,63,31 (м, 1Н), 3,55-3,60 (м, 1Н), 3,74-3,83 (м, 2Н), 3,90-3,93 (м, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 5,17 (д, тетра-О-бензоїл-5-тіо--D-глюкопіранозиду J=8,5Гц, 1Н), 6,91 (дт, J=1,2, 7,4Гц, 1Н), 7,10-7,19 2,3,4,6-Тетра-O-бензоїл-5-тіо-D-глюкопіранозу (м, 6Н), 7,27 (д, J=7,9Гц, 1Н). (200мг, 0,33ммоль), 2-(4-етилбензил)фенол ESI m/z=389 (M-H). (347мг, 1,63ммоль), трифенілфосфін (171мг, Т.пл. 154,0-160,0°С. 0,65ммоль) і толуол (2мл) змішували і потім до Приклад 24 (сполука 1) одержаної суміші позільно по краплях додавали Одержання 2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--Dдіетилазодикарбоксилат (40% у толуолі, 284мг) при кімнатній температурі. Після перемішування глюкопіранозиду при кімнатній температурі протягом 16,5 годин 4',6'-Дибром-2'-(4'-етилбензил)феніл 2,3,4,6реакційну суміш концентрували і одержаний залитетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозид (410мг, шок очищали колонковою хроматографією на силі0,572ммоль), карбонат калію (158мг, 1,15ммоль), кагелі (суміш гексан:етилацетат - 4:1) з одержан10% паладій-на-вугіллі (50% вологий, 200мг) і меням вказаної у заголовку сполуки (41мг, 15%) у танол (20мл) змішували і перемішували в атмосвигляді безбарвної аморфної речовини. фері водню при кімнатній температурі протягом 20 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3):  1,16 (т, J=7,6Гц, годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт 3Н), 2,53 (кв, J=1,6Гц, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,76 для видалення нерозчинних речовин і фільтрат (д, J=15,5Гц, 1Н), 3,87 (д, J=15,5Гц, 1Н), 4,54 (дд, концентрували. Одержаний залишок перекристаJ=5,1 і 12,0Гц, 1Н), 4,65 (дд, J=4,5 і 12,0Гц, 1H), лізовували з суміші метанол/вода з одержанням 5,65 (д, J=8,4Гц, 1H), 5,84 (дд, J=9,1 і 9,5Гц, 1Н), вказаної у заголовку сполуки (177мг, 79%) у вигля6,03 (дд, J=9,5 і 10,0Гц, 1Н), 6,17 (дд, J=8,4 і 9,1Гц, ді безбарвного порошку. 1 1Н), 6,85-7,60 (м, 20Н), 7,70-8,05 (м, 8Н). Н-ЯМР (300МГц, MeOH-d4):  1,19 (т, J=7,3Гц, ESI m/z=829 (M+Na). 3Н), 2,58 (кв, J=7,3Гц, 2Н), 2,88-2,95 (м, 1Н), 3,29Приклад 22 3,31 (м, 1Н), 3,55-3,60 (м, 1Н), 3,74-3,83 (м, 2Н), Одержання 5'-ацетилоксиметил-2'-(4'3,90-3,93 (м, 1Н), 3,97-3,99 (м, 2Н), 5,17 (д, етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-J=8,5Гц, 1Н), 6,91 (дт, J=1,2, 7,4Гц, 1Н), 7,10-7,19 D-глюкопіранозиду (м, 6Н), 7,27 (д, J=7,9Гц, 1Н). 2,3,4,6-Тетра-O-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу ESI m/z=389 (M-H). (1,0г, 2,7ммоль), 5-ацетилоксиметил-2-(4Т.пл. 156,5-157,5°С. етилбензил)фенол (1,5г, 5,3ммоль), трифенілфоПриклад 25 (сполука 13) сфін (941мг, 5,4ммоль) і толуол (5мл) змішували і Одержання 2'-(4'-етилбензил)-4'потім до одержаної суміші повільно по краплях (гідроксиметил)феніл 5-тіо--D-глюкопіранозиду додавали діізопропілазодикарбоксилат (40% у До суміші алюмогідриду літію (90мг, толуолі, 3,2мл) на льоді. Після перемішування при 2,37ммоль) і тетрагідрофурану (5мл) додавали кімнатній температурі протягом 22 годин реакційну розчин 2'-(4'-етилбензил)-4'суміш концентрували і одержаний залишок очи(метоксикарбоніл)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5щали колонковою хроматографією на силікагелі тіо--D-глюкопіранозиду (293мг, 0,475ммоль) у (суміш гексан:етилацетат = 6:4) з одержанням вкатетрагідрофурані (10мл) на льоді і перемішували заної у заголовку сполуки (670мг, 39%) у вигляді при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після безбарвної аморфної речовини. додаванняневеликої кількості етилацетату і води 1 Н-ЯМР (200МГц, CDCI3):  1,20 (т, J=7,7Гц, реакційну суміш перемішували, екстрагували хло3Н), 1,99 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,06 (с, роформом і потім висушували над безводним су3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,60 (кв, J=7,7Гц, 2Н), 3,29 (ддд, льфатом магнію. Після випарювання розчинника J=4,0, 5,2, 10,1Гц, 1Н), 3,86-3,92 (м, 2Н), 4,13 (дд, при зниженому тиску одержаний залишок очищали J=4,0, 12,0Гц, 1Н), 4,31 (дд, J=5,2, 12,0Гц, 1Н), колонковою хроматографією на силікагелі (суміш 5,05-5,07 (м, 2Н), 5,17 (дд, J=8,8, 9,4Гц, 1H), 5,33 хлороформ:метанол = 9:1) з одержанням вказаної (д, J=8,8Гц, 1Н), 5,40 (дд, J=9,4, 10,1Гц, 1Н), 5,61 у заголовку сполуки (55мг, 28%) у вигляді безбар(д, J=8,8Гц, 1Н), 6,95-7,15 (м, 7Н). вного порошку. 1 ESI m/z=653 (M+Na). Н-ЯМР (300МГц. CD3OD):  1,19 (т, J=7,6Гц, Приклад 23 (сполука 1) 3Н), 2,57 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 2,87-2,95 (м, 1Н), 3,28Одержання 2,-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--D3,33 (м, 1Н), 3,57 (дд, J=8,9 і 10,3Гц, 1Н), 3,73-3,83 глюкопіранозиду (м, 2Н), 3,88-4,03 (м, 3Н), 4,47 (с, 2Н), 5,17 (д, До суміші 2'-(4'-еталбензил)феніл 2,3,4,6J=8,7Гц, 1Н), 7,04-7,19 (м, 6Н), 7,25 (д, J=8,4Гц, тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду (310мг, 1H). 0,555ммоль) і метанолу (5мл) додавали метилат ESI m/z=443 (M+Na). 43 77300 44 Т.пл. 202,5-205,0°С. D-глюкопіранозиду (660мг, 1,05ммоль) і суміші Приклад 26 (сполука 21) метанол:триетиламін:вода (5:1:1, 6мл) перемішуОдержання 2'-(4'-етилбензил)-5'-гідроксифеніл вали при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували і одержаний за5-тіо--D-глюкопіранозиду лишок очищали колонковою хроматографією на Суміш 2І-(4'-етилбензил)-5'силікагелі (суміш хлороформ:метанол = 8:1) з оде(метоксиметилокси)феніл 5-тіо--Dржанням вказаної у заголовку сполуки (120мг, глюкопіранозиду (115мг, 0,255ммоль) і п27%) у вигляді безбарвного порошку. толуолсульфонової кислоти моногідрату (15мг, 1 Н-ЯМР (300МГц, CD3OD):  1,19 (т, J=7,6Гц, 0,09ммоль) перемішували при кімнатній темпера3Н), 2,57 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 2,92 (ддд, J=3,6, 6,2, турі протягом 23 годин і потім при 50°С протягом 1 10,2Гц, 1Н), 3,57 (дд, J=9,0, 10,2Гц, 1Н), 3,76 (дд, години з подальшим додаванням пJ=6,2, 11,3Гц, 1Н), 3,81 (т, J=8,9Гц, 1Н), 3,90-4,01 толуолсульфонової кислоти моногідрату (23мг, (м, 3Н), 4,57 (с, 2Н), 5,19 (д, J=8,7Гц, 1Н), 6, 91, (м, 0,13ммоль) і додатковим перемішуванням при 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,06 (м, JAB=8,3Гц, 2Н), 7,10 (м, 50°С протягом 5 годин. Після додавання триетиJAB=8,3Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н). ламіну (0,5мл) реакційну суміш упарювали при ESI m/z=443 (M+Na). зниженому тиску для видалення розчинника і одеТ.