3-сульфоніл-піразоло[1,5-a]піримідини – антагоністи серотонінових 5-нт6 рецепторів, способи їх одержання та застосування

Реферат: Даний винахід стосується 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів загальної формули 1 або їх фармацевтично прийнятних солей та/або гідратів, антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, лікарських субстанцій, фармацевтичних композицій, лікарських препаратів і способів їх одержання та застосування для лікування і попередження патологічних станів і захворювань ЦНС, патогенез яких пов'язаний з порушенням активації серотонінових 5-НТ6 рецепторів. У сполуках загальної формули 1 UA 102087 C2 (12) UA 102087 C2 R 4 O Ar S N O N R 3 N R 2 R 1 1 1 2 3 Аr є необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероцикліл; R , R i R 4 незалежно один від одного є атом водню, C1-С3алкіл або феніл; R є атом водню, необов'язково заміщений С1-С5алкіл, заміщена гідроксильна група або заміщена сульфонільна група. UA 102087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область техніки Даний винахід відноситься до нових 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів, до нових антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, до нових лікарських субстанцій, фармацевтичних композицій, лікарських препаратів і способів їх одержання та застосування. Більш конкретно, даний винахід відноситься до антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів - заміщених 3сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідинів, лікарських субстанцій і фармацевтичних композицій, що містять лікарські субстанції у вигляді зазначених сполук, а також до способа лікування і попередження розвитку різних захворювань центральної нервової системи (ЦНС), у тому числі когнітивних і нейродегенеративних захворювань. В основі фармакологічного ефекту нових лікарських субстанцій лежить їх здатність антагоністично взаємодіяти з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, що відіграють важливу роль для лікування захворювань ЦНС, зокрема, хвороби Альцгеймера (ХА), хвороби Хантінгтона, шизофренії, інших нейродегенеративних захворювань, когнітивних розладів і ожиріння. Попередній рівень техніки Використання ефективних і селективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів для лікування захворювань ЦНС, зокрема, шизофренії, ХА та інших нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів є перспективним напрямком для отримання нових ліків [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc, Today. 2006; 11:283-299]. Ці рецептори у ссавців знаходяться виключно в центральній нервовій системі, до того, головним чином в ділянках головного мозку, що відповідають за навчання і пам'ять [Ge'rard С, Martres M.-Р., Lefe'vre К., Miquel M.-С, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Крім того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], що 5-НТ6 рецептори є модуляторами декількох нейромедіаторних систем, уключаючи холінергічну, норадренергічну, глутаматергічну і допамінергічну. Зважаючи на фундаментальну роль цих систем у нормальних когнітивних процесах, а також їх дисфункцію при нейродегенерації, стає очевидною виняткова роль 5-НТ6 рецепторів у формуванні нормальної або «патологічної» пам'яті. У великій кількості сучасних робіт показано, що блокування 5-НТ6 рецепторів призводить до значного посилення консолідації пам'яті в різних тваринних моделях навчання-запам'ятовування-відтворювання [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C, Hagan J.J., Upton Ν., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C, Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-НТ6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Також показано значне поліпшення когнітивних функцій у старих щурів у моделі водного лабіринту Моррісона при дії антагоністом 5-НТ6 рецепторів [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. Останнім часом досягнуте не тільки більш глибоке розуміння ролі 5-НТ6 рецепторів у когнітивних процесах, але чіткіше формування уявлень про можливі фармакофорні властивості їх антагоністів [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Це призвело до створення високоафінних селективних лігандів («молекулярних інструментів»), а потім і клінічних кандидатів. В даний час ряд антагоністів 5-НТ6 рецепторів знаходяться на різних стадіях клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування ХА, хвороби Хантінгтона, шизофренії (антипсихотики), та інших нейродегенеративних та когнітивних захворювань (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. 1 UA 102087 C2 Таблиця 1 Антагоністи 5-НТ6 рецепторів як лікарські кандидати Dimebon™ SGS-518 Клінічна фаза випробувань Фаза III Фаза II SB-742457 Фаза II Dimebon™ TM Dimebon Фаза І/IIа Фаза II PRX-07034 Фаза І SB737050A BVT-74316 SAM-315 Фаза II GlaxoSmithKline Антипсихотик Фаза І Фаза І SYN-114 Фаза І Biovitrum Wyeth Pharm. Roche, Synosis Ther. Ліки BGC-20761 FMPO TM Dimebon 5 10 15 20 25 Розробник Терапевтична група Medivation (USA) Лікування хвороби Альцгеймера Lilly, Saegis Лікування когнітивних захворювань Лікування хвороби Альцгеймера; GlaxoSmithKline Антипсихотик Medivation (USA) Лікування хвороби Хантінгтона (Росія) Антипсихотик Лікування надмірної ваги; Антипсихотик; Epix Pharm. Лікування когнітивних захворювань Предклініка BTG (London) Предклініка Предклініка Lilly (Росія) Лікування надмірної ваги Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик; Лікування захворювань Антипсихотик Лікування інсульту когнітивних Ще однією привабливою властивістю антагоністів 5-НТ6 рецепторів є їх здатність пригнічувати апетит, що може призвести до створення на їх основі принципово нових засобів для зниження надмірної ваги й ожиріння [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Цей ефект підтверджений у багатьох дослідженнях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drag discovery targets: 5-HT6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], його механізм заснований на придушенні антагоністами 5-НТ6 рецепторів сигналінгу гамма-аміномасляної кислоти та збільшенні викиду гормону, що стимулює альфа-меланоціт, та зрештою наводить до зменшення потреби в їжі [Woolley M.L. 5ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В даний час два антагоніста 5-НТ6 рецепторів знаходяться на першій стадії клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування надмірної ваги (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. У цьому зв'язку пошук селективних та ефективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів є оригінальним і перспективним підходом до створення нових лікарських засобів для лікування широкого кола невралгічних і нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів. У літературі є значна кількість публікацій, присвячених різним біологічно активним сульфонілпохідним азагетероциклам, у тому числі лігандам серотонінових рецепторів. Так, наприклад, відомі заміщені 1-(2-аміноетил)-4-арилсульфоніл-піразоли загальної формули А1, як ліганди серотонінових 5-НТ2c рецепторів [WO 2003057674 А1] і 7-аміно-3сульфоніл-піразоло[1,5-а]піримідини А2, як антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів [ЕР 941994 А1, 1999] 2 UA 102087 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 3 4 Α1: Аr = алкіл, арил; R i R = Η, ОН, алкіл, алкокси; R i R = Η, алкіл, арил. 1 2 3 А2: Аr = арил, гетероцикліл; R = Н, алкіл, алкілтіо; R = Н, алкіл, галоген; R = Н, алкіл, 4 5 4 5 гідроксиалкіл; R і R = Н; NR R = піперазиніл. З метою розробки нових високоефективних нейропротекторних лікарських препаратів авторами даного винаходу виконані широкі дослідження у ряду заміщених 3-сульфонілпіразоло[1,5-а]піримідинів, в результаті чого знайдено нові лікарські субстанції, що являють собою антагоністи 5-НТ6 рецепторів. Розкриття винаходу Нижче наведено визначення термінів, які використані в опису цього винаходу. «Агоністи» означає ліганди, які, зв'язуючись з рецепторами даного типу, активно сприяють передачі цими рецепторами властивого їм специфічного сигналу і тим самим викликають біологічну відповідь клітини. «Азагетероцикл» означає ароматичну або неароматичну, моноциклічну або поліциклічну систему, що містить у циклі, принаймні, один атом азоту. Азагетероцикл може мати один або більше «замісників циклічної» системи. «Алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька «нижчих алкільних» замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників («алкільних замісників»), уключаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a a a Rk Rk+1 N , Rk Rk+1 NC(=O) , Rk Rk+1 NC(=S) , Rk Rk+1 NSO2 , де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є «замісники аміногрупи», значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом a a водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або Rk і Rk+1 разом з a a атомом N, з яким вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими «алкільними замісниками» є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, a a a a алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або Rk Rk+1 N , Rk Rk+1 NC(=O) , анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. «Алкілоксиалкіл» означає алкіл-О-алкіл групу, в якій алкільні групи незалежні один від одного і визначені у цьому розділі. Кращими алкілоксиалкільними групами є метоксиетил, етоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропіл та ізо-пропілоксиетил. «Алкілокси» означає алкіл-О- групу, в якій алкільні групи визначені у цьому розділі. Кращими алкілокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси і н-бутокси. «Алкілтіо або Алкілсульфоніл» означає алкіл-S групу, в якій алкільна група визначена у цьому розділ. Кращими алкілсульфонільними групами є метилсульфоніл, етилсульфоніл, нпропілсульфоніл, ізо-пропілсульфоніл. «Антагоністи» означають ліганди, які зв'язуються з рецепторами певного типу та не викликають активної клітинної відповіді. Антагоністи перешкоджають зв'язування агоністів з рецепторами і тим самим блокують передачу специфічного рецепторного сигналу. 3 UA 102087 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «Арил» означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. «Арилсульфоніл» означає арил-SO2- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. «Галоген» означає фтор, хлор, бром і йод. Кращими є фтор, хлор і бром. «Гетероарил» означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 5 до 14 атомів вуглецю, переважно від 5 до 10 атомів вуглецю, в якій один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом або гетероатомами, такими як нітроген, сульфур або оксиген. Приставка «аза», «окса» або «тіа» перед «гетероарил» означає наявність у циклічної системі атома азоту, атома кисню або атома сірки, відповідно. Атом азоту, що знаходиться в гетероарилі, може бути окисленим до N-оксиду. Гетероарил може мати один або декілька «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками гетероарилів є піроліл, фураніл, тієніл, піридил, піразініл, піримідиніл, ізооксазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, фуразаніл, тріазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридазініл, хіноксалініл, фталазініл, імідазо[1,2-а]піридиніл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, бензимідазоліл, бензотіазеніл, хінолініл, імідазоліл, тієнопіридил, хіназолініл, тієнопіримідиніл, піролопіридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл, тієнопіроліл, фуропіроліл та ін. «Гідрат» означає сольват, в якому вода є молекулою або молекулами розчинника. «Гідроксиалкіл» означає НО-алкіл- групу, в якій алкіл визначено у даному розділі. «Замісник» означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, «замісник алкільний», «замісник аміногрупи», «замісник карбамоїльний», «замісник циклічної системи», значення яких визначено в даному розділі. «Лікарська субстанція» (лікарська речовина, лікарська основа, drag-substance) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність та є активною основою фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). «Лікарський засіб» (препарат) - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції), у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людині та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики,