Дієтична або фармацевтична композиція на основі лактобацил для вагінального або перорального введення

Реферат: Винахід стосується дієтичної або фармацевтичної композиції, що містить комбінацію принаймні чотирьох автохтонних відносно до людини штамів Lactobacillus crispatus DSM 22566, Lactobacillus rhamnosus DSM 22560, Lactobacillus jensenii DSM 22567, Lactobacillus gasseri DSM 22583 для перорального та вагінального введення; комбінації вказаних штамів та продукту, що містить вказані композиції. UA 115520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується композицій для перорального та вагінального введення лактобацил людини та їх застосуванні у фізіологічному відновленні вагінальної флори, фізіологічному підтриманні флори Lactobacillus в умовах патологічної нестачі продукування лактобацил, лікуванні безсимптомного бактеріального вагінозу та у запобіганні передчасних пологів, спричинених бактеріальним вагінозом. У здоровій жіночій піхві переважно мешкають різні види Lactobacillus, що відіграють важливу роль у захисті жінки від урогенітальної інфекції. Вони мають здатність прикріплюватися до вагінального епітелію, інгібуючи адгезію та зростання патогенів, руйнують живильні речовини, що в іншому випадку є доступними до патогенів та впливають на імунну відповідь хазяїна та мікрооточення [1,2]. Найголовнішим є те, що лактобацили метаболізують глікоген, що містять клітини зводу піхви (fornix vaginae) з отриманням молочної кислот и у вигляді кінцевого продукту. Отже, у здоровій піхві, значення рН сягає 4.0-4.5, при якому розвиток багатьох патогенів є неможливим. Вважаючи те, що вагінальні інфекції є важливим механізмом захворювання, відповідального за передчасні пологи [3], зберігання природного, здорового балансу флори Lactobacillus у піхві є особливо важливим під час вагітності. Нестача лактобацил може зруйнувати мікробний баланс у піхві, що часто приводить до синдрому бактеріального вагінозу [4,5], який може бути пов'язаний з кількісним та якісним зсувом мікрофлори від лактобацил, що там звичайно зустрічаються до змішаної флори, де домінують анаеробні бактерії [6]. Згідно з Nugent et al. [7], бактеріальний вагіноз відрізняється повною втратою лактобацил та супутнім зростанням кількості грам-варіабельних та грам-негативних паличок, перш за все Gardnerella vaginalis, а також видів Bacteroides, Prevotella та Mobiluncus [4,5]. З іншого боку, втрата вагінальних лактобацил також робить невагітних жінок сприйнятливими до інфекції, яка може призвести до ендометриту або навіть до запальних захворювань тазових органів [8, 9]. Протягом менопаузи відбувається інволюція з жіночих статевих шляхів, яка, можливо, є невід'ємною частиною протягом строку біологічного життя, взаємопов'язаного з нейрогіпофізарними ендокринними осями [10]. Головним універсальним зміненням тут є піхвова атрофія [10]. Сухість піхви, печіння, свербіж та диспарейнія також є частими скаргами разом з дизурією, частим сечовипусканням та рецидивуючими інфекціями. Сечостатева атрофія протягом менопаузи пов'язана зі зниженням секреції естрогенів, що супроводжується вичерпанням лактобацил та посиленням колонізації патогенними мікроорганізмами, пов'язаними з бактеріальним вагінозом та інфекціями сечовивідних шляхів [11]. Естріолова терапія піхви у жінок після менопаузи зменшує колонізацію Е. colі та збільшує кількість лактобацил, в результаті чого частота повторних сечових та статевих інфекцій значно знижується [12]. Певні види Lactobacillus, як було описано, заселюють піхву різним чином. Вважається, що протягом деякого часу у флорі здорової жінки дітородного віку домінують Lactobacillus acidophilus та Lactobacillus fermentum, після чого слідують Lactobacillus brevis, Lactobacillus jensenii та Lactobacillus casei [13]. У своїх дослідженнях лактобацильної піхвової флори [14], Vasquez et al. знайшли, що у вагінальній флорі більшості учасників досліджень домінували одиничні види Lactobacillus з присутністю інших видів, що демонструють широку індивідуальну мінливість. Видами, що найбільш часто зустрічалися, були L. crispatus, L. gasseri, L. Iners та L. jensenii. У інших дослідженнях, що проводили Reid et al., штамами Lactobacillus, які найчастіше виділяли були L. jensenii, L. acidophilus, L. casei та L. gasseri [15]. У недавніх дослідженнях, що проводили в Австрії, переважаючими видами Lactobacillus, виявленими шляхом видспецифічної ПЛР були L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii та L. Rhamnosus, яких застосовували для отримання результатів ДНК-фінгерпринтингу. Отже, L, crispatus, L. gasseri, L. jensenii та L. rhamnosus можна розглядати у якості переважаючих видів лактобацил у піхви [16]. Для усунення недоліків лактобацильної флори (та, отже, для захисних можливостей вагінальної флори), найбільш поширеним шляхом заміщення лактобацил є введення піхвових супозиторіїв, що містять лактобацили. Деякі автори вважають, що місцеве застосування лактобацил є безпечним та перспективним шляхом лікування для запобігання вагінозу та рецидивних інфекцій сечовивідних шляхів [17]. В той час, коли вагінальне введення ε довготривалою та широко прийнятною практикою лактобацильного заміщення, пероральне застосування препаратів Lactobacillus являє собою новий концепт відновлення нормальної піхвової флори. Останні результати свідчать про те, що пробіотичні штами L. rhamnosus GR-1 (АТСС 55826) та L. reuteri RC-14 (АТСС 55845) можна приймати перорально на щоденній основі протягом двох місяців без будь-яких побічних проявів [18], що потім призвело до значного поліпшення мікрофлори піхви з точки зору збільшення присутності лактобактерій та зниження дріжджів та коліформних бактерій. У той час, як одна 1 UA 115520 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 група авторів дискутує про позитивний ефект з точки зору змін в слизовій оболонці або пробіотичних бактерій, що потрапляють до піхви з прямої кишки [18], інша група дослідників нещодавно показала за допомогою вид-специфічної ПЛР - ампліфікації, що L. rhamnosus GR-1 та L. reuteri RC-14 можуть бути доставлені у вагінальне середовище шляхом перорального введення [19]. Ці попередні висновки були обґрунтовані у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебоконтрольованому дослідженні перорального введення лактобацил з метою поліпшення флори піхви жінок у постменопаузі. Жінки у постменопаузі з кількістю балів по шкалі Нугента, що дорівнювало 4-6 (що свідчить про нейтральну якість флори) були випадковим чином розподілені на дві групи на стадії збору початкових мазків з піхви. Протягом 14 діб, жінки у "групі 9 втручання" отримували пробіотичні капсули, що містили 2.5 × 10 КУО (колонієутворюючих одиниць) кожного штаму ліофілізованих лактобацил L. rhamnosus GR-1 та L. reuteri RC-14 та жінки у контрольній групі отримували перорально раз на день плацебо. Останні вагінальні мазки були зібрані у першу добу після останнього введення пробіотиків. 21 з 35 суб'єктів (60 %) у групі втручання та 6 з 37 суб'єктів (16 %) у контрольній групі мали зменшення на щонайменш дві відмітки по шкалі Нугента (р=0.001). Середня різниця по шкалі Нугента між даними на початок та у кінці досліджень дорівнювала 3 у групі втручання та 0 у контрольній групі (р= 0.0001) [20]. У той час, як додавання L. rhamnosus GR-1 та L. reuteri RC-14 явно змінюють якість вагінальної флори від нейтральної до нормальної у 60 % жінок з " групи втручання ", одному пацієнту з цієї групи, що мав 8 балів по шкалі Нугента (показник бактеріального вагінозу) не вдалося поліпшити свій стан, незважаючи на пероральне застосування лактобацил. Це може свідчити про те, що введення самих тільки лактобацил втрачає терапевтичну ефективність у випадках бактеріального вагінозу. Звичайно, у терапевтичних дослідженнях, де ставили за мету лікування бактеріального вагінозу, застосовували пробіотичну комбінацію L. rhamnosus GR-1 та L. reuteri RC-14 у вигляді доповнення до хіміотерапії з метронідазолом або тинідазолом. Отже, у рандомізованих, подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях приймали участь 125 жінок у пременопаузі, яким був поставлений діагноз бактеріального вагінозу. Суб'єкти були піддані лікуванню в метронідазолом (500 мг, двічі на день, від 1 до 7 днів досліджень) та випадковим чином розподілені для перорального отримання або L. rhamnosus GR-1 та L. reuteri 9 RC-14 (1 × 10 КУО кожний) або плацебо (двічі на день від 1 до 30 дня досліджень). Первинним результатом було усунення бактеріального вагінозу (відсутність симптомів або ознак вагінозу) на 30 добу досліджень. З загальної кількості 106 суб'єктів, що закінчили лікування на 30 день досліджень, у групі з антибіотично-пробіотичним лікуванням відсоток суб'єктів, що вилікувалися сягав 88 % порівняно з 40 % у групі лікування з антибіотиком та плацебо (р