пл. 206,0-211,0°С. ржаний залишок очищали колонковою хроматогПриклад 29 (сполука 22) рафією на силікагелі (суміш хлороформ:метанол = Одержання 2'-[3'-(бензофуран-5'-іл)-1'20:1-9:1) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (85 мг, 82%) у вигляді безбарвного порошку. оксопропіл]-3'-гідрокси-5'-метилфеніл 5-тіо--D1 глюкопіранозиду Н-ЯМР (300МГц, CD3OD):  1,19 (т, J=7,6Гц, 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо--D3Н), 2,57 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 3,243,33 (м, 1Н), 3,56 (дд, J=9,0 і 10,3Гц, 1Н), 3,73-3,90 глюкопіранозу (200мг, 0,55ммоль), 2-ацетил-5(м, 4Н), 3,92 (дд, J=3,7 і 7,8Гц, 1Н), 5,08 (д, меіилрезорцин (182мг, 1,10ммоль), трифенілфосJ=8,7Гц, 1H), 6,37 (дд, J=2,3 і 8,2Гц, 1Н), 6,76 (д, фін (288мг, 1,10ммоль) і толуол (2мл) змішували і J=2,3Гц, 1Н), 6,83 (д, J=8,2Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, потім до одержаної суміші повільно по краплях 4Н). додавали діізопропілазодикарбоксилат (40% у ESI m/z=429 (M+Na). толуолі, 555мг) на льоді. Після перемішування при Т.пл. 172,0-173,5°C. кімнатній температурі протягом 18 годин реакційну Приклад 27 (сполука 23) суміш концентрували і одержаний залишок очиОдержання 2'-(4'-етилбензил)феніл 6-Ощали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан:етилацетат = 70:30-50:50) з одерметоксикарбоніл 5-тіо--D-глюкопіранозиду жанням 2-ацетил-3-гідрокси-5-метилфеніл 2,3,4,6До суміші 2'-(4'-етилбензил)феніл 5-тіо--Dтетра-O-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду (82мг, глюкопіранозиду (500мг, 1,33ммоль) і 2,4,628%) у вигляді світло-жовтого порошку. колідину (5мл) додавали розчин метилхлорформі1 ату (151мг, 1,6ммоль) у метиленхлориді (0,5мл) Н-ЯМР (300МГц. CDCI3):  2,00 (с, 3Н), 2,03 (с, при -40°С. Потім реакційну суміш підігрівали до 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,61 (с, 10°С протягом 1 години і перемішували при кімна3Н), 3,30-3,38 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,15 (дд, J=3,4 і тній температурі протягом 2,5 годин. Реакційну 12,0Гц, 1Н), 4,35 (дд, J=5,0 і 12,0Гц, 1Н), 5,20 (дд, суміш виливали в охолоджений на льоді 10% водJ=9,1 і 9,4Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=9,4 і 9,6Гц, 1Н), 5,52 ний розчин соляної кислоти і екстрагували етила(д, J=8,9Гц, 1Н), 5,63 (дд, J=8,9 і 9,1Гц, 1Н), 6,42 (с, цетатом. Органічну фазу промивали насиченим 1Н), 6,50 (с, 1Н), 13,14 (с, 1Н). водним розчином бікарбонату натрію і насиченим ESI m/z=535 (M+Na). водним розчином хлориду натрію і потім висушуТ.