Комбінація інгібітора нmg-cоa-редуктази й інгібітора фосфодіестерази 4, призначена для лікування запальних захворювань легенів

Є ще 15 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтична композиція, що являє собою фармацевтичну лікарську форму, що містить у певній кількості інгібітор PDЕ4, у певній кількості інгібітор HMG-CoA­редуктази і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, інгібітор НМG-СоА-редуктази являє собою аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, і де перша кількість і друга кількість разом становлять ефективну кількість для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід.

3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, де інгібітор НМG-СоА-редуктази являє собою аторвастатин гемі-кальцію сесквігідрат.

4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, де запальне захворювання легенів вибрано з групи, що включає астму, XОЗЛ, склероз, aльвeoліт, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легенів й легеневу гіпертензію.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, де запальне захворювання легенів являє собою ХОЗЛ.

6. Комбінований продукт, що містить наступні компоненти: (А) інгібітор PDE4 у певній кількості; (Б) інгібітор НМG-СоА-редуктази у певній кількості; де перша кількість і друга кількість разом становлять ефективну кількість для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів, де кожний з компонентів (А) і (Б) включений до складу препаративної форми разом із щонайменше однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, і інгібітор HMG­СоА-редуктази являє собою аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.

7. Комбінований продукт за п. 6, де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід.

8. Комбінований продукт за п. 6 або п. 7, де інгібітор HMG-CoA-редуктази являє собою аторвастатин гемі-кальцію сесквігідрат.

9. Комбінований продукт за будь-яким з пп. 6-8, де запальне захворювання легенів вибрано з групи, що включає астму, ХОЗЛ, склероз, альвеоліт, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легенів й легеневу гіпертензію.

10. Комбінований продукт за будь-яким з пп. 6-8, де запальне захворювання легенів являє собою ХОЗЛ.

11. Набір, що містить наступні компоненти: (А) фармацевтичну лікарську форму, що містить у певній кількості інгібітор PDE4 в суміші з щонайменше однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; (Б) фармацевтичну лікарську форму, що містить у певній кількості інгібітор HMG-CoA-редуктази в суміші з щонайменше однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; де перша кількість і друга кількість разом становлять ефективну кількість для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів, і де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, і інгібітор HMG­СоА-редуктази являє собою аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.

12. Набір за п. 11, де інгібітор PDЕ4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід.

13. Набір за п. 11 або п. 12, де інгібітор HMG-CoA-редуктази являє собою аторвастатин гемі-кальцію сесквігідрат.

14. Набір за будь-яким з пп. 11-13, де запальне захворювання легенів вибрано з групи, що включає астму, ХОЗЛ, склероз, альвеоліт, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легенів й легеневу гіпертензію.

15. Набір за будь-яким з пп. 11-13, де запальне захворювання легенів являє собою ХОЗЛ.

16. Застосування інгібітора PDЕ4 і інгібітора HMG-CoA-редуктази для готування лікарського засобу, насамперед фармацевтичної композиції згідно з винаходом, призначеного для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів, де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, і інгібітор HMG-CoA-редуктази являє собою аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.

17. Застосування за п. 16, де інгібітор PDЕ4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід.

18. Застосування за п. 16 або п. 17, де інгібітор HMG-CoA-редуктази являє собою аторвастатин гемі-кальцію сесквігідрат.

19. Застосування за будь-яким з пп. 16-18, де запальне захворювання легенів вибрано з групи, що включає астму, ХОЗЛ, склероз, альвеоліт, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легенів і легеневу гіпертензію.

20. Застосування за будь-яким з пп. 16-18, у якому запальне захворювання легенів являє собою ХОЗЛ.

21. Застосування інгібітора PDE4 і інгібітора HMG-CoA-редуктази для готування призначеного для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів лікарського засобу, насамперед комбінованого продукту або набору згідно з винаходом, який можна вводити послідовно або роздільно, де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, і інгібітор HMG-CoA-редуктази являє собою аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль.

22. Застосування за п. 21, де інгібітор PDE4 являє собою 2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4-диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетамід.

23. Застосування за п. 21 або п. 22, де інгібітор HMG-CoA-редуктази являє собою аторвастатин гемі-кальцію сесквігідрат.

24. Застосування за будь-яким з пп. 21-23, де запальне захворювання легенів вибрано з групи, що включає астму, ХОЗЛ, склероз, альвеоліт, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легенів і легеневу гіпертензію.

25. Застосування за будь-яким з пп. 21-23, у якому запальне захворювання легенів являє собою ХОЗЛ.

26. Спосіб готування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-5, який полягає в тому, що змішують інгібітор PDE4 або його фармацевтично прийнятну сіль із інгібітором HMG-CoA-редуктази або його фармацевтично прийнятною сіллю.

