Є ще 14 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Водна композиція для ін'єкцій, яка містить 25-200 мг/мл диклофенаку або його солі, у розчині 5-50 % (мас./об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю та води як головного розчинника.

2. Композиція за п. 1, у якій сіль диклофенаку вибрана з диклофенаку натрію, диклофенаку калію, диклофенаку діетиламіну, диклофенаку діетаноламіну або диклофенаку бета-диметиламіноетанолу.

3. Композиція за п. 1, яка містить бензиловий спирт в концентрації не більше 3 % (об./об.).

4. Композиція за п. 1, яка також містить розчинники/співрозчинники та консерванти.

5. Композиція за п. 4, у якій розчинники/співрозчинники та консерванти вибирають з групи, що складається зі спиртів, парабенів, метабісульфіту натрію, натрію бісульфіту, натрію сульфіту, пропіленгліколю, тіомерсалу, гліцерину та тіогліцерину або їх комбінації, аскорбілпальмітату, аскорбату, токоферолу-альфа, альфа-токоферолу гідросукцинату та суміші токоферильних похідних, тіогліколяту натрію.

6. Композиція за п. 1, у якій консервант є метабісульфітом натрію та використовується в концентрації 0,1-1 %.

7. Композиція за п. 1, яка містить хелатуючі агенти, вибрані з групи, що складається з натрію ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), динатрію ЕДТА, кальцію-динатрію ЕДТА, кальцію версетаміду Na, кальтеридолу, DTPA (діетилентриамінпентаоцтова кислота).

8. Композиція за п. 7, у якій кількість використовуваного хелатуючого агента має значення в інтервалі 0,01-0,05 %.

9. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, яку готують як уніфіковану дозу болюсної ін'єкції або багатодозові флакони для введення.

10. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, яку готують в 1-5 мл, краще 1-3 мл розчину, і яка може бути додатково розведена перед застосуванням.

11. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, яка містить 25-200 мг диклофенаку або його солі, 5-50 % (мас./об.) моноетилового ефіру діетиленгліколю в комбінації з водою як основний розчинник, в 1 мл розчину.

12. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, де рН зазначеної композиції має значення в інтервалі 7,5-9,0.

13. Композиція за п. 1, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість інших фармацевтично активних інгредієнтів, вибраних з протизапальних, аналгетичних та/або жарознижувальних агентів.

14. Композиція за п. 1, яка має в'язкість від приблизно 1 до приблизно 5 сП при 30 °С.

15. Композиція за п. 1, яка додатково містить антиоксиданти, вибрані з групи, що складається з тіогліцеринів, ацетилцистеїну, бутилованого гідроксіанізолу (ВНА) та бутилованого гідрокситолуолу (ВНТ), аскорбатів, аскорбілпальмітату, метилпарабену, пропілпарабену, тіомерсалу та змішаного токоферильного інгредієнта.

16. Композиція за п. 1, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість дицикломіну гідрохлориду.

17. Композиція за п. 1, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість парацетамолу.

18. Спосіб одержання водної композиції для ін'єкцій, що містить диклофенак або його солі та простий моноетиловий ефір діетиленгліколю, який включає стадії:

приготування водного розчину шляхом додавання 30-50 % води до 5-50 % (мас./об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю;

додавання 25-200 мг диклофенаку до зазначеного водного розчину при постійному перемішуванні під атмосферою азоту;

доведення величини рН зазначеного розчину до значення в діапазоні 7,5-9,0; і

розведення зазначеного розчину для досягнення бажаної концентрації диклофенаку в зазначеному розчині.

19. Спосіб лікування або запобігання больових та/або запальних станів, таких як головний біль, гострий біль в горлі, різних скелетно-м'язових та суглобових розладів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, анкілозивний спондилоартрит, навколосуглобових розладів, таких як бурсит та тендиніт, розладів м'яких тканин, таких як вивихи та розтягнення, болісних станів, таких як ниркова коліка, гостра подагра, дисменорея, мігрень, та деяких хірургічних процедур, при наданні допомоги при старечому кератозі та лихоманці, післяопераційного болю, при ювенільному ідіопатичному артриті, гострому післяопераційного болю, інтраопераційному міозі, для лікування запалення після хірургії, для боротьби з болем при тотальному ендопротезуванні тазостегнового суглоба, шляхом використання композиції, що містить диклофенак або його солі в кількості від 25 до 200 мг/мл в 5-50 % (мас/об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю та води як головного розчинника.

20. Використання композиції, що містить диклофенак або його сіль в кількості від 25 до 200 мг/мл в 5-50 % (мас/об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю та води як головного розчинника, для лікування або запобігання чи профілактики післяопераційного болю, бурситу, вивихів та розтягнення, тендиніту, болю та запалення, асоційованих із скелетно-м'язовими та суглобовими розладами, гострої подагри, дисменореї, ниркової коліки, ревматоїдного артриту, та для лікування запалення після хірургії або під час хірургічних процедур, для боротьби з болем при тотальному ендопротезуванні тазостегнового суглоба.

Текст

Реферат: Винахід стосується водної композиції для ін’єкцій, що містить 25-200 мг/мл диклофенаку та його солі у розчині 5-50 % (мас./об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю та води як головного розчинника, а також способу одержання зазначеної композиції. UA 114123 C2 (12) UA 114123 C2 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується композиції, що містить диклофенак та його солі. Зокрема, винахід передбачає композицію, що містить 25-200 мг диклофенаку або його солей для парентерального введення внутрішньом'язовим, внутрішньовенним шляхами; також для доставки перорально, дермально, підшкірно, через шкіру, назально, у вигляді очних крапель, ректального супозиторія, вагінальних супозиторіїв, внутрішньосуглобно та у вуха. Винахід також передбачає композиції, що містять комбінацію диклофенаку та інших лікарських засобів. Винахід додатково передбачає спосіб одержання зазначеної композиції. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Диклофенак має структурні характеристики агентів типу арилалканових кислот та демонструє протизапальну, аналгетичну та жарознижувальну активність. Диклофенак є унікальним нестероїдним протизапальним лікарським засобом (NSAID), тому що він має механізм дії, спрямований на інгібування системи циклооксигенази арахідонової кислоти, ліпоксигеназного шляху, вивільнення арахідонової кислоти, що приводить до зниження продукування простагландинів та тромбоксанів, лейкотриєнів та зниження арахідонової кислоти, відповідно (Martindale, 2002). Обидві солі диклофенаку, а саме диклофенак натрію та диклофенак калію, та схожі солі, мають майже однакові фізико-хімічні властивості, за винятком їх молекулярної ваги. Він може бути також застосований та використаний у вигляді солі діетиламіну або діетаноламіну або солі бета-диметиламіноетанолу. Диклофенак є доступним в 120 різних країнах та є, можливо, найбільш широко використовуваним NSAID у світі, будучи 8-м за обсягом продаж лікарським засобом взагалі. Він використовується переважно (у вигляді натрієвої солі та калієвої солі) для полегшення болю та запалення при різних станах: скелетно-м'язових та суглобових розладах, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит та анкілозивний спондилоартрит, навколосуглобових розладах, таких як бурсит та тендиніт, розладах м'яких тканин, таких як розтягування зв'язок та вивихи, та інших болісних станах, таких як ниркова колька, гостра подагра, дисменорея, мігрень, та після деяких хірургічних процедур. Він також використовувався в деяких країнах для надання допомоги при старечому кератозі та лихоманці. Очні краплі диклофенаку натрію використовуються для запобігання інтраопераційного міозу при видаленні катаракти, для лікування запалення після хірургії або випадкової травми та для полегшення очних ознак та симптомів сезонного алергічного кон'юнктивіту. Звичайна доза диклофенаку натрію перорально або ректально становить від 75 до 150 мг на день кратними дозами. У Великобританії, максимальна доза незалежно від шляху або показань становить 150 мг на день; однак, в США максимальна пероральна доза 200 мг щодня є дозволеною для лікування ревматоїдного артриту. Препарати диклофенаку натрію з пролонгованим вивільненням є доступними для перорального застосування. Диклофенак також вводили в еквівалентних дозах для приймання перорально у вигляді вільної кислоти в формі таблеток як дисперговані препарати для короткотермінового лікування протягом періоду до 3 місяців. Диклофенак також призначають перорально у вигляді калієвої солі. Дози калієвих солей також використовують для лікування мігрені з початковою дозою 50 мг, яку приймають при перших ознаках нападу, додаткова доза 50 мг може бути прийнята через 2 години, якщо симптоми залишаються. Якщо треба, додаткові дози по 50 мг можуть бути прийняті через 2 години, якщо симптоми залишаються. Якщо треба, додаткові дози по 50 мг можуть бути прийняті кожні 4-6 годин, до максимальної денної дози 200 мг. Диклофенак натрію може бути також введений глибокою внутрішньом'язовою ін'єкцією в сідничний м'яз в дозі 75 мг раз на день або, якщо треба при тяжких станах, 75 мг двічі на день. Диклофенак натрію може бути також введений безперервною або періодичною внутрішньовенною інфузією в глюкозі 5 % або натрію хлориді 0,9 % (обидва попередньо забуферені натрію бікарбонатом) або у вигляді болюсної внутрішньовенної ін'єкції. Для лікування післяопераційного болю (paid) доза 75 мг може бути введена протягом від 30 до 120 хвилин або у вигляді болюсної ін'єкції. Доза може бути повторена однократно через 4-6 годин, якщо треба. Для запобігання післяопераційному болю, початкова доза 25-50 мг диклофенаку натрію може бути введена після хірургії на протязі 15-60 хвилин, з подальшими 5 мг на годину до максимум 150 мг на день. Альтернативно, початкова доза може бути введена у вигляді болюсної ін'єкції протягом 5-60 секунд з подальшими додатковими ін'єкціями до максимальної денної дози; її можуть повторювати через 4-6 годин, якщо треба, хоча загальна доза не повинна перевищувати максимальної денної дози 150 мг. Максимальний рекомендований період парентерального застосування становить 2 дні. Диклофенак натрію також застосовують 1 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 внутрішньом'язово при нирковій кольці в дозі 75 мг, яку повторюють однократно через 30 th хвилин, якщо треба (Martindale, 36 edition). Звичайно складені ін'єкції диклофенаку натрію обмежені внутрішньом'язовим введенням. Це обмеження виникло не внаслідок профілю безпеки при внутрішньовенному введенні, а головним чином через фізико-хімічні властивості лікарського засобу. Через погану розчинність у воді натрієва сіль диклофенаку має особливо високу схильність до кристалізації з водних та органічних розчинів. Фізично стабільні розчини, що містять щонайменше 25 мг/мл диклофенаку натрію, потребують використання сильних солюбілізуючих співрозчинників, таких як макроголи та бензиловий спирт. Ці співрозчинники мають несприятливий профіль безпеки при внутрішньовенному введенні та асоційовані з венозними наслідками, високими гемолітичними показниками та сенсибілізацією (Reed, K.W. et al, J. Par. Sci. Technol. 