Похідні n-алкіленпіперидинів як антагоністи рецептора нейрокініну, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція

Є ще 16 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Текст

1 Производные N-алкиленпилеридинов формулы (І) А ' х / "\ \ і "Л Аг-Х ? N - (СН.)І—С—CH^-N^/Z Аґ ли кватернизированного атома азота пиперидина в качестве антагониста рецептора нейрокинина. 2. Соединения п о п . і . о т л и ч а ю щ и е с я тем, что имеют абсолютную конфигурацию (+). 3. Соединения по п.1, о т л и ч а гащ и е с я тем, что имеют абсолютную конфигурацию (-). 4. Соединение по любому из пп.1-3, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что оно находится в виде соли кватернизированного атома азота пиперидина, причем группа с формулой й где Аг представляет собой фенил, пиридил, имидазол, незамещенный или замещенный (С^С^алкилом, Аг1 представляет собой фенил, моноили дизамещенный галогеном, нафтил, X представляет собой атом кислорода, серы, >NH-rpynny, >N-CO-Alk-rpynny, >N-Alk-rpynny, где Alk является (С,-С3)алкильной группой, R представляет собой атом водорода или {С,-С6)алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С,-С3)алкоксигруппой, нафтил, замещенный галогеном, фенилметильной группой, замещенной на фениле (С,С4)алкоксигруппой, * обозначает хиральный центр, в виде рацемата или оптически чистых изомеров, или их соли с минеральными или органическими кислотами, или их со в этом случае представляет собой группу / Лг- X - ( V 1 \ / N — в которой Q представляет собой (С,-С6)алкильную группу или бензильную группу, и А представляет собой анион, выбираемый среди хлорида, бромида, иодида, ацетата, метансульфоната или паратолуолсульфоната 5 1Ч-[2-(3,4-дихлофенил)~4(4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинил)-бугинил] -2,4-дихлорбензамид или одна из его фармацевтически приемлемых солей. 6 1Ч-[4-(|\Г-4-ацетмланилино-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлофенил)-бутил] -N-метилбензамид или одна из его фармацевтически приемлемых солей. 7. Ы-[4-(1-метил-2-имидазолил)-4-тио1-пиперидинил-1-нафтилбутинил] -2,4-диметоксибензамид или одна из его фармацевтически приемлемых солей. NJ О СО 26894 8. Способ получения производных Nалкиленпиперидинов формулы (I) Н R НО — ( С Н 2 ) Г — С — С Н — N і, Аг—XАг' о где Аг представляет собой фенил, пиридил, имидазол, незамещенный или замещенный (С1-С3)алкилом, Аг1 представляет собой фенил, моноили дизамещенный галогеном, нафтил, X представляет собой атом кислорода, серы, >NH-rpynny, >N-CO-Alk-rpynny, >N-Alk-rpynny, где Alk является (С,-Сэ)алкильной группой, R представляет собой атом водорода или (С,-С6)алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С -С3)алкоксигруппой, нафтил, замещенный галогеном, фенилметильной группой, замещенной на фениле (С,С4)алкоксигруппой, * обозначает хиральный центр, в виде рацемата или оптически чистых изомеров, или их соли с минеральными или органическими кислотами, или их соли кватернизированного атома азота пиперидина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что свободный амин формулы (II) Н Е с последующей обработкой метансульфонилхлоридом, с получением мезилата формулы (VI) Н CH 3 SO 2 O—(СН 2 ) 2 —С—СН~N Аг—X—/ о Н СН; E—(CH ; Аг1 О где заместители имеют значения, указанные выше, которое подвергают гидролизу, с получением N-замещенного алканоламина формулы (V) N-H где заместители имеют значения, указанные выше, и, при необходимости, переводят полученное соединение в соль. 9. Соединения формулы (II) н '(СИ; (СН 2 )г-С—СН 2 —NH где Z имеет значения, указанные выше, с получением соединения формулы (IV) /Z где заместители имеют значения, указанные выше, которое вводят во взаимодействие с вторичным амином формулы (VII) R Аг' где Е представляет собой 2-тетрагидропиранилоксигруппу, R и Аг' имеют значения, указанные выше, обрабатывают функциональным производным киЙлоты формулы (III) R R "С—СН; -NH Аг1 где Е представляет собой 2-тетрагидроп ира нило ксигруппу, R представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкил, Аг1 представляет собой фенил, моноили дизамещенный галогеном, нафтил, в качестве промежуточных продуктов. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве активного компонента содержит производные N-алкиленпиперидинов формулы (I) Н Аг—X R N—(СН2)— С —СН—N Аг' О где Аг представляет собой фенил, пиридил, имидазол, незамещенный или замещенный (С^Сзіалкилом, Аг' представляет собой фенил, моноили дизамещенный галогеном, нафтил, 26894 X представляет собой атом кислорода, серы, >NH-rpynny, >N-CO-Alk-rpynny, >N-Alk-rpynny, где Alk является {С,-С3)алкильной группой, R представляет собой атом водорода или (С,-С6)алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С.-Сдіалкоксигруппой, нафтил, замещенный галогеном, фенилметиль ной группой, замещенной на фениле (С,С4)алкоксигруппой, * обозначает хиральный центр, в виде рацемата или ОГЇТИЧЄСКИ чистых изомеров, или их соли с минеральными или органическими кислотами, или их соли кватернизированного атома азота пиперидина, в количестве 2,5-1000 мг. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10 в виде единичной дозы. Объектом настоящего изобретения являются новые ароматические производные, замещенные аминогруппой и различными функциями аминов или амидов, а также их энантиомеры. Настоящее изобретение относится также к способу получения этих соединений, который может быть энантиоселективным, и к применению соединений по изобретению в композициях для терапевтического использования и, в частности, при патологических явлениях, которые затрагивают систему нейрокининов, как, например: боль (D.RegoH et al., Life Sciences 1987, 40, 109-117), аллергия и воспаление (J.E.Morley et al., Life Sciences 1987, 41, 527-544), недостаточность кровообращения (J.Losay et al., Substance P. Von Enter, US and Pernow ed., Raven Press, New York 1977, 287-293), желудочно-кишечные нарушения (D.Hegoli et a!., Trends Pharmacol Sci., 1985, 6, 481-484), респираторные нарушения (J.Mizrahi et al., Pharmacology 1982, 25, 39-50). Эндогенные лиганды с рецепторами нейрокининов уже были описаны, например, такие как вещество P(SP), нейрокинин A (NKA) (S.J.Bailey et at., Substance P, P.Skrabanck ed., Boole Press., Dublin 1983, 16-17), и нейрокинин В (NKB) (S.P.Watson, Life Sciences 1983, 25, 797-808). Рецепторы для нейрокининов были определены на многих препаратах и в настоящее время классифицируются на три типа: NK1( NtC, и NK3. В то время как большинство изученных до настоящего времени препаратов имеют несколько типов рецепторов, например, такие как подвздошная кишка морской свинки (NK,, NKZ и NK3), некоторые из них имеют только один тип рецепторов, например, такие как сонная артерия собаки (NK,), лишенная эндотелия легочная артерия кролика (NK 2 ) и воротная вена крысы (NK 3 ) {D.Regoli et al., Trendes Pharmacol. Sci. 1989, 9, 290-295 и Pharmacology 1989, 38, 1-15). Более точное описание различных рецепторов стало возможным благодаря недавнему синтезу селективных агонистов. Так, [Sar9, Met (О ) n ]SP, [Nle 1 0 ]NKA 4 4 0 и [MePhe7] - NKB обладают селективност10 ью соответственно для рецепторов NK,, N«2 и NK3 (см. цитированную выше работу D.Regoli 1988 и 1989). В настоящее время нами было обнаружено, что ароматические аминосодер15 жащие соединения обладают интересными фармакологическими свойствами в качестве антагонистов рецепторов нейрокининов и являются особенно пригодными для лечения любой патологии, зависящей 20 от вещества Р и нейрокинина. Таким образом, в соответствии с одним из его аспектов настоящее изобретение относится к ароматическим аминосодержащим соединениям с формулой 25 н Аг—Х N — NH-rpynny, >N-CO-Alk-rpynny, где Alk является (С,-С3)апкильной группой, R представляет собой атом водорода 40 или С^-С^алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С^-Суалкоксигруппой, наф 26894 Группа Аг' преимущественно предстил, замещенный галогеном, фенилметильтавляет собой фенил, моно- или ди~*аме* ной группой, замещенной на фениле {С,Сд) ал кокс и груп пой, щенный галогеном. Другим аспектом настоящего изоб* обозначает хиральный центр, в виде рацемата или оптически чистых 5 ретения является способ получения соеизомеров, или их соли с минеральными динений формулы (!) с различным тиили органическими кислотами, или их сопом замещения и их солей, заключаюли кватернизированного атома азота пищийся в том, что свободный амин форперидина мулы (II) Соли кватернизированного атома азо- Ю Н R та, образовывают по атому азота пиперидина, при этом группа Е—(СН2)Г—С—СН2—NH Аг—X N будет представлять собой группу Аг—X /7Л/ —NH-rpynny, >N-CO-Alk-rpynny, >N-Alk-rpynny, где Alk является (С,-С3)алкильной группой, R представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С,-С3)алкоксигруппой, нафтил, замещенный галогеном, фенилметильной группой, замещенной на фениле (C t С4)алкоксигруппой, * обозначает хиральный центр, в виде рацемата или оптически чистых изомеров, или их соли с минеральными или органическими кислотами, или их со в этом случае представляет собой группу /О1 Аг--Х- -Ч Л/ А ° в которой Q' представляет собой (С,-С6)алкильную группу или бензильную группу, и А представляет собой анион, выбираемый среди хлорида, бромида, иодида, ацетата, метансульфоната или паратолуолсульфоната. 5. Ы-[2-(3,4-дихлофенил)-4(4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинил)-бугинил] -2,4-дихлорбензамид или одна из его фармацевтически приемлемых солей. 6. Ы-[4-(М'-4-ацетиланилино-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлофенил)-бутил] -N-метилбензамид или одна из его фармацевтически приемлемых солей. 7. Ы-[4~(1-метил-2-имидазолил)-4-тио1-пиперидинил-1-нафтилбутинил] -2,4-диметоксибензамид или одна из его фармацевтически приемлемых солей. 00 о 26894 8. Способ получения производных Nалкиленпиперидинов формулы (I) Н R -CHr-N Аг-~; Аґ о где Аг представляет собой фенил, пиридил, имидазол, незамещенный или замещенный (С^-Суалкилом, Аг1 представляет собой фенил, моноили дизамещенный галогеном, нафтил, X представляет собой атом кислорода, серы, >NH-rpynny, >N-CO-A!k-rpynny, >N-Afk-rpynny, где Alk является (С,-С3)алкильной группой, R представляет собой атом водорода или (С,-Св)алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С^Сзіалкоксигруппой, нафтил, замещенный галогеном, фенилметильной группой, замещенной на фениле (С,Сд)алкоксигруппой, * обозначает хиральный центр, в виде рацемата или оптически чистых изомеров, или их соли с минеральными или органическими кислотами, или их соли кватернизированного атома азота пиперидина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что свободный амин формулы (II) Н Аґ где Е представляет собой 2-тетрагидропиранилоксигруппу, R и Аг' имеют значения, указанные выше, обрабатывают функциональным производным кислоты формулы (III) НО где Z имеет значения, указанные выше, с получением соединения формулы (IV) Н -с- •СН; АҐ О где заместители имеют значения, указанные выше, которое подвергают гидролизу, с получением N-замещенного алканоламина формулы (V) • ? Аґ О , * с последующей обработкой метансульфонилхлоридом, с получением мезилата формулы (VI) Н R CH~N CH 3 SO 2 O—(СН 2 ) 2 Т где заместители имеют значения, указанные выше, которое вводят во взаимодействие с вторичным амином формулы (VII) Аг —X—/ V N-H где заместители имеют значения, указанные выше, и, при необходимости, переводят полученное соединение в соль. 9 Соединения формулы (II) н Е R Е~ (СН 2 )—С—СН—NH •(СН У НО —(СН г )г—С —СН — N ^ ^ - Z (СН2)2 С R СН; NH Аг' где Е представляет собой 2-тетрагидропиранилоксигруппу, R представляет собой атом водорода или (С,-С6)алкил, 1 Аг представляет собой фенил, моноили дизамещенный галогеном, нафтил, в качестве промежуточных продуктов. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве активного компонента содержит производные N-алкиленпиперидинов формулы (I) Н Аг—X N -NH-rpynny, >N-CO-Alk-rpynny, где Alk является (С,-Сэ)алкильной группой, R представляет собой атом водорода 40 или С^-С^алкил, Z представляет собой фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный галогеном или (С^-Сзіалкоксигруппой, наф 26894 7 тил, замещенный галогеном, фенилметильной группой, замещенной на фениле (С,С4}алкоксигруппой, * обозначает хиральный центр, в виде рацемата или оптически чистых изомеров, или их соли с минеральными или органическими кислотами, или их соли кватернизированного атома азота пиперидина Соли кватернизированного атома азо- 10 та, образовывают по атому азота пиперидина, при этом группа Аг—X —амещенный галогеном. Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I) с различным типом замещения и их солей, заключающийся в том, что свободный амин формулы (И) Ї * Е—(СН 2 )~С 15 Е представляет собой 2-тетрагидропиранилоксигруппу, R и Аг' имеют значения указанные выше, 20 обрабатывают функциональным производным кислоты формулы (III) О. в которой Q' - представляет собой С,-С6алкильную группу или бензильную группу, и AQ представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, иодида, ацетата, метансульфоната или паратолуолсульфоната. Соли соединений формулы (I) по настоящему изобретению включают как соли с минеральными или органическими кислотами, которые позволяют проводить выделение или кристаллизацию соединений формулы (1), такие как пикриновая или щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, миндальная или камфосульфоновая кислота, так и соли с кислотами, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлорид, бромид, сульфат, гидросульфат, дигидросульфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафтилсульфонат, гликолят, глкжонат, цитрат, изотионат. Предпочтительно Z является фенильной группой моно- или дизамещенной, особенно е положениях 2 и 4, но также, например, в положениях 2 и 3, 4 и 5, 3 и 4 или 3 и 5. Заместителями фенильной группы может быть атом галогена или (С,-С3)алкоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа. Особенно предпочтительно, 2 является 2,4-дихлорфенильной группой. Также Z может являться 1- или 2иафтилом, замещенным галогеном, фенилметильной группой, замещенной на фениле (С,-С,)алкоксигруппой. 25 НО где Z имеет значения, указанные выше, с получением соединения формулы (IV) 1 30 Е—С в течение 30 минут. Реакционная смесь приливается к воде, экстрагируется несколько раз эфиром, эфирные фазы декантируются, сушатся на Na2SO4, фильтруются и концентрируются под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан/ метанол - 93/3 (об/об), затем 95/5 (об/ С) Соединение 1. об). Концентрирование чистых фракций Приготавливают раствор, содержащий дает 1,9 г ожидаемого продукта в виде 3,6 мл триэтиламина в 2 мл диметилфороснования, затем получают хлоргидрат в мамида, затем медленно прибавляют 2,1 г 4-феноксипиперидина, полученного как 15 эти л ацетате. указано выше в соответствии со стадий А гп = 1,5 г. высвобожденного при действии NaOH. ЗаТпп = 210-С. тем к этому раствору прибавляют 2,2 г П р и м е р 2. Гидрохлорид N-[4-(4метансульфоната, полученного в соответстфенилтио-1 -пиперидинил)-2-(3,4-дихлорвии с этапом е стадии В, нагревают реак- 20 фенил)-бутил]-4-фтоо -1-наФталинамида. прибавляют к охлажденному до температуры ОС раствору 44 мл триэтиламына и 24,2 мл мезилхлорида. Реакционная смесь перемешивается при температуре 0°С в течение 45 минут, промывается три раза ледяной водой, сушится на MgSO4 и концентрируется под вакуумом. Остаток перекристаллизовывается в изопропиловом эфире. m = 9,5 г. 10 Аг-Х Аг'= R=H А) Получение амина N - Н Растворяют 20,2 г 4-гидроксипиперидина в 80 мл диоксана и 20 мл воды. Быстро прибавляют 48 г БОКгО и нагревают реакционную смесь при температуре флегмы в течение ночи. Растворители концентрируются под вакуумом, а остаток перекристаллизовывается в гексане. Получают 30 г кристаллов. В 60 мл дихлорметана растворяют 9,0 г полученного перед этим продукта и 5 г триэтиламина, затем прибавляют по капле раствор, содержащий 5,4 г мезилхлорида в 20 мл дихлорметана. Реакционная смесь перемешивается в течение двух часов при температуре окружающей среды, затем растворители концентрируются под вакуумом. Остаток извлекается в воде и экстрагируется этилацетатом. Органические фазы отделяются и промываются последовательно 5%-м раствором NaHCO3, потом насыщенным раствором NaCi, сушатся на Na2SO4 и концентрируются под вакуумом. Остаток перекристаллизовывается в смеси этилацетат/гексан. Получают 10v4 г кристаллов. Приготавливают суспензию из 1,5 г гидрида натрия, находящегося в жидком масле с концентрацией 55% и 150 мл 30 35 40 45 50 диметилформамида, затем прибавляют при температуре окружающей среды 4,29 г тиофенила. После перемешивания в течение 30 минут прибавляют 8,37 г полученного перед этим продукта и оставляют реакционную смесь в течение ночи при температуре окружающей среды. Концентрируют растворитель под вакуумом, извлекают остаток в растворе гидроксида натрия \л экстрагируют эфиром. Органическая фаза отделяется и промывается последовательно 5%-м раствором гидроксида натрия, один раз водой, затем насыщенным раствором NaCI, сушится на Na2SO4 и концентрируется под вакуумом. Получают 8,56 г маслянистого остатка. В течение полутора часов нагревают при температуре 40-50°С 8,5 г полученного выше продукта в смеси, состоящей из 50 мл метанола, 20 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 10 мл воды. Растворители концентрируются под вакуумом, а остаток перекристаллизовывается в этилацетате. m = 5,42 г. Т = 159~161°С. пл 55 В) получение 1-(Д-фтор-1-нафтоиламино)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутана. а) 3-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-тетрагидропиранилокси)-3-цианопропан. Приготавливают суспензию из 20 г гидрида натрия, находящегося в жидком 26894 масле с концентрацией 55-60% и 200 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавляют по капле за 30 минут при температуре 20°С раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь охлаждают до температуры -20°С и прибавляют раствор, содержащий 98 г 1-бром-2тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернуться к температуре окружающей среды и спустя 2 часа прибавляют раствор, содержащий 50 г аммонийхлорида в 3 литрах воды. Экстрагируют при помощи 1,5 литров эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат на MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан. Фракции чистого продукта концентрируются под вакуумом, что дает 83,6 г жидкого масла. b) 1-амино-2-(3,4-дихлорфевил)-4-{2тетрагидропирани локси) - бутан. 8 100 мл абсолютного этанола растворяют 83,6 г полученного перед этим нитрила. Прибавляют 350 мл концентрированного аммиака, затем при продувании азотом добавляют никель Ренея (10% от количества исходного амина). Затем гидрируют в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и под обычным давлением. За 3 часа поглощается 11,9 л водорода. Катализатор отделяется в результате фильтрования на целите, фильтрат концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в насыщенном растворе хлорида натрия. После экстракции эфиром и сушки на MgSOA получают 82,5 г жидкого масла. c) 2-(3,4-дихлорфенил)-1 -(4-фтор-1 нафтоиламино)-4-(2-тетрагидропиранилокси) -бутан. В 50 мл метиленхлориде растворяют 4,8 г полученного перед этим амина и 3 мл триэтиламина. Затем прибавляют по капле раствор, содержащий 5 г хлорангидрида 4~фтор-нафтойной кислоты в 10 мл дихлорметана. После прибавления реакционная смесь нагревается при орошении флегмой в течение 15 минут, затем концентрируется под вакуумом. Остаток извлекается в воде и экстрагируется эфиром. Эфирная фаза отделяется и промывается последовательно 5%-м раствором NaHCO и насыщенным раствором NaCI. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 20 После сушки на Na2SO4 и выпаривания под вакуумом растворителей получают 7,35 г маслянистого продукта. d) 2-{3,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1нафтоиламино)-4-бутанол. К раствору, содержащему 13 г полученного на предыдущем этапе с) соединения в 80 мл метанола, прибавляют 4 мл кислотной смолы Амберлиот А®, перемешивают смесь в течение одного часа при температуре окружающей среды и нагревают при температуре флегмы в течение 30 минут. Отделяют смолу в результате фильтрования на целите и концентрируют фильтрат под вакуумом. m = 10,7 г. e) 2-(3,4-дихлорфенил|-1 -(4-фтор-1 нафтоиламино)-4-мезилоксибутан. К раствору, содержащему 10,5 г полученного перед этим спирта в 100 мл дихлорметана, прибавляют 48 г триэтиламина, потом 3,5 г мезилхлорида. По окончании прибавления промывают последовательно водой, потом насыщенным раствором NaCI. Органическая фаза отделяется декантацией, сушится на Na,SO4 и концентрируется под вакуумом. Полученное жидкое масло кристаллизуется в эфире. m - 10,15 г. с) Соединение 2. Растворяют в 10 мл диметилформамида 2,3 г 4-фенилтиопиперидина, т.е. амина, полученного выше (на стадии А) и высвобожденного под действием NaOH, и 1,4 мл триэтиламина, затем прибавляют 2,8 г полученного перед этим мезилата и нагревают смесь при температуре 80°С в течение 45 минут. Смесь приливается к воде и экстрагируется этилацетатом. Органическая фаза сушится на Na2SO4 и концентрируется под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихл о метан/метанол 93/7 (об/об) затем 92/8 (об/об). Концентрирование чистых фракций дает жидкое масло, которое растворяется в этилацетате. Прибавление эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, позволяет получить хлоргидрат, который кристаллизуется. ш = 1 г Тпл - 21 Г С . Проводят синтезы в соответствии с примерами 1 или 2, приведенными выше, получают соединения, описанные ниже в табл. 1. П р и м е р 7. Дигидрохлорид N-{4(4-амилино-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4 -дихлорбензамида. 21 Ar-X. 22 ?G894 R-M Аг'= ~~7 — раствор к воде, экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу, которая промывается водой, сушится на Na^SC^ 10 и концентрируется под вакуумом. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 97/3 (об/об). Концентрирование чистых Является коммерческим. фракций дает остаток, который превраВ) Соединение 7. В 1 мл диметилформамида раство- 15 щается в хлоргидрат и перекристаллизовывается в этаноле. ряют 1 г 1-(2,4-дихлорбензоиламино)-2(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутана, поm = 0,25 г лученного в соответствии с примером 1 В, Т . = 214°С. как указано выше, и 0,8 г 4-анилинопипеП р и м е р е . Гидрохлорид N-[4ридина (коммерческого) и нагревают реак- 20 (Ы'-4-ацетиланилино-1-пиперидинил)-2ционную смесь при температуре 60°С в (3,4-дихлорфенил) -бутил]-М-метилбентечение одного часа. Затем приливают замида А) Амин Аг-Х Аґ= N X cr "сн. А) 3-(3,4-дихлорфенил)-1-(2-тетрагидропиранилокси)-3-цианопропан. Приготавливают суспензию из 20 г гидрида натрия, находящегося в жидком масле с концентрацией 55-60% и 200 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавляют по капле за 30 минут при температуре 20°С раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь охлаждают до температуры -20°С и прибавляют раствор, содержащий 98 г 1-бром-2тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернуться к температуре окружающей среды и спустя 2 часа прибавляют раствор, содержащий 50 г аммонийхлорида в 3 литрах воды. Экстрагируют при помощи 1,5 литров эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат на MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент: дихлорметан. Фракции чистого продукта концентрируются под вакуумом, что дает 83,6 г жидкого масла. 8) 1-амино-2-(3,4~дихлорфенил)-4~(2тетрагидропиранилокси)-бутан, В 100 мл абсолютного этанола растворяют 83,6 г полученного перед этим нитрила. Прибавляют 350 мл концентрированного аммиака, затем при продува 30 35 40 45 50 55 ний азотом добавляют никель Ренея (10% от количества исходного амина). Затем гидрируют в атмосфере водорода при температуре окружающей среды и под обычным давлением. За 3 ч поглощается 11,9 л водорода. Катализатор отделяется в результате фильтрования на целите, фильтрат концентрируется под вакуумом, остаток извлекается в насыщенном растворе хлорида натрия. После концентрации эфиром и сушки на MgSO4 получают 82,5 г жидкого масла. C) 1-этоксикарбоксамидо-2-

Дивитися

Додаткова інформація

МПК / Мітки

МПК: C07D 211/54, A61K 31/445, A61K 31/4545, A61K 31/454, C07D 211/58, A61K 31/4433, A61K 31/4427, C07D 211/46, A61P 43/00, A61K 31/44, A61K 31/4465, C07D 403/12, C07D 401/06, C07D 401/12, A61K 31/4468, C07D 409/12

Мітки: композиція, антагоністи, фармацевтична, нейрокініну, n-алкіленпіперидинів, одержання, сполуки, спосіб, проміжні, рецептора, похідні

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/24-26894-pokhidni-n-alkilenpiperidiniv-yak-antagonisti-receptora-nejjrokininu-sposib-kh-oderzhannya-promizhni-spoluki-ta-farmacevtichna-kompoziciya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні n-алкіленпіперидинів як антагоністи рецептора нейрокініну, спосіб їх одержання, проміжні сполуки та фармацевтична композиція</a>

Подібні патенти