Текст

Дивитися

Реферат: Винахід стосується комбінованого застосування інгібітора PDE4 (2-{4-[(4аS,8аR)-4-(3,4диметоксифеніл)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-іл]піперидин-1-іл}ацетаміду) і інгібітора HMG-СоА-редуктази (аторвастатину) для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів. UA 98466 C2 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до комбінації певних відомих терапевтичних сполук, призначеної для терапевтичних цілей. Сполуки, які застосовують у комбінаціях, пропонованих у винаході, являють собою відомі діючі речовини із класу інгібіторів фосфодиестерази 4 (PDE 4) і діючі речовини із класу інгібіторів HMG-СоА-редуктази. Статини широко застосовують як терапевтичні засоби, що знижують рівень холестерину. Вони знижують рівні холестерину шляхом конкурентного інгібування 3-гідрокси-3метилглутарил-кофермент А-(HMG-Co)-редуктази, що має вирішальне значення ферменту, що регулює сінтез холестерину. Знижуюча рівень холестерину дія статинов обумовлена також збільшенням поглинання холестерину клітками в результаті внутрішньоклітинного виснаження холестерину й посилення експресії рецепторів ліпопротеїна низкою щільності (ЛПНП). Однак статини мають певні властивості крім їхньої понижувальної рівень ліпідів дій. Зазначені не пов'язані зі зниженням рівня ліпідів властивості включають інгібування ізопреноїдного шляху, у тому числі шляху попередника холестерину мевалоната, що є необхідним попередником для пренилювання численних білків, що приводять до зміни функції [Drugs of Today, 40, 2004, сс. 975-990]. Наприклад, симвастатин модулює експресію хемокіна й хемокінового рецептора за допомогою геранилізопреноїдного шляху в людських ендотеліальних клітках і макрофагах [Veillard N.R. і ін., Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages. Atherosclerosis, 28 листопада 2005 p.; електронна публікація вищевказаної статті (Epub ahead of print)]. Статини грають також важливу роль як антиоксиданти, викликаючи понижувальну регуляцію запалення [Drugs of Today, 40, 2004, сс. 975-990]. Результати сучасних досліджень свідчать про те, що статини інгібують індукцію експресію головного комплексу гістосумісності (ГКГ) класу II, викликувану інтерферон - гама (IFN - гама) , приводячи до придушення опосередковуваної ГКГ II Т - клеточної активації. Крім того, статини інгібують експресію специфічних рецепторів клітинної поверхні на моноцитах, молекулах адгезії, а також залежну від інтегрина адгезію лейкоцитів [Timely Top Med Cardiovasc Dis, 9, 2005, с. Е3]. Статини роблять додаткові впливи на запалення шляхом зниження сінтезу IL-6, IL-8 і МСР - 1 у людських голодком ' язевих судинних клітках (VSMC) in vitro [Cardiovas Res, 59, 2003, сс. 755766]. Симвастатин інгібує експресію фактора росту й модулює профіброгенні маркери в легеневих фібробластах [Am J Respir Cell Мої Biol., 32, 2005, сс. 290-300]. Крім того, статини підвищують біологічну доступність оксиду азоту. Церивастатин підвищує експресію eNOS і вивільнення NO у людських епітеліальних клітках [J Physiol Pharmacol., 53, 2002, сс. 585-595]. In vivo статини роблять протизапальні дії на багатьох моделях запальних захворювань дихальних шляхів типу астми й хронічного обструктивного захворювання легеней (ХОЗЛ). Було встановлено, що симвастатин інгібує акумулювання запальних кліток у легеней і вивільнення IL4 і IL-5 в альвеолярну порожнину після контрольного зараження алергеном у мишей [J Immunol., 172, 2004, сс. 2903-2908]. Симвастатин інгібує індуковану палінням сигарет емфізему й легеневу гіпертензію в легких щурів [Am J Respir Crit Care Med., 172, 2005, cc. 987-993]. У цілому, статини володіють інгібуючими властивостями відносно запалення й мають здатність модулювати імунну систему. У міжнародній заявці на патент WO 00 / 48626 (на ім'я University of Washington) описані аерозольні композиції інгібіторів HMG-СоА-редуктази, призначені для інгібування запалення, асоційованого із захворюванням легеней, таким як астма, інтерстиціальний пневмоніт, емфізема, хронічний бронхіт, респіраторний дистресс - синдром дорослих (ARDS) і муковісцидоз. В ЕР 1275388 (на ім'я фірми Takeda) описані деякі статини як засоби, придатні для лікування асоційованих з TNF (захворювань, таких як запальні, включаючи астму й ХОЗЛ) . В US 2005 0119330 описане застосування HMG-СоА-редуктази для лікування проліферативних судинних захворювань легеней, таких, наприклад, як легенева гіпертензія й фіброз легеней. Існує виражена потреба в удосконалюванні лікування запальних захворювань легеней, таких як астма й ХОЗЛ. Зазначені запальні захворювання характеризуються багатофакторними патологіями. У них беруть участь кілька запальних медіаторів, а також різні типи кліток. Тому в медичній практиці лікування, наприклад, астми й ХОЗЛ шляхом спрямованого впливу на один медіатор або тип кліток не дає задовільних результатів. У цей час як для астми, так і для ХОЗЛ, використають комбіновану терапію, однак у багатьох випадках вона має обмежений успіх, насамперед у відношенні ХОЗЛ. Інгібітори циклічної нуклеотидфосфодиестерази (PDE) , насамперед типу 4 (PDE 4) , можна застосовувати для лікування різноманітних алергійних і запальних захворювань, наприклад, захворювань дихальних шляхів, таких як астма й хронічне обструктивне захворювання легеней. Інгібітори HMG-СоА-редуктази, механізм дії яких відмінний від механізму дії інгібіторів PDE 4, також можна застосовувати при лікуванні запальних захворювань. 