39 (2) (1985) 64-68). Додатково, високий рН ринкового продукту диклофенаку, потрібний для забезпечення розчинності диклофенаку натрію, та гіперосмотичний характер композиції приводять до дискомфорту, який часто відчувається в місці ін'єкції при внутрішньом'язовому введенні. Додатково, відомо, що використання ексципієнтів, таких як пропіленгліколь, також викликає біль в місці ін'єкції. Багато зусиль було спрямовано на модифікацію композицій диклофенаку. Існує ряд документів, в яких згадується модифікація композицій диклофенаку. Внаслідок обмеженої розчинності диклофенаку натрію у воді, було зроблено ряд спроб солюбілізувати його і потім вводити для лікування ссавців при різних патологічних станах. US 4614741 описує ін'єкції депо, що містять протизапальні агенти, такі як диклофенак або диклофенак натрію, приготовлені в 10-60 % суспендувальних агентів, вибраних з групи, що складається з матеріалу biscoleo, ізопропілміристату, етилолеату, касторової олії, кунжутної олії, арахісової олії, бавовняної олії, мигдалевої олії, оливкової олії, копитного масла, нейтрального масла та кукурудзяної олії, для внутрішньом'язового введення. Однак, використання такого суспендувального агента приводить до болісної та в'язкої ін'єкції, яка спричинює опухання або біль в місці ін'єкції. US 4711906 розкриває водний, стабільний, відносно концентрований розчин диклофенаку, який містить суміш пропіленгліколю та поліетиленгліколю у визначених кількісних співвідношеннях. Розчини краще містять місцевий анестетик, такий як лідокаїн, та відновлювальний агент як стабілізатор. Однак, використання пропіленгліколю робить ін'єкцію болісною, і для полегшення такого болісного введення додають лігнокаїн. US 2005/0238674 А1 описує стабільні композиції для ін'єкцій, що містять: або (а) диклофенак чи фармацевтично прийнятну сіль диклофенаку та циклодекстрин, або (b) комплекс включення диклофенаку чи фармацевтично прийнятної солі диклофенаку та циклодекстрину, або суміш (а) та (b), для внутрішньом'язового та внутрішньовенного введення. Розчини містять диклофенак або сіль диклофенаку, циклодекстрин та антиоксидант, вибраний з монотіогліцерину або комбінації етилендіамінтетраоцтової кислоти та N-ацетилцистеїну. Відзначається, що елімінація циклодекстрину є проблемою у пацієнта з порушенням функції нирок. US 5389681 розкриває фармацевтичну композицію у формі (in the form or) стерилізованого парентерального розчину, що містить сіль диклофенаку та стабілізатори, такі як етиллактат в комбінації з глутатіоном або N-ацетил цистеїном. Глутатіон є вибраним похідним амінокислот, що є дуже дорогим, тим самим збільшуючи вартість ін'єкції. US 5283067 розкриває ліофілізовану суху композицію, придатну для виготовлення стабільної водної суспензії для парентерального введення солі диклофенаку. Суха композиція містить фармацевтично прийнятну та мікронізовану сіль диклофенаку та, необов'язково, фармацевтично прийнятні ад'юванти. US 2011/0275717 А1 розкриває фармацевтичнукомпозицію, що містить фармацевтично прийнятну сіль диклофенаку, щонайменше один поліоксіалкіленовий складний ефір гідроксилвмісної жирної кислоти, воду і, необов'язково, співрозчинник. Ця композиція має обмеження на використання похідного жирної кислоти та потребує спеціальних носіїв. US 5679660 А описує спосіб одержання фармацевтичної або ветеринарної композиції для ін'єкцій, яка містить або диклофенак, або його сіль, та 2-гідроксипропіл-бета-циклодекстрин, або комплекс включення диклофенаку чи його солі та 2-гідроксипропіл-бета-циклодекстрину, з кращою концентрацією диклофенаку 25 мг/мл. Об'єм ін'єкції, виготовленої цим способом, містить 75 мг/3 мл диклофенаку, і вона може бути болісною у вигляді дозованої форми для внутрішньом'язового (ЇМ) введення. Використання бета-циклодекстрину також створює проблеми з токсичністю, які завжди ставлять під сумнів внутрішньовенне (IV) введення. 2 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 US20080153914 розкриває композиції для ін'єкцій водорозчинних солей диклофенаку у глікофуролі. Однак, глікофурол відомий як подразник тканин. З наведеного вище опису видно, що композиція диклофенаку для ін'єкцій та її виробництво залишаються складною проблемою. Існує постійна потреба в композиції, яка була б медично застосовною, корисною та економічною. Це спонукало авторів винаходу на пошуки простого способу для створення виробничого процесу, який був би простим та економічним, з використанням дешевших ексципієнтів, та корисним для пацієнтів фізіологічно, без спричинення жодного дискомфорту. ЦІЛІ ВИНАХОДУ Метою винаходу є створення економічної, але фізіологічно ефективної композиції, що містить диклофенак або його солі. Іншою метою винаходу є створення композиції, що містить диклофенак, придатної для введення численними шляхами, а саме, внутрішньом'язовим або внутрішньовенним, пероральним, дермальним шляхами введення. Іншою метою винаходу є створення композиції, що містить диклофенак або його солі, в комбінації з іншим протизапальним, аналгетичним та/або жарознижувальним агентом. Ще однією метою винаходу є створення прийнятної для пацієнта водної композиції диклофенаку, яка не є подразливою або болісною та не спричинює гемолізу. Ще іншою метою винаходу є створення композиції, що містить диклофенак, з меншою токсичністю та більшою біодоступністю. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість диклофенаку або його солі. Винахід також передбачає композицію, що містить диклофенак в комбінації з іншими фармацевтично активними інгредієнтами, вибраними з протизапальних, аналгетичних та/або жарознижувальних агентів. Зокрема, винахід передбачає композицію, що містить диклофенак натрію та транскутол з водою як основний розчинник. У варіанті втілення, композиція містить диклофенак або його солі у кількості 25-200 мг. Сіль диклофенаку вибрана з диклофенаку натрію, диклофенаку калію, диклофенаку діетиламіну, диклофенаку діетаноламіну або диклофенаку бета-диметиламіноетанолу. В іншому варіанті втілення, кількість транскутолу в композиції становить 5-50 % (мас/об.). В іншому варіанті втілення, композиція містить розчинники/співрозчинники та консерванти. Розчинники/співрозчинники та консерванти можуть бути вибрані з, без обмеження, спиртів, парабенів, метабісульфіту натрію, натрію бісульфату, натрію сульфіту, пропіленгліколю, тіомерсалу (thiomerosal), гліцерину та тіогліцерину або їх комбінацій, аскорбілпальмітату, аскорбату, токоферолу-альфа, альфа-токоферолу гідросукцинату