пл. 162,5-164,5°С. вали над безводним сульфатом магнію. Після виПотім до суміші 2'-ацетил-3'-гідрокси-5'парювання розчинника при зниженому тиску одеметилфеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо--Dржаний залишок очищали колонковою глюкопіранозиду (400мг, 0,76ммоль) і етанолу хроматографією на силікагелі (суміш хлоро(4мл) додавали 50% водний розчин гідроокису форм:метанол = 30:1-20:1-10:1) з одержанням вкакалію (450мкл) при кімнатній температурі. Після заної у заголовку сполуки (340мг, 59%) у вигляді перемішування при кімнатній температурі протябезбарвного порошку. гом 5хв. додавали 5-форміл-бензофуран (125мг, 1 Н-ЯМР (300МГц, CD3OD):  1,19 (т, J=7,6Гц, 0,86ммоль) при кімнатній температурі. Після пе3Н), 2,58 (кв, J=7,6Гц, 2Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,26ремішування при кімнатній температурі протягом 3,34 (м, 1Н), 3,57 (дд, J=9,2 і 10,3Гц, 1Н), 3,74 (с, ще 22 години додавали 4-(N,N3Н), 3,76-3,85 (м, 1Н), 3,92 (д, J=14,0Гц, 1Н), 3,99 диметиламіно)піридин (93мг, 0,76ммоль) і 10% (д, J=14,0Гц, 1Н), 4,35 (дд, J=6,2 і 11,3Гц, 1Н), 4,48 паладій-на-вугіллі (100мг) і перемішували в атмо(дд, J=3,3 і 11,3Гц, 1Н), 5,19 (д, J=8,7Гц, 1Н), 6,88сфері водню при кімнатній температурі протягом 6,95 (м, 1Н), 7,02-7,28 (м, 7Н). 17,5 годин. Після фільтрування для видалення ESI m/z=471 (M+Na). нерозчинних речовин фільтрат нейтралізували Т.пл. 102,0-104,5°С. 10% соляною кислотою і знову фільтрували для Приклад 28 (сполука 39) видалення нерозчинних речовин, що утворилися. Одержання 21-(4'-етилбензилУ5'Фільтрат екстрагували етилацетатом і висушували над безводним сульфатом магнію. Після випарю(гідроксиметил)феніл 5-тіо--D-глюкопіранозиду вання розчинника при зниженому тиску одержаний Суміш 5'-ацетилоксиметил-2'-(4'залишок очищали колонковою хроматографією на етилбензил)феніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тіо-силікагелі (суміш хлороформ:метанол = 10:1) з 45 77300 46 одержанням 2-[3-(бензофуран-5-іл)-1-оксо-2кімнатній температурі протягом 21 години. Після фільтрування для видалення нерозчинних речопропеніл]-3-гідрокси-5-метилфеніл 5-тіо--Dвин фільтрат упарювали при зниженому тиску і глюкопіранозиду (116мг, 33%) у вигляді світлоодержаний залишок очищали колонковою хромажовтого порошку. тографією на силікагелі (суміш гексан: етил ацетат Т.пл. 170,5-177,5°С. = 2:1) з одержанням 2'-(п-толуїдино)феніл 2,3,4,6До суміші одержаного таким чином 2'-[3'тетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду (67мг, (бензофуран-5'-іл)-1'-оксо-2-пропеніл]-3'-гідрокси86%). 5'-метилфеніл 5-тіо--D-глюкопіранозиду (105мг, ESI m/z=568 (M+Na). 0,23ммоль) і метанолу (5мл) додавали 10% палаТ.пл. 112,0-115,0°С. дій-на-вугіллі (100мг) і перемішували в атмосфері Потім до суміші 2'-(п-толуїдино)феніл 2,3,4,6водню при кімнатній температурі протягом 19 годин. Після фільтрування для видалення нерозчинтетра-О-ацетил-5-тіо--D-глюкопіранозиду (67мг, них речовин фільтрат упарювали при зниженому 0,123ммоль) і метанолу (1,0мл) додавали 1Μ тиску і одержаний залишок очищали колонковою NaOMe (12мкл, 0,012ммоль) і перемішували при хроматографією на силікагелі (суміш хлорокімнатній температурі протягом 3 годин. Реакційну форм:метанол = 20:1-9:1) з одержанням вказаної у суміш/нейтралізували сухим льодом і концентрузаголовку сполуки (47мг, 43%). вали. Одержаний залишок очищали колонковою 1 хроматографією на силікагелі (суміш хлороН-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6):  2,27 (с, 3Н), форм:метанол = 10:1) з одержанням вказаної у 2,90-3,02 (м, 2Н), 3,08-3,18 (м, 1Н), 3,27-3,40 (м, заголовку сполуки (24мг, 53%). 