1 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Існує потреба в розробці комбінацій і способів лікування, які завдяки перевазі використання різних терапевтичних механізмів дії інгібітору PDE 4 і інгібітори HMG-СоА-редуктази дозволяють більш ефективно лікувати запальні порушення, насамперед астму й ХОЗЛ. При створенні винаходу зненацька було встановлено, що спільне застосування інгібітору PDE 4 і інгібітори HMG-СоА-редуктази підсилює протизапальну дію кожного з індивідуальних компонентів. Таким чином, першим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що представляє собою фармацевтичну препаративну форму, що містить у певній кількості інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль, у певній кількості інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, де перша кількість і друга кількість разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней, і щонайменше одне фармацевтично прийнятна допоміжна речовина. Зазначена вище фармацевтична композиція містить призначені для введення інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у сполученні з інгібітором HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятною сіллю й, таким чином, являє собою єдину препаративну форму. В альтернативному варіанті інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятна сіль і інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути присутнім у різних препаративних формах, де щонайменше одна з таких препаративних форм містить інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одна містить інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль. Таким чином, об'єктами винаходу, що випливають, є: Комбінований продукт, що включає наступні компоненти: (А) інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості; (Б) інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості; де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней, і де кожний з компонентів (А) і (Б) входить до складу препаративної форми в суміші щонайменше з одною фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Набір, що включає наступні компоненти: (А) фармацевтичну композицію, що містить у певній кількості інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у суміші щонайменше з одним фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; (Б) фармацевтичну композицію, що містить у певній кількості інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль у суміші щонайменше з одним фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. Комбінації, пропоновані у винаході, можна застосовувати для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней, такого, наприклад, як астма, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоїдоз, ідиопатичний фіброз легеней і легенева гіпертензія. Таким чином, об ' єктами винаходу, що випливають, є: Комбінація інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітору HMG-СоАредуктази або його фармацевтично прийнятної солі, призначена для застосування як лікарський засіб. Комбінація інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітору HMG-СоАредуктази або його фармацевтично прийнятної солі, призначена для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. Фармацевтична композиція, комбінований продукт або набір, зазначені в попередніх параграфах, призначені для застосування як лікарський засіб. Фармацевтична композиція, комбінований продукт або набір, зазначені в попередніх параграфах, призначені для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. Застосування інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітору HMGСоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі для готування лікарського засобу, насамперед фармацевтичної композиції, пропонованої у винаході, для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітору HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі для готування лікарського засобу, насамперед комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, яке можна застосовувати шляхом послідовного або роздільного спільного введення, для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. 2 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб профілактичного або зцілювального лікування запального захворювання легеней, що полягає в тім, що пацієнтові, що бідує в цьому, уводять фармацевтичну композицію, що являє собою фармацевтичну препаративну форму, що містить у певній кількості інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль, у певній кількості інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль; де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб профілактичного або зцілювального лікування запального захворювання легеней, що полягає в тім, що пацієнтові, що бідує в цьому, уводять комбінований продукт, що включає наступні компоненти: (А) інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості; (Б) інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль у певній кількості, де перша й друга кількості разом становлять кількість, ефективну для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней; де кожний з компонентів (А) і (Б) включений до складу препаративної форми в суміші щонайменше з одним фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; і де компоненти (А) і (Б) уводять одночасно, послідовно або окремо. Фармацевтичні композиції, пропоновані у винаході, можна наготовлювати шляхом змішання першого діючої речовини із другою діючою речовиною. При здійсненні зазначеного вище процесу змішання першу діючу речовину й другу діючу речовину можна а) змішувати на першій стадії самі по собі, після чого піддавати обробці із застосуванням щонайменше одної фармацевтично прийнятної допоміжної речовини й, у завершення, наприклад, спресовувати в таблетки або каплетки, або б) на першій стадії окремо піддавати обробці із застосуванням щонайменше одної фармацевтично прийнятної допоміжної речовини з одержанням гранул або пеллетів, кожна (ий) з яких містить тільки одну із двох діючих речовин; потім пеллети або гранули у свою чергу можна змішувати у відповідному співвідношенні й або спресовувати (необов ' язково разом з додатковими фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами) з одержанням, наприклад, таблеток або каплеток, або ними можна без обробки заповнювати капсули. Таким чином, ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб готування фармацевтичної композиції, що полягає в тім, що змішують першу діючу речовину, що представляє собою інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль, із другою діючою речовиною, що представляє