та сумішей токоферильних похідних, тіогліколяту натрію. В іншому варіанті втілення, кількість консерванту метабісульфіту натрію в композиції становить 0,1-1 %. В іншому варіанті втілення, композиція містить бензиловий спирт, не більше 3 %. В іншому варіанті втілення, композиція також містить хелатуючі агенти. Хелатуючий агент може бути вибраний з, без обмеження, натрію ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), динатрію ЕДТА, кальцію-динатрію ЕДТА, кальцію версетаміду Na, кальтеридолу, DTPA (діетилентриамінпентаоцтова кислота). Кількість використовуваного хелатуючого агента має значення в інтервалі 0,01-0,05 %. В іншому варіанті втілення, композиція має значення рН в межах 7,5-9,0. В іншому варіанті втілення, композиція має в'язкість від приблизно 1 до приблизно 5 сП при 30°. В іншому варіанті втілення, винахід передбачає композицію, що містить 25-200 мг диклофенаку або його солі та транскутол в межах 5-50 % (мас./об.) у щонайменше 0,5 мл розчину. Композиція може бути розведена та може бути розфасована по 1-20 мл об'єму розчину в ампули або багатодозові флакони. В кращому варіанті втілення, композицію готовять в 1-5 мл розчину, ще краще, в 1-3 мл розчину. В ще іншому варіанті втілення, винахід передбачає водну композицію для ін'єкцій, що містить 25-200 мг диклофенаку натрію в 5-50 % транскутолу в комбінації з водою як основному розчиннику, в 1 мл розчину. В іншому варіанті втілення, композиція може бути поміщена до пакетів/пляшок для інфузії шляхом придатного розведення рідиною для інфузії. В іншому аспекті, винахід передбачає спосіб приготування водної композиції, що містить диклофенак натрію 25-200 мг та транскутол 5-50 %. Спосіб включає приготування водного розчину транскутолу шляхом додавання 30-50 % води до 5-50 % транскутолу; додавання 3 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диклофенаку до зазначеного водного розчину при постійному перемішуванні під атмосферою азоту; доведення рН зазначеного розчину до значення в інтервалі 7,5-9,0; і розведення зазначеного розчину для одержання бажаної концентрації диклофенаку. В іншому аспекті, винахід передбачає спосіб лікування або запобігання фізіологічних розладів/хвороб, при яких композиція диклофенаку натрію може давати корисний ефект, таких як різні скелетно-м'язові та суглобові розлади, такі як ревматоїдний артрит, остеоартрит, анкілозивний спондилоартрит, навколосуглобові розлади, такі як бурсит та тендиніт, розлади м'яких тканин, такі як вивихи та розтягнення, болісний стан, такий як ниркова колька, гостра подагра, дисменорея, мігрень та деякі хірургічні процедури, при наданні домомоги при старечому кератозі та лихоманці, післяопераційному болю, при ювенільному ідіопатичному артриті, гострому післяопераційному болю, інтраопераційному міозі, для лікування запалення після хірургії. В ще іншому аспекті, винахід передбачає використання композиції, що містить диклофенак 25 мг-200 мг та транскутол 5-50 % (мас/об.) в комбінації з водою як основний розчинник, для лікування або запобігання головного болю, гострого болю в горлі, різних скелетно-м'язових та суглобових розладів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, анкілозивний спондилоартрит, навколосуглобові розлади, такі як бурсит та тендиніт, розлади м'яких тканин, такі як вивихи та розтягнення, болісного стану, такого як ниркова колька, гостра подагра, дисменорея, мігрень та деякі хірургічні процедури, при наданні домомоги при старечому кератозі та лихоманці, післяопераційному болю, при ювенільному ідіопатичному артриті, гострому післяопераційному болю, інтраопераційному міозі, для лікування запалення після хірургії, для боротьби з болем при тотальному ендопротезуванні тазостегнового суглобу. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Винахід передбачає композицію, що містить диклофенак або його сіль. Сіль диклофенаку вибирають з диклофенаку натрію, диклофенаку калію, диклофенаку діетиламіну, диклофенаку діетаноламіну або диклофенаку бета-диметиламіноетанолу. Звичайно, застосування композицій диклофенаку натрію для ін'єкцій обмежене внутрішньом'язовим введенням. Це обмеження виникає не внаслідок профілю безпеки при внутрішньовенному введенні, але переважно через фізико-хімічні властивості лікарського засобу. Погана розчинність у воді натрієвої солі диклофенаку спричинює особливо високу схильність до кристалізації з водних та органічних розчинів. Винахід передбачає терапевтично ефективну кількість диклофенаку або його солі у водній композиції, придатній для введення багатьма шляхами. Зокрема, винахід передбачає композицію, що містить диклофенак натрію, в концентрації 25200 мг для парентерального введення внутрішньом'язовим/внутрішньовенним (IM/IV) шляхами, і використання однієї й тієї ж самої рідини з придатними модифікаціями для застосування в очних, дермальних, вушних, пероральних та інших препаратах. Композиція містить диклофенак натрію та транскутол. Кількість диклофенаку натрію змінюється в межах 25-200 мг у від 0,5 до 20 мл розчину, краще, 1-5 мл розчину, і ще краще, 1-3 мл розчину. В іншому варіанті втілення, композиція містить транскутол. Відповідно до необмежувального варіанта втілення, використовувана концентрація транскутолу має значення в інтервалі 5-50 % (мас/об.). Транскутол є простим моноетиловим ефіром діетиленгліколю. Невідомо, щоб транскутол спричинював будь-які проблеми, пов'язані з токсичністю, включаючи подразнення або біль, при терапевтичному застосуванні. В той же час про інші ексципієнти, використовувані для приготування водних композицій диклофенаку натрію, відомо, що глікофурол є подразником тканин, а кремофор (Cremophor) EL спричинює анафілактичний шок через його схильність викликати продукування гістаміну при ін'єкціях. Профіль безпеки транскутолу при його застосуванні на людях був ретельно досліджений. Його значення LD50 У щурів при внутрішньовенному (IV) шляху введення становить 4 г/кг, інтраперитонеально: мишача LD50 становить 2300 мг/кг, підшкірно: для мишей 5500 мкл/кг, внутрішньовенно: для мишей 4300 мкл/кг, LD50; внутрішньовенно: для собак З мл/кг LD50; внутрішньовенно: для кролів 2500 мкл/кг, LD50; в очі: для кролів 500 мг. Транскутол має вигляд безбарвної та прозорої рідини, яка гарно змішується з водою. В даному винаході, краще використовують простий моноетиловий ефір