3Н), 3,52-3,60 (м, 2Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,06-4,13 1 (м, 1Н), 4,73 (т, J=5,4Гц, 1Н), 5,04 (д, J=4,8Гц, 1Н), Н-ЯМР (300МГц, CD3OD):  2,27 (с, 3Н), 2,89 5,09 (д, J=4,5Гц, 1Н), 5,36 (д, J=8,9Гц, 1Н), 5,44 (д, (м, 1Н), 3,27 (т, J=9,0Гц, 1Н), 3,57 (т, J=9,0, 10,2Гц, J=4,7Гц, 1Н), 6,38 (с, 1H), 6,71 (с, 1Н), 6,88 (дд, 1H), 3,80 (м, 1Н), 3,84 (т, J=9,0Гц, 1H), 3,93 (м, 1Н), J=0,9 і 2,2Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=1,7 і 8,4Гц, 1Н), 7,47 4,96 (д, J=9,0Гц, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,05 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,52-7,56 (м, 1Н), 7,94 (д, J=2,2Гц, (м, 4Н), 7,17 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н). 1Н), 11,88 (ушир,с, 1Н). ESI m/z=400 (M+Na). ESI m/z=497 (M+Na). Т.пл. 152,0-153,0°С. Т.пл. 171,0-175,0°С. З використанням відповідних вихідних речовин Приклад 30 (сполука 34) і реагентів повторювали ті ж способи, що наведені у згаданих вище прикладах, з одержанням наступОдержання 2'-(п-Толуідино)феніл 5-тіо--Dних сполук за даним винаходом, які підсумовані у глюкопіранозиду таблиці 1 нижче, поряд зі сполуками, одержаними 2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-5-тіо-D-глюкопіранозу у згаданих вище прикладах. (500мг, 1,37ммоль), 2-нітрофенол (382мг, 2,74ммоль), трифенілфосфін (477мг, 2,74ммоль) і толуол (2,5мл) змішували і потім до одержаної суміші повільно по краплях додавали діізопропілазодикарбоксилат (40% у толуолі, 1,62мл) на льоді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5,5 годин реакційну суміш концентрували і одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш гексан:етилацетат = 70:30) з одержанням 2'-нітрофеніл 2,3,4,6-тетраО-ацетил-тіо--D-глюкопіранозиду (445мг, 67%) у вигляді світло-жовтого порошку. ESI m/z=508 (M+Na). Т.пл. 170,0-171,5°С. Потім 2'-нітрофеніл 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5тіо--D-глюкопіранозид (445мг, 0,917ммоль), метанол (4мл) і 10% паладій-на-вугіллі (40мг) змішували і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 24 годин. Після фільтрування для видалення нерозчинних речовин фільтрат упарювалипри зниженому тиску з одержанням 2'-амінофеніл 2,3,4,6-тетра-О-ацетил5-тіо--D-глюколіранозиду (281мг, 82%) у вигляді світло-коричневої аморфної речовини. ESI m/z=478 (M+Na). Потім 2'-амінофеніл 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5тіо--D-глюкопіранозид (65мг, 0,143ммоль), 4метилфенілборну кислоту (19мг, 0,143ммоль), Сu(ОАс)2 (26мг 0,143ммоль), молекулярні сита 4А (1г) і толуол (1мл) змішували і перемішували протягом 3хв. з подальшим додаванням триетиламіну (78мкл, 0,715ммоль) і піридину (56мкл, 0,715ммоль). Перемішування продовжували при 47 77300 48 49 77300 50 51 77300 52 Експериментальний приклад Відповідно до опублікованої методики [Anal. Biochem., vol.201, p.301, 1984] готували суспензію переносників щіткової облямівки щурячих нирок (BBMV) (з концентрацією білка: 4мг/мл). Дану суспензію (50мкл) заздалегідь інкубували при 37°С протягом 2хв. з подальшим додаванням 150мкл реакційного розчину, що містить випробовувану сполуку, розчинену у ДМСО (кінцевий вміст ДМСО: 1%), а також 100мМ маніту, 100мМ NaSCN або KSCN, 10мМ Hepes/Трис (рН 7,4), D-глюкозу (кінцева концентрація: 0,1мМ) і 1мкКюрі D-[6-3H] глюкози (Amersham). Після проведення реакції при 37°С протягом 5сек. до реакційної суміші додавали 1мл охолодженого на льоді розчину, що зупиняє реакцію (150мМ NaCl, 10мМ Hepes/Трис (рН 7,4), 0,3мМ флоридзину), для зупинки реакції. Реакційну суміш відразу ж фільтрували швидким фільтруванням з використанням мембранного фільтра (розмір пор: 0,45мкм, HAWPO2500, Міllіроrе) для відділення BBMV. Даний мембранний фільтр промивали три рази 4,5мл охолодженого на льоді розчину, що зупиняє реакцію, у достатній мірі ви 53 77300 54 сушували і визначали радіоактивність з викорисСполука 4 0,56 танням рідинного сцинтиляційного лічильника Сполука 5 0,48 (Beckman) для визначення міченої глюкози у Сполука 6 0,62 BBMV на мембранному фільтрі. Сполука 7 0,35 Вважаючи, що кількість міченої глюкози за відСполука 8 0,38 сутності випробовуваної сполуки складає 100%, Сполука 9 0,16 визначали концентрацію, необхідну для того, щоб Сполука 10 2,40 випробовувана сполука привела до 50% інгібування кількості міченої глюкози (значення ІС50). Промислова застосовність Одержані дані наведені у таблиці 2 нижче. Даний винахід відноситься до похідних 5-тіо-D-глюкопіранозиду або їх фармацевтично прийняТаблиця 2 тних солей, які володіють високою інгібуючою дією відносно активності SGLT2. Сполуки за даним виСполука ІС50 (мкМ) находом ефективні як профілактичні і терапевтичні Сполука 1 0,20 засоби при діабеті, пов'язаних з діабетом захвоСполука 2 0,39 рюваннях або ускладненнях при діабеті. Сполука 3 0,38 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

5-thio-b-d-glucopyranoside derivatives and pharmaceutical composition for treating diabetes

Автори англійською

Kakinuma Hiroyuki

Назва патенту російською

Применение производных 5-тио-b-d-глюкопиранозида и содержащего их фармацевтического препарата для лечения диабета

Автори російською

Какинума Хироюки

МПК / Мітки

МПК: C07H 15/203, C07H 15/20, A61P 13/12, A61P 43/00, A61K 31/7034, A61P 3/10

Мітки: застосування, арил, 5-тіо-b-d-глюкопіранозиду, похідні, містить, препарат, фармацевтичний, діабеті

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/27-77300-pokhidni-aril-5-tio-b-d-glyukopiranozidu-ta-farmacevtichnijj-preparat-yakijj-kh-mistit-dlya-zastosuvannya-pri-diabeti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні арил 5-тіо-b-d-глюкопіранозиду та фармацевтичний препарат, який їх містить, для застосування при діабеті</a>

Подібні патенти