собою інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль. Одночасне введення інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітору HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі можна здійснювати переважно шляхом введення пацієнтові, що має потребу в терапії запального захворювання легеней, фармацевтичної композиції, пропонованої у винаході, у вигляді однієї лікарської форми, такої, наприклад, як одна капсула, таблетка, або за допомогою однократної ін'єкції. Компоненти (А) і (Б) комбінованого продукту, а також набору, можна вводити послідовно або роздільно в процесі профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. Послідовне або роздільне введення інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітору HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі можна переважно здійснювати шляхом введення пацієнтові, що бідує в терапії запального захворювання легеней, компонентів (А) і (Б) , що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, у вигляді (декількох) індивідуальних форм, таких, наприклад, як індивідуальні капсули, таблетки, або вводити шляхом індивідуальних ін'єкцій. Компоненти (А) і (Б), що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, можна вводити також одночасно, наприклад, шляхом проковтування двох таблеток, що містять обоє діючих речовин, у тий самий час або з використанням інгаляційної системи, що містить обоє діючих речовин у різних контейнерах, але дозволяє здійснювати їхнє спільне введення. В альтернативному варіанті один з компонентів (А) і (Б) може перебувати у вигляді такої препаративної форми, як таблетка або капсула, а другий компонент може перебувати у вигляді препаративної форми, призначеної для введення, наприклад, шляхом ін'єкції або інгаляції. Послідовне введення має на увазі короткий проміжок часу між введенням компонентів (А) і (Б) , що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, (наприклад, проміжок часу, необхідний для проковтування однієї таблетки після іншої). 3 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Роздільне введення відноситься як до відносно коротких, так і відносно довгих проміжків часу між введенням компонентів (А) і (Б) , що входять до складу комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході. Однак, для цілей даного винаходу щонайменше один з компонентів уводять у той період часу, коли інший компонент усе ще впливає на пацієнта, що піддається лікуванню. У кращому варіанті здійснення винаходу вплив на пацієнта, що піддається лікуванню, є синергетичним. Комбіноване введення інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітору HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі у формі фармацевтичної композиції, комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, дозволяє здійснювати ефективне профілактичне або зцілювальне лікування запального захворювання легеней і в кращому варіанті здійснення винаходу є більш ефективним у порівнянні із застосуванням кожної діючої речовини індивідуально. Більше того, у найбільш кращому варіанті здійснення винаходу комбіноване введення інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітору HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі робить синергетичний вплив при лікуванні запального захворювання легеней. У контексті даного опису поняття "синергетичний" відноситься до комбінації інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітору HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі у формі фармацевтичної композиції, комбінованого продукту або набору, пропонованого у винаході, ефективність якого відносно профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней перевищує очікувану суму впливів компонентів при їхньому індивідуальному введенні. Синергетичні дії для різних варіантів здійснення даного винаходу включають додаткові несподівані переваги відносно профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. Такі додаткові переваги можуть включати (але не обмежуючись тільки ними) зниження необхідної дози одної або декількох діючих речовин, що входять у комбінацію, зниження побічних дій одної або декількох діючих речовин, що входять у комбінацію, або досягнення більшої переносимости одної або декількох діючих речовин пацієнтом, що бідує в терапії запального захворювання легеней. Комбіноване введення інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятні солі й інгібітору HMG - СоА - редуктази або його фармацевтично прийнятної солі можна застосовувати також для зниження необхідної кількості окремих доз, що потенційно поліпшує дотримання режиму й схеми лікування пацієнтом, що бідує в терапії запального захворювання легеней. Терапевтичний вплив комбінацій, пропонованих у винаході, може проявлятися також відносно швидкого зниження функції легеней, що є ознакою ХОЗЛ, впливи можуть проявлятися відносно системного запалення, що також є характерною ознакою ХОЗЛ. Тривалий вплив комбінацій, пропонованих у винаході, повинний полягати в збереженні функції легеней і можливо в меншій супутній захворюваності (оцінюваної по впливі на системне запалення). Поняття "діюча речовина" у контексті даного опису відноситься до сполуки, яку можна застосовувати для профілактики або зцілювального лікування захворювання. Поняття "ефективна кількість" у контексті даного опису відноситься до терапевтично ефективної кількості для лікування запального захворювання легеней. Стосовно до комбінованої терапії поняття "ефективна кількість" відноситься до сумарної кількості компонентів, що входять у комбінацію, що є терапевтично ефективним для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легеней. Поняття "пацієнт" включає як людину, так і інших ссавців. У кращому варіанті здійснення винаходу поняття "пацієнт" означає людину. Поняття "інгібітор PDE 4" у контексті даного опису відноситься до діючої речовини, що володіє здатністю знижувати фізіологічну дія ізофермента фосфодиестерази PDE 4 більшою мірою, чим інших ізоферментів фосфодиестерази. Приклади інгібіторів PDE 4 (не обмежуючий обсяг винаходу), які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, комбінованих продуктах і наборах, пропонованих у винаході, перераховані в таблиці 1. В одному з варіантів здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 вибирають із групи, що включає РОФЛУМИЛАСТ (CAS-No. 162401-32-3) , Рофлумиласт-N-оксид (CAS-No. 292135-78-5), ЦИЛОМИЛАСТ (CAS-No. 153259-65-5) , AWD-12-281 (CAS-No. 257892-33-4), ТОФИМИЛАСТ (CAS-No. 185954-27-2), ТЕТОМИЛАСТ (CAS-No. 145739-56-6), ЛИРИМИЛАСТ (CAS-No. 329306 27-6), L-869298 (CAS-No. 362718-73-8), ОГЛЕМИЛАСТ (CAS-No. 778576 - 62-8), 2-{4-[(4a,8a)-4(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a, 5,8,8a-тетрагідро-1H-фталазин-2-ил]піперидин-1-іл}ацетамід (нижче в даному описі позначено як СПОЛУКИ А; CAS-No. 449760-58-1) і фармацевтично прийнятні солі цих сполук. 