діетиленгліколю з чистотою 99 % чи вище, краще, 99,7 % чи вище, і найкраще 99,9 % чи вище. Густина транскутолу становить 0,988. Транскутол робить композицію за даним винаходом менш в'язкою. Він підсилює та забезпечує перевагу кращого всмоктування лікарського засобу у ссавців при введенні ін'єкцією, і тому створює кращий фармакологічний ефект при передбачуваному застосуванні. Композиція, приготовлена відповідно до даного винаходу, має в'язкість від приблизно 1 до приблизно 5 сП при 30°С. Приготовлена композиція диклофенаку для ін'єкцій може бути легко введена ін'єкцією та потребує меншого тиску при внутрішньом'язовому введенні. Вона може бути легко введена в тканини медико-санітарними 4 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 робітниками, викликаючи при цьому менший біль та менший тиск. Також під час її випробувань було помічено, що транскутол має меншу токсичність у введеній дозі та є безпечним, не спричинюючи жодного занепокоєння анатомічно чи фізіологічно. В деяких варіантах втілення, винахід передбачає композиції, що містять додаткові ексципієнти, наприклад, консерванти. В іншому варіанті втілення, композиція містить бензиловий спирт в концентрації в діапазоні значень 1-15 %. В кращому варіанті втілення, бензиловий спирт використовується в кількості 1-3 %. Іншими використовуваними консервантами є, без обмеження, метабісульфіт натрію [0,1-1 %], етанол, хлорбутанол [0,5 %], парабени, такі як метилпарабен [0,1-0,18 %], пропілпарабен [0,01-0,02 %], натрію бісульфіт [0,02-0,66 %], натрію сульфіт [0,05-0,2 %], пропіленгліколь, тіомерсал < або = [0,01 %], гліцерин та/або тіогліцерин, фенол [0,5 %], хлоркрезол [0,1-0,3 %], метилгідроксибензоат [0,1-0,2 % мас/.об.], аскорбілпальмітат, аскорбат [0,1-4,8 % мас./об.], бутилований гідроксіанізол (ВНА) та бутилований гідрокситолуол (ВНТ) також можуть бути додані. В певних варіантах втілення композиція містить антиоксиданти, вибрані, без обмеження, з тіогліцеринів, ацетилцистеїну, бутилованого гідроксіанізолу (ВНА) та бутилованого гідрокситолуолу (ВНТ), аскорбатів, аскорбілпальмітату, метилпарабену, пропілпарабену, тіомерсалу та змішаного токоферильного інгредієнта. Величина рН є критичною для підтримання стабільності диклофенаку для ін'єкцій, тому рН підтримується в діапазоні від 7,5 до 9 за допомогою придатних буферних агентів та підлуговувача. Буферні агенти можуть бути вибрані, без обмеження, з гідроксидів лужного металу, таких як гідроксид натрію, гідроксид калію, тринатрійцитрату, фосфатних солей натрію, таких як мононатрійфосфатна сіль або динатрійфосфатна сіль, фосфатних солей калію, таких як моно- або дикалійфосфатна сіль, ацетату натрію, буфера трис (Tris), або інший підлуговувач використовується для доведення рН до значення в бажаному діапазоні. Хелатуючі агенти можуть бути необов'язково додані для утворення комплексів зі слідами металевих домішок та для підтримання стабільності протягом більшого періоду часу. Використовуваним хелатуючим агентом є, без обмеження, натрію ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота) [0,01-0,2 %], динатрію ЕДТА [0,01-0,11 %], кальцію-динатрію ЕДТА [0,01-0,1 %], кальцію версетамід Na [2,84 %], кальтеридол [0,023 %], DTPA (діетилентриамінпентаоцтова кислота) [0,04-1,2 %] можуть бути використані. Воду додають в композиції в кількості, достатній (q.s.) для одержання 0,5 мл або 1 мл, або для одержання інших об'ємів при інших концентраціях. Композиція для ін'єкцій може бути розфасована в ампули та флакони після асептичної фільтрації та продування під шаром азоту. Композиція може бути стандартизована асептичною фільтрацією або придатними способами, такими як гамма-опромінювання, або прикінцева стерилізація. Одержані у такий спосіб композиції для ін'єкцій є стабільними та можуть бути додатково розведені в рідині для інфузії для одержання бажаної концентрації лікарського засобу, або використані без додаткового розведення внутрішньом'язово та як болюс з повільним вивільненням внутрішньовенно, або з придатним додаванням до рідини для інфузії, як вважатиме за потрібне лікар. Композиція може також містити диклофенак в комбінації з іншими фармацевтично активними інгредієнтами, такими як інші протизапальні, аналгетичні та/або жарознижувальні агенти. Даний винахід передбачає водну композицію, яка може бути введена пероральним шляхом і може бути застосована у вигляді інфузії після розведення сольовим розчином, глюкозою, декстрозою або розчином Рингера. Композиція може бути розведена водою для використання безпосередньо або шляхом додавання до інфузії, або може бути введена ін'єкцією внутрішньом'язовим/внутрішньовенним (IM/IV) шляхами. Вона може бути введена людям в дельтоподібні м'язи. В іншому аспекті, винахід передбачає спосіб одержання композицій, що містять диклофенак або його солі. Натрію. В придатній посудині, бідистильовану воду попередньо нагрівають при 80-85 °C та доводять до кімнатної температури. В приблизно 50 % суміші композиції, воду в кількості від 30 до 50 % змішують з 5-50 % транскутолу та 1-15 % бензилового спирту. До цієї суміші додають диклофенак натрію при постійному перемішуванні, при барботуванні азоту, з подальшим додаванням придатних буферних агентів, таких як буфер трис (Tris) або підлуговувач гідроксид натрію для доведення рН розчину до значення в діапазоні від 7,5 до 9,0. Розчин додатково розводять достатньою кількістю бідистильованої води до потрібного об'єму для бажаної кінцевої концентрації диклофенаку натрію. Процес проводять при постійному продуванні азотом для витиснення та підтримання мінімальної кількості кисню. Кінцеву композицію фільтрують асептично з використанням фільтра 0,22 мікрон або прикінцево стерилізують для звільнення композиції від ендотоксинів. Композиції для ін'єкцій є стабільними 5 UA 114123 C2 5 10 15 в умовах прискореного старіння протягом більш ніж 6 місяців при 40 °C/75 % RH (відносної вологості) при витримуванні в умовах випробувань на стабільність за ІСН (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації фармацевтичних препаратів для людей). Розчин зберігається під атмосферою азоту і є стабільним при зберіганні(.) Було знайдено, що в'язкість розчину є бажаною для використання працівниками для зручних для користувачів ін'єкцій. Цей розчин може бути використаний для внутрішньом'язового (І.