4 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 вибирають із групи, що включає РОФЛУМИЛАСТ, фармацевтично прийнятну сіль РОФЛУМИЛАСТА, Рофлумиласт-Nоксид і фармацевтично прийнятну сіль Рофлумиласт-N-оксида. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою РОФЛУМИЛАСТ. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою Рофлумиласт-N-оксид. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою ЦИЛОМИЛАСТ або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення даного винаходу пердпочтительними фармацевтично прийнятними солями ЦИЛОМИЛАСТА є літієва, натрієва, етилендиамінова й трометамінова сіль ЦИЛОМИЛАСТА. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю ЦИЛОМИЛАСТА є натрієва сіль ЦИЛОМИЛАСТА. Іншої найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю ЦИЛОМИЛАСТА є літієва сіль ЦИЛОМИЛАСТА. Як приклад гідрату ЦИЛОМИЛАСТА слід зазначити моногідрат літієвої солі ЦИЛОМИЛАСТА. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою AWD-12-281 або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу краща фармацевтично прийнятна сіль AWD-12-281 являє собою натрієву сіль AWD-12-281. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою ТОФИМИЛАСТ або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою ТЕТОМИЛАСТ або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою ЛИРИМИЛАСТ або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою L-869298 або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою ОГЛЕМИЛАСТ або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями ОГЛЕМИЛАСТА є однонатрієва й двунатрієва солі ОГЛЕМИЛАСТА. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор PDE 4 являє собою СПОЛУКИ А або його фармацевтично прийнятну сіль. 5 UA 98466 C2 Таблиця 1 6 UA 98466 C2 7 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 Додаткову інформацію відносно одержання, придатних форм лікарських засобів і діапазонів доз таких інгібіторів PDE 4, як РОФЛУМИЛАСТ, Рофлумиласт - N - оксид і їх фармацевтично прийнятні солі, можна знайти в наступних патентах / заявках на патент: WO 9501338, WO 03070279 і WO 2006032676. Додаткову інформацію відносно одержання, придатних форм лікарських засобів і діапазонів доз таких інгібіторів PDE 4, як ЦИЛОМИЛАСТ, AWD-12-281, ТОФИМИЛАСТ, ТЕТОМИЛАСТ, ЛИРИМИЛАСТ, L-869298, ОГЛЕМИЛАСТ, СПОЛУКИ А і їх фармацевтично прийнятні солі, можна знайти в наступних патентах / заявках на патент: WO 9319749, WO 9809946, WO 9955696, WO 9639408, WO 9209586, ЕР 0731099, WO 0170738, WO 04089940 і WO 02064584. Поняття "інгібітор HMG-СоА-редуктази" у контексті даного опису відноситься до конкурентних інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-Co)-редуктази, що каталізує ранню обмежуючу швидкість стадію біосінтезу холестерину, знижуючи тим самим рівні холестерину й триглицеридів у пацієнтів з гиперліпідемією. Прикладами інгібіторів HMG-СоА-редуктази (але не обмежуючись тільки ними) , які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях, комбінованих продуктах і наборах, пропонованих у винаході, є сполуки, перераховані в таблиці 2. В одному з варіантів здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази вибирають із групи, що включає ЛОВАСТАТИН (CAS-No. 75330-75-5) , ПРАВАСТАТИН (CAS-No. 081093-370), СИМВАСТАТИН (CAS-No. 079902-63-9), АТОРВАСТАТИН (CAS-No. 134523-00-5), ФЛУВАСТАТИН (093957-54-1) , РОСУВАСТАТИН (CAS-No. 287714-41-4) , ПИТАВАСТАТИН (CAS-No. 147511-69-1), БЕРВАСТАТИН (CAS-No. 132017-01-7), ДАЛВАСТАТИН (CAS-No. 132100-55-1) , ГЛЕНВАСТАТИН (CAS-No. 122254-45-9) і фармацевтично прийнятні солі цих сполук. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою ЛОВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою ПРАВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. 8 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями ПРАВАСТАТИН є калієва, літієва, натрієва й напівкальцієва сіль ПРАВАСТАТИНУ. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю ПРАВАСТАТИНУ є натрієва сіль ПРАВАСТАТИНУ. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою СИМВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтично прийнятна сіль СИМВАСТАТИНА являє собою натрієву сіль СИМВАСТАТИНА. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою АТОРВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями АТОРВАСТАТИНА є калієва, натрієва й напівкальцієва солі АТОРВАСТАТИНА. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю АТОРВАСТАТИНА є напівкальцієва сіль АТОРВАСТАТИНА. Як приклад гідрату АТОРВАСТАТИНА слід зазначити тригидрат і полуторний гідрат напівкальцієвої солі АТОРВАСТАТИНА. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою ФЛУВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтично прийнятна сіль ФЛУВАСТАТИНА являє собою натрієву сіль ФЛУВАСТАТИНА. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою РОСУВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями РОСУВАСТАТИНА є калієва, літієва, натрієва, напівмагнієва й напівкальцієва солі РОСУВАСТАТИНА. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю РОСУВАСТАТИНА є напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИНА. Іншою найбільш кращою фармацевтично прийнятною сіллю РОСУВАСТАТИНА є натрієва сіль РОСУВАСТАТИНА. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою ПИТАВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. У наступному варіанті здійснення даного винаходу кращими фармацевтично прийнятними солями ПИТАВАСТАТИНА є калієва, натрієва й напівкальцієва солі ПИТАВАСТАТИНА. Найбільш кращої фармацевтично прийнятною сіллю ПИТАВАСТАТИНА є напівкальцієва сіль ПИТАВАСТАТИНА. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою БЕРВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою ДАЛВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інгібітор HMG-СоА-редуктази являє собою ГЛЕНВАСТАТИН або його фармацевтично прийнятну сіль. Таблиця 2 9 UA 98466 C2 10 UA 98466 C2 11 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 Інгібітори HMG-CoA-редуктази ЛОВАСТАТИН, ПРАВАСТАТИН, СИМВАСТАТИН, АТОРВАСТАТИН, ФЛУВАСТАТИН, РОСУВАСТАТИН і ПИТАВ АСТАТИН, перераховані в таблиці 2, є в продажі. Фахівцеві в даній галузі відомі придатні препаративні форми й діапазони доз цих сполук. Додаткову інформацію відносно одержання, придатних лікарських форм і діапазонів доз цих інгібіторів HMG-СоА-редуктази і їх фармацевтично прийнятних солей можна знайти в наступних патентах / заявках на патент: ЕР 022478, DE 3122499, ЕР 033538, ЕР 0247633, ЕР 0114027, ЕР 0521471 і ЕР 0304063. Додаткову інформацію відносно одержання, придатних лікарських форм і діапазонів доз таких інгібіторів HMG-СоА-редуктази, як БЕРВАСТАТИН, ДАЛВАСТАТИН, ГЛЕНВАСТАТИН і їх фармацевтично прийнятних солей можна знайти в наступних патентах / заявках на патент: ЕР 0380392, WO 8905639 і ЕР 0307342. Солі, що підпадають під поняття "фармацевтично прийнятні солі" не обмежені наведеними вище прикладами. Поняття відноситься до нетоксичних солей інгібітору PDE 4 або інгібітори HMG-СоА-редуктази, які, як правило, одержують шляхом взаємодії вільної підстави із придатною органічною або неорганічною кислотою (кислотно - аддитивная сіль) або шляхом взаємодії вільної кислоти із придатною органічною або неорганічною підставою. Кислотно адитивні солі включають (але не обмежуючись тільки ними), гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, нітрати, сульфати, ацетати, цитрати, D - глюконати, бензоати, 2-(4-гідроксибензоил) бензоати, бутирати, сульфосаліцилати, малеати, лаурати, малати, фумарати, сукцинати, оксалати, тартрати, стеарати, толуолсульфонати, метансульфонати, 3-гідрокси-2-нафтоати й трифторацетати. Приклади солей приєднання основ включають (але не обмежуючись тільки ними) солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, магнію, титану, амонію, меглумина й гуанідиніюі. Варто розуміти, що інгібітори PDE 4, інгібітори HMG-СоА-редуктази, а також їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути присутнім також у формі їх фармацевтично прийнятних сольватів і, зокрема, у формі їх фармацевтично прийнятних гідратів. Комбінації, пропоновані у винаході, можна вводити будь-яким придатним шляхом, наприклад, оральним, під'язичним, трансбуккальним, внутрішньовенним, внутріартеріальним, внутрім'язовим, підшкірним, внутрішкірним, місцевим, трансдермальним, інтраназальним, внутріочеревинним, ректальним або вагінальним шляхом, за допомогою інгаляції або інсуффляції. Для орального введення придатні, наприклад, таблетки, таблетки з покриттям (драже), пігулки, крохмальні капсули, капсули (каплетки), гранули, розчини, емульсії й суспензії. Зокрема, зазначені лікарські форми можна адаптувати таким чином, щоб вони являли собою, наприклад, 12 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ентеральную форму, форму зі швидким вивільненням, форму з уповільненим вивільненням, форму з повторним вивільненням дози, форму із пролонгованим вивільненням або форму із тривалим вивільненням. Такі форми можна наготовлювати, наприклад, шляхом нанесення покриття на таблетки, шляхом поділу таблеток на декілька компартментов, відділених друг від друга шарами, які руйнуються в різних умовах (наприклад, при різних значеннях р) , або шляхом сполучення діючої речовини з біорозкладальним полімером. Введення шляхом інгаляції переважно здійснюють із використанням аерозолю. Аерозоль являє собою дисперсію рідини в газі, дисперсію твердої речовини в газі або змішаній дисперсії рідини / твердої речовини в газі. Аерозоль можна створювати за допомогою пристроїв для створення аерозолю, таких як інгалятори для сухого порошку (DPI), дозованих інгаляторів під тиском (PMDI) і розпилювачів (небулайзерів) . Залежно від типу діючої речовини, що підлягає введенню, пристрій для створення аерозолю може містити діючу речовину формі порошку, розчину або дисперсії. Порошок може містити, наприклад, одне або декілька з наступних допоміжних речовин: носії, стабілізатори й наповнювачі. Розчин може містити крім розчинника, наприклад, одне або декілька з наступних допоміжних речовин: пропелленти, солюбилизатори (співрозчинники), поверхнево - активні речовини, стабілізатори, буфери, агенти для регулювання тонічности, консерванти й коригенти. Дисперсія може містити крім диспергатора, наприклад, одне або декілька з наступних допоміжних речовин: пропелленти, поверхнево - активні речовини, стабілізатори, буфери, консерванти й коригенти. Прикладами носіїв є (але не обмежуючись тільки ними) сахариди, наприклад, лактоза й глюкоза. Прикладами пропелентів є (але не обмежуючись тільки ними) фторировані вуглеводні, наприклад, 1,1,1,2-тетрафторетан і 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Розмір аерозольних часток (твердих, рідких або твердих / рідких часток) переважно становить менш 100 мкм, більш переважно перебувають у діапазоні від 0,5 до 10 мкм, насамперед у діапазоні від 2 до 6 мкм (значення D50, вимірюване методом лазерної дифракції). Для введення парентеральним шляхом, таким, наприклад, як внутрішньовенне, внутріартеріальне, внутрім'язове, підшкірне, внутрішкірне й внутріочеревинне введення, переважно використають розчини (наприклад, стерильні розчини, ізотонічні розчини). їх переважно вводять шляхом ін'єкції або інфузії. Фармацевтичні композиції (препаративні форми), що містять інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль і / або інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, можна наготовлювати відомим фахівцеві в даній галузі методом, наприклад, з використанням процесів розчинення, змішання, гранулювання, виготовлення драже, розтирання в порошок, емульгування, капсулювання, уловлювання або ліофилізації. У якості фармацевтично прийнятних допоміжних речовин можна застосовувати будь - які допоміжні речовини, у відношенні яких відомо, що їх можна використати для готування фармацевтичних композицій (препаративних форм) . їхніми прикладами є (але не обмежуючись тільки ними) розчинники, ексципієнти, диспергатори, мульгатори, солюбілізатори, желюючі агенти, масляні основи, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, носії, наповнювачі, зв'язувальні речовини, загущувані, комплексоутворюючі агенти, розпушувачі, буфери, речовини, що підсилюють проникнення, полімери, замащувачі, агенти для нанесення покриття, пропелленти, агенти для регулювання тоничности, поверхнево-активні речовини, барвники, коригенти, речовини, що підсолоджують й пігменти. Застосовують насамперед допоміжні речовини, що відповідають необхідній препаративній формі й необхідному шляху введення. Найбільш кращим шляхом введення РОФЛУМИЛАСТА, Рофлумиласт-N-оксида або фармацевтично прийнятної солі кожного з них є оральний. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу РОФЛУМИЛАСТ, Рофлумиласт-N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль кожного з них уводять шляхом внутрішньовенної інфузії або ін'єкції. У наступному варіанті здійснення винаходу РОФЛУМИЛАСТ, Рофлумиласт-N-оксид або фармацевтично прийнятну сіль кожного з них уводять шляхом внутрім'язової або підшкірної ін'єкції. Можна використати також інші шляхи введення, включаючи, наприклад, інтраназальний і трансдермальний шляхи, а також введення шляхом інгаляції. Кращим шляхом введення таких інгібіторів PDE 4, як ЦИЛОМИЛАСТ, ТЕТОМИЛАСТ, ЛИРИМИЛАСТ, L-869298, ОГЛЕМИЛАСТ і СПОЛУКИ А, є оральний шлях введення, у той час як кращим шляхом введення інгібіторів PDE 4 AWD-12-281 і ТОФИМИЛАСТА є введення шляхом інгаляції. Кращим шляхом введення таких інгібіторів HMG-СоА-редуктази, як ЛОВАСТАТИН, ПРАВАСТАТИН; СИМВАСТАТИН; АТОРВАСТАТИН, ФЛУВАСТАТИН, РОСУВАСТАТИН, 13 UA 98466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ПИТАВАСТАТИН, БЕРВАСТАТИН, ДАЛВАСТАТИН і ГЛЕНВАСТАТИН, є оральний шлях введення. Точна доза й схема введення інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятною сіллю повинні залежати від активності й тривалості дії застосовуваних діючих речовин, природи й серйозності запального захворювання легеней, що підлягає лікуванню, а також від полу, віку, ваги, загального стану здоров'я й індивідуальної реактивності пацієнта, що підлягає лікуванню, а також від інших відповідних обставин. При використанні як складена частина комбінованої терапії, пропонованої у винаході, інгібітор PDE 4 або його фармацевтично прийнятну сіль і інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль застосовують у дозах, які один по одному величини відповідають дозам, використовуваним для монотерапії, більш імовірно, з огляду на, що індивідуальні дії впливають і підсилюються, може виявитися можливим знижувати відповідні дози при комбінованому введенні інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі й інгібітор HMG-СоА-редуктази або його фармацевтично прийнятної солі в порівнянні зі звичайною дозою. Добова доза, що вводиться оральним шляхом (для дорослого пацієнта) інгібіторів PDE 4 або їх фармацевтично прийнятних солей, як правило (але не обмежуючись тільки зазначеними дозами) становить від приблизно 0,05 до приблизно 200 мг; добова доза (для дорослого пацієнта) інгібітору PDE 4 або його фармацевтично прийнятної солі при введенні шляхом інгаляції, як правило (але не обмежуючись тільки зазначеними дозами) становить від приблизно 0,05 до приблизно 100 мг. У випадку орального введення 3-циклпропілметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид4-іл)бензаміда (РОФЛУМИЛАСТ) добова доза (для дорослого пацієнта) при мототерапії становить від 50 до 1000 мкг у день, переважно від 50 до 500 мкг у день, і її переважно вводять один раз у день. У випадку внутрішньовенного введення 3-циклпропілметокси-4дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-іл)бензаміда (РОФЛУМИЛАСТ) добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії становить від 50 до 500 мкг у день, переважно від 150 до 300 мкг у день. У випадку орального введення ЦИЛОМИЛАСТА добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 10 до 40 мг у день, переважно від 20 до 30 мг у день, і її переважно вводять двічі в день. У випадку введення шляхом інгаляції AWD-12-281 добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 500 до 2000 мкг у день. У випадку орального введення ЛИРИМИЛАСТА добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 1 до 10 мг у день. У випадку орального введення ОГЛЕМИЛАСТА добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 1 до 10 мг у день. У випадку орального введення СПОЛУКИ А добова доза (для дорослого пацієнта) при монотерапії, як правило, становить від 0,1 до 10 мг один раз у день, переважно від 0,1 до 2 мг один раз у день. Добова доза, що вводиться оральним шляхом (для дорослого пацієнта) інгібіторів HMG СоА - редуктази або їх фармацевтично прийнятних солей, як правило, повинна становити від приблизно 0,01 до приблизно 200 мг, переважно від 10 до 80 мг, більш переважно від 5 до 40 мг; при введенні шляхом інгаляції кращими є дози від 0,001 до приблизно 25 мг, ще більш краща доза становить від 0,1 до 25 мг. Таблиця 3 Кращі комбінації Номер приклада 1 2 3 4 5 6 7 Комбінація РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ ЛОВАСТАТИН ЛОВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН, натрієва сіль ПРАВАСТАТИН, натрієва сіль СИМВАСТАТИН 14 UA 98466 C2 Продовження таблиці 3 Номер приклада 8 9 10 Комбінація РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид 11 РОФЛУМИЛАСТ 12 РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид РОФЛУМИЛАСТ РОФЛУМИЛАСТ - N - оксид ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ 38 ЦИЛОМИЛАСТ 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ ЦИЛОМИЛАСТ AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 54 AWD-12-281 55 56 AWD-12-281 AWD-12-281 СИМВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН, напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИН, напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль БЕРВАСТАТИН БЕРВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН ЛОВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН, натрієва сіль СИМВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН, напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль БЕРВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН ЛОВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВ АСТАТИН, натрієва сіль СИМВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль 15 UA 98466 C2 Продовження таблиці 3 Номер приклада 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 AWD-12-281 ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ 70 ТОФИМИЛАСТ 71 72 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТОФИМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ 87 ТЕТОМИЛАСТ 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ТЕТОМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ 103 ОГЛЕМИЛАСТ 104 105 106 107 ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ Комбінація РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН, напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль БЕРВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН ЛОВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН, натрієва сіль СИМВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН, напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль БЕРВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН ЛОВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН, натрієва сіль СИМВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН,напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль БЕРВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН ЛОВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН, натрієва сіль СИМВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН, напівкальцієва сіль 16 UA 98466 C2 Продовження таблиці 3 Номер приклада 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 10 15 20 25 30 COMPOUND A 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 5 ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ ОГЛЕМИЛАСТ COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A COMPOUND A Комбінація РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль БЕРВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН ЛОВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН ПРАВАСТАТИН, натрієва сіль СИМВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН АТОРВАСТАТИН, полуторний гідрат напівкальцієвої солі ФЛУВАСТАТИН ФЛУВАСТАТИН, натрієва сіль РОСУВАСТАТИН РОСУВАСТАТИН, напівкальцієва сіль РОСУВАСТАТИН, натрієва сіль ПИТАВАСТАТИН ПИТАВАСТАТИН, напівкальцієва сіль БЕРВАСТАТИН ДАЛВАСТАТИН ГЛЕНВАСТАТИН Фармакологія: Синергетичне інгібування індукованого ЛПС системного вивільнення TNF (у щурів за допомогою комбінації полуторного гідрату напівкальцієвої солі АТОРВАСТАТИНА й 2-{4[(4а,8а)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагідро-1Н-фталазин-2-ил]піперидин-1іл}ацетаміда (СПОЛУКИ А). Тварини: самці щурів лінії Spraque Dawley вагою 200-280 p. Лікарські засоби: полуторний гідрат напівкальцієвої солі АТОРВАСТАТИНА (фірма Alexis Pharmaceuticals, Сан - Дієго, шт. Каліфорнія, США) і СПОЛУКИ А (фірма ALTANA Pharma, Констанц, Німеччина). Методи: Лікарські засоби вводили за допомогою шлункового зонда у вигляді суспензії в метоцелі / поліетиленгліколі 400 за 1 год. перед внутрішньовенним введенням ЛПС (0,1 мг / кг). Через 90 хв тварин забивали шляхом ін'єкції пентобарбиталу (48 мг / кг) і гепарину (1000 од. / кг) . Гепаринізовану кров брали шляхом серцевої пункції. Кров центрифугували (21000g, 4° С, 15 хв) , і зразки плазми зберігали в замороженому стані при - 80° С до здійснення визначення рівнів TNF  за допомогою поступаючого в продаж набору для ELISA (Quantakine®M, набір для імуноанализа щурячого TNF , фірма R&D, шт. Миннесота, США). Статистичний аналіз: Всі дані представляли у вигляді середнього значення ± С. К. О. Статистичну значимість розраховували для вихідних (основних) концентрацій TNF  при порівнянні з даними, отриманими для контрольної групи, підданої LPS -стимулюванню, за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA) з наступним застосуванням критерію Дуннета з використанням пакета програм Graph Pad Prism. Розходження, для яких р 50 % (Р

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Combination of hmg-coa reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases

Автори англійською

Wollin Stefan-Lutz, Wohlsen Andrea, Braun, Clemens, Marx, Degenhard

Назва патенту російською

Комбинация ингибитора hmg-coa- редуктазы и ингибитора фосфодиэстеразы 4, предназначенная для лечения воспалительных заболеваний легких

Автори російською

Воллин Штефан-Лутц, Вольсен Андреа, Браун Клеменс, Маркс Дегенхард

МПК / Мітки

МПК: A61K 45/06, A61K 31/40, A61P 11/00, A61K 31/502

Мітки: інгібітора, запальних, призначена, лікування, нmg-coa-редуктази, захворювань, фосфодіестерази, легенів, комбінація

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/23-98466-kombinaciya-ingibitora-nmg-coa-reduktazi-jj-ingibitora-fosfodiesterazi-4-priznachena-dlya-likuvannya-zapalnikh-zakhvoryuvan-legeniv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Комбінація інгібітора нmg-cоa-редуктази й інгібітора фосфодіестерази 4, призначена для лікування запальних захворювань легенів</a>

Подібні патенти