М) або внутрішньовенного (I.V) застосування. Перевага цих ін'єкцій полягає в тому, що вони спричинюють менший біль у порівнянні з присутніми на ринку композиціями. Розчини диклофенаку натрію іншої концентрації, а саме 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 175 мг та 200 мг на 0,5, 1 мл, 2 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, або їх кратні дози готують аналогічно до даного способу, і вони можуть бути використані як рідина для ін'єкцій для введення ссавцям внутрішньом'язовим (І.М) або внутрішньовенним (I.V) шляхами. Деякі композиції, приготовлені відповідно до даного винаходу, представлені нижче в Таблицях 1-2 та прикладах: Таблиці 1а-1д: Композиції, приготовлені з використанням диклофенаку натрію в різних концентраціях. 6 UA 114123 C2 5 7 UA 114123 C2 8 UA 114123 C2 5 9 UA 114123 C2 5 Розчини з різними концентраціями диклофенаку натрію, наведені в Таблицях 1-2, можуть бути розфасовані в ампули об'ємом по 0,5 мл, 1 мл, 2 мл, 5 мл, 10 мл та 20 мл, а також можуть 10 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 бути розфасовані в багатодозові флакони для терапевтичного застосування, як потрібно лікарям. Аналогічно, різні концентрації розчину диклофенаку натрію, а саме 25 мг/мл, 50 мг/мл, 100 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл та 200 мг/мл, були приготовлені відповідно до наведеного способу. Ці розчини можуть бути використані як рідина для ін'єкцій для введення ссавцям внутрішньом'яззово (І.М) або внутрішньовенно (I.V), шляхом фасування з різними об'ємами. Аналогічно, додаткові композиції виготовляють з використанням додаткових ексципієнтів, таких як антиоксидант метабісульфіт натрію в різних концентраціях на додаток до присутності бензилового спирту, підлуговувача або буферів та хелатуючого агента (Таблиця 3). В іншому аспекті, винахід передбачає спосіб лікування певних хвороб та розладів. Композиція за даним винаходом може бути введена пацієнтам, які страждають від болю, пов'язаного з остеоартритом, болю у суглобах, болю від кольки, болю від ниркової кольки, викликаної каменем, болю у суглобах, спричиненого розтягненням або травмою, а також для полегшення болю, спричиненого хірургією, спричиненого свідомим болем (volunteer pain) або несвідомим болем (non-volunteer pain), болю у ракових пацієнтів, та для полегшення або запобігання патологічних станів. Композиція може бути надана при фізіологічному розладі, який можна полегшити, вилікувати/запобігнути за допомогою диклофенаку. Даний винахід описаний з посиланням на наведені далі приклади, які є ілюстративними і не повинні обмежувати обсяг даного винаходу. Розчини, складені у наведених далі ілюстраціях з диклофенаку натрію, або комбінації диклофенаку натрію та парацетомолу, або диклофенаку натрію та дицикломіну (Diclyclomine) HCI, можуть бути приготовлені для застосування у вигляді ін'єкцій, і комбінований розчин з водою може бути придатно модифікований після змішування з транскутолом та використаний для виготовлення придатних дозованих форм, таких як рідка мазь, гель, а також необов'язково модифіковані за допомогою гідрофобної матриці для наповнення м'яких желатинових капсул для систем пероральної доставки. Його також придатно модифікують для приготування різних дозованих форм, таких як очні краплі, вушні краплі, для 11 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пластирів, лейкопластирних наклейок, спреїв, припарок, бальзамів, лініментів, форм для пероральної доставки лікарських засобів, таких як таблетки, сиропи, форм для сублінгвального та букального розчинення у роті, для приготування букальних дермальних плівок, для трансдермального застосування у пластирах, назальних, вагінальних, ректальних та інших придатних системах доставки. Приклад 1 В придатній посудині готують розчин, що містить диклофенак натрію в концентрації 7,5 %, шляхом додавання 50 % транскутолу та 2 % бензилового спирту до попередньо прокип'яченої та охолодженої води і ретельно перемішують, поки активні фармацевтичні інгредієнти (АРІ) не розчиняться повністю. Величину рН розчину регулюють в потрібному діапазоні, якщо треба, придатним буферним агентом, таким як буфер трис (Tris), фосфатні буфери, такі як натрію фосфат, та необов'язково інші підлуговувачі, такі як гідроксид натрію, що можуть бути використані. Розчин додатково розводять до кінцевого об'єму достатньою кількістю води. Кінцевий об'єм розчину стерилізують асептично і розливають в ампули та багатодозові флакони в постійній атмосфері азоту. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 52 % неводного розчину та 48 % водного розчину. Аналогічно готують розчин 20 % диклофенаку натрію, що є еквівалентним розчину 200 мг/мл. Приклад 2 Нагрівають воду при 80-85 °C в придатній посудині та охолоджують до кімнатної температури. Розчин готують шляхом розчинення 7,5 % диклофенаку натрію з 30 % транскутолу та 2 % бензилового спирту в 50 % води та ретельного перемішування безперервно до одержання прозорого розчину. Величину рН регулюють в бажаному діапазоні значень від 7,5 до 9 придатним буферним агентом, таким як буфер трис, фосфатні буфери, такі як натрію фосфат, або необов'язково іншим підлуговувачем. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води до потрібного об'єму. Кінцевий об'єм розчину стерилізують шляхом асептичної фільтрації з використанням фільтра 0,22 мікрон та розливають в ампули та багатодозові флакони. Процес проводять при постійному продуванні азотом. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 32 % неводного розчину та 68 % водного розчину. Одержана рідина, що містить 75 мг диклофенаку натрію в 1 мл, може бути введена ін'єкцією внутрішньом'язовим (І.М) та внутрішньовенним (I.V) шляхами. Приклад 3 В придатній посудині, 30 % транскутолу додають до 50 % води, якій дають охолонути до кімнатної температури, і яку спочатку нагрівають до 80-85 °C. Розчин потім ретельно перемішують з додаванням диклофенаку натрію в концентрації 7,5 %. Після перемішування інгредієнта в розчині, його додатково розводять водою в достатній кількості до потрібного кінцевого об'єму, так щоб кінцева рідина містила 75 мг диклофенаку натрію в 1 мл. Цю одержану рідину фільтрують асептично за допомогою мебрани 0,2 мікрон. Величину рН розчину підтримують в потрібному діапазоні значень від 7,5 до 9 шляхом додавання придатного підлуговувача або буферних агентів, таких як буфер трис або фосфатні буфери, такі як натрію фосфат, калію фосфат. Весь процес проводять в атмосфері азоту для видалення кисню. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 30 % неводного розчину та 70 % водного розчину. Одержаний розчин є готовим для фасування в ампули та багатодозові флакони. В'язкість розчину також становить приблизно 3,01 сП при ЗО°С. Він може бути використаний як ін'єкція для введення внутрішньом'язово (І.М) та внутрішньовенно (I.V). Розчин, що містить 15 % диклофенаку натрію, який містить 150 мг/мл диклофенаку натрію, готують аналогічно тому, як описано вище. Приклад 4 Воду нагрівають при 80-85 °C, охолоджують до кімнатної температури в придатній посудині. Додають 4 % бензилового спирту та 25 % транскутолу до 50 % описаної вище води. Розчин перемішують при додаванні диклофенаку натрію в концентрації 7,5 % до розчинення. Величину рН розчину підтримують в діапазоні значень від 7,5 до 9, використовуючи будь-які придатні буфери, такі як буфер трис або фосфатні буфери, такі як натрію фосфат, наприклад, мононатрію фосфат/динатрію фосфат, необов'язково, у разі потреби. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води для одержання об'єму 1 мл, що містить 75 мг диклофенаку натрію. Цей розчин потім фільтрують, використовуючи мебрану 0,2 мікрон в асептичному стані, або прикінцево стерилізують. Розчин підтримують вільним від кисню шляхом постійного барботування азоту, і він має стан, стабільний при зберіганні. Цей одержаний розчин фасують в 12 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 багатодозові флакони та ампули для внутрішньом'язового (І.М) або внутрішньовенного (I.V) використання. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 29 % неводного розчину та 71 % водного розчину. Приклад 5 Попередньо нагріту при 80-85 °C воду охолоджують до кімнатної температури в придатній посудині. Потім 50 % води змішують з 25 % транскутолу без додавання бензилового спирту. Розчин перемішують, в той же час додаючи 7,5 % диклофенаку натрію. Інгредієнти ретельно перемішують і безперервно барботують азот для видалення кисню, а потім розчин розводять до кінцевого об'єму додаванням потрібної кількості води в достатній кількості. Цей розчин фільтрують асептично. Величину рН розчину підтримують за допомогою будь-якого придатного підлуговувача або, необов'язково, використовуючи придатний буферний агент. Цей розчин може бути розлитий в ампули та багатодозові флакони під шаром азоту, або може бути підданий прикінцевій стерилізації для видалення ендотоксинів, і призначений для введення внутрішньом'язовими (І.М) та внутрішньовенними (I.V) ін'єкціями. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 25 % неводного розчину та 75 % водного розчину. Приклад 6 Воду, попередньо нагріту при температурі від вище 80 до 85 °C, залишають охолонути, і приблизно 50 % води додають до посудини з гаданим розміром партії, і 4 % бензилового спирту та 20 % транскутолу додають до води. Розчин перемішують при додаванні диклофенаку натрію в концентрації 7,5 %. Інгредієнти ретельно перемішують до одержання прозорого рідкого розчину. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води до потрібного кінцевого об'єму. Цей розчин асептично фільтрують, використовуючи мебрану 0,22 мікрон. рН розчину підтримують в діапазоні значень від 7,5 до 9 за допомогою придатних буферних агентів, таких як буфер трис, натрію фосфат, калію фосфат або інші підлуговувачі, такі як гідроксид натрію. В'язкість розчину також була визначена рівною 2,004 сП при 30°С, як бажано для ін'єкцій. Кінцевий одержаний розчин може бути розлитий в ампули та багатодозові флакони в постійній атмосфері азоту. Цей розчин може бути використаний для ін'єкцій шляхом внутрішньом'язового (І.М) та внутрішньовенного (I.V) введення. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 24 % неводного розчину та 76 % водного розчину. Приклад 7 Попередньо нагріту воду витримують при 80-85 °C та охолоджують. Додають 2 % бензилового спирту та 20 % транскутолу до 50 % води в придатній посудині. Розчин постійно перемішують при додаванні 7,5 % диклофенаку натрію. Інгредієнти ретельно перемішують для розчинення. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води для доведення кінцевого об'єму до величини, потрібної для одержання 75 мг диклофенаку натрію в 1 мл. Цей розчин фільтрують асептично з використанням мебрани 0,22 мікрон. Величину рН розчину підтримують необов'язково придатним буферним агентом або підлуговувачем. Розчин підтримують в стані, стабільному в умовах зберігання. В'язкість розчину також була визначена рівною 2,047 сП при 30°С, як бажано для ін'єкцій. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 22 % неводного розчину та 78 % водного розчину. Одержаний розчин розливають в ампули різного об'єму відповідно до потреб лікарів та багатодозові флакони при продуванні азоту для використання як внутрішньом'язові (І.М) або внутрішньовенні (I.V) ін'єкції. Приклад 8 Нагрівають воду в придатній посудині та охолоджують до кімнатної температури. Поміщають в посудину 50 % води та змішують з 20 % транскутолу. До цієї суміші додають 7,5 % диклофенаку натрію при постійному перемішуванні, з подальшим додаванням придатних буферних агентів, таких як буфер трис або фосфатні буфери, такі як мононатрію фосфат, динатрію фосфат чи калію фосфат, або підлуговувач, такий як NaOH, для доведення величини рН розчину до потрібного діапазону 7,5-9. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води до потрібної концентрації 75 мг в 1 мл. Процес проводять при постійній продувці азотом. Кінцеву композицію фільтрують асептично з використанням фільтра 0,22 мікрон. Кінцеву одержану рідину розливають в ампули або багатодозові флакони, які можуть бути використані для ін'єкцій внутрішньом'язовим (І.М) та внутрішньовенним (I.V) шляхами введення. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 20 % неводного розчину та 80 % водного розчину. Приклад 9 В придатній посудині нагрівають воду при 80-85 °C та доводять до кімнатної температури. Приблизно 50 % композиції, 15 % транскутолу та 4 % бензилового спирту змішують з попередньо охолодженою водою у посудині. При перемішуванні розчину, додають 7,5 % диклофенаку натрію та ретельно перемішують, поки усі інгредієнти не будуть змішані та 13 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинені. Необов'язково, регулюють значення рН в потрібному діапазоні придатним буферним агентом або лугом, таким як гідроксид натрію. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води до кінцевого об'єму. Цей розчин фільтрують асептично (ascetically) або прикінцево стерилізують. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 19 % неводного розчину та 81 % водного розчину. Цей розчин фасують в ампули або багатодозові флакони як розчин для ін'єкцій, призначений для введення внутрішньом'язовим (І.М) та внутрішньовенним (I.V) шляхами. Приклад 10 Диклофенак натрію в концентрації 7,5 % додають до 15 % транскутолу при перемішуванні. Додають 2 % бензилового спирту при перемішуванні. Інгредієнти ретельно перемішують до розчинення. В той же час нагрівають воду та доводять до кімнатної температури в придатній посудині. Цю воду в кількості до 50 % додають до вищевказаної суміші та перемішують безперервно до одержання прозорого розчину. Величину рН регулюють буфером трис, фосфатними буферами або підлуговувачем, таким як гідроксид натрію та інші. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води до кінцевого об'єму. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 17 % неводного розчину та 83 % водного розчину. Цей приготовлений розчин фільтрують асептично або прикінцево стерилізують, і він може бути розфасований в ампули та флакони при продувці азотом та може бути використаний для ін'єкцій внутрішньом'язовим (І.М) або внутрішньовенним (I.V) шляхами введення. Кінцеву одержану рідину розливають в ампули різних розмірів та багатодозові флакони під азотом. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 17 % неводного розчину та 83 % водного розчину. Приклад 11 Нагрівають воду в придатній посудині при 80-85 °C та охолоджують до кімнатної температури. До 50 % холодної води додають одночасно 10 % транскутолу та 10 % бензилового спирту при перемішуванні. Додають до цього розчину суміші приблизно 7,5 % диклофенаку натрію. Інгредієнти ретельно перемішують до повного розчинення усіх інгредієнтів. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води до потрібного об'єму. Бажаний рН в діапазоні 7,5-9 одержують необов'язково за допомогою придатного буфера, такого як буфер трис, буфери на основі фосфатів натрію або калію, або підлуговувача гідроксиду натрію. Цей розчин фільтрують асептично або прикінцево стерилізують, і він може бути розфасований в придатні ампули та багатодозові флакони в атмосфері азоту. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 20 % неводного розчину та 80 % водного розчину. Розчин, приготовлений цим способом, може бути використаний для ін'єкцій для введення внутрішньом'язовим (І.М) та внутрішньовенним (I.V) шляхами. Приклад 12 У посудині готують розчин, що містить диклофенак натрію в концентрації 7,5 %, шляхом додавання 10 % транскутолу з 2 % бензилового спирту до 50 % попередньо підігрітої та охолодженої води і ретельного перемішування. Величину рН регулюють в бажаному діапазоні значень, якщо треба, за допомогою буфера трис або будь-якого іншого придатного буфера, такого як натрій- або калійфосфатного буфера або натрійацетатного буфера. Розчин додатково розводять водою до потрібного об'єму. Кінцевий об'єм розчину фільтрують асептично або прикінцево стерилізують. Фільтрацію проводять з використанням фільтрувальної мебрани 0,22 мікрон. Приклад 13 Нагрівають воду в придатній посудині та охолоджують до кімнатної температури. Поміщають 50 % води у посудину та змішують з 5 % транскутолу та 4 % бензилового спирту. До цієї суміші додають 7,5 % диклофенаку натрію при постійному перемішуванні з подальшим додаванням придатних буферних агентів, таких як буфер трис/фосфатні буфери, такі як натрію фосфат, або підлуговувач, такий як NaOH, для доведення величини рН розчину до значення в потрібному діапазоні 7,5-9. Розчин додатково розводять достатньою кількістю води до потрібної концентрації 75 мг в 1 мл. Процес проводять при постійному продуванні азоту. Кінцеву композицію фільтрують асептично з використанням фільтра 0,22 мікрон. Кінцеву одержану рідину фасують в ампули або багатодозові флакони. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 9 % неводного розчину та 91 % водного розчину. Аналогічно, композиції №№ 14 та 15 були приготовлені за такою саме процедурою, як описано у вищенаведених прикладах. Для композиції 15, виміряна в'язкість становить 3,40 сП при 30°С. 14 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 Приклад 14 Аналогічно були виготовлені додаткові композиції розчину диклофенаку натрію після оптимізації діапазонів вмісту транскутолу та бензилового спирту для одержання стабільного прозорого розчину з включенням додаткових ексципієнтів, таких як антиоксидант метабісульфіт натрію в різних концентраціях на додаток до присутності бензилового спирту, підлуговувача або буферів, таких як буфер трис або фосфатні буфери, такі як моно- чи динатрійфосфатний або калійфосфатний буфер та хелатуючий агент. Композиції диклофенаку були приготовлені з включенням додаткових ексципієнтів, таких як антиоксидант метабісульфіт натрію в різних концентраціях на додаток до присутності бензилового спирту, підлуговувача або буферів та хелатуючого агента. Усі композиції були прозорими та стабільними (Таблиця 3). В зазначених вище композиціях 33-43, метабісульфіт натрію додають як антиоксидант в різних концентраціях в діапазоні 0,01-1 %. Композиція 33 має в'язкість приблизно 1,25 сП при 30°С, яка є бажаною для ін'єкцій. Для приготування композицій, наведених в Таблиці 3 вище, нагрівають воду в придатній посудині до 80-85 °C. Після її охолодження до кімнатної температури, 40 % води змішують з транскутолом в кількості від 5 до 30 %, найкраще, в концентрації 20 %, та 2 % бензилового спирту. Потім додають до цього розчину 3,75 % або 7,5 % диклофенаку натрію при належному перемішуванні. Після розчинення диклофенаку натрію, цей розчин змішують з різними концентраціями метабісульфіту натрію - 0,01, 0,2, 0,3, 0,5, 0,75 та 1 %, відповідно. Необов'язково додають ЕДТА в кількості приблизно 0 % (композиції 33-35), від 0,01 % (композиція 37) до 0,05 % (композиції 36, 38-41) як хелатуючий агент для запобігання присутності домішок металевих іонів в розчині та для забезпечення стабільності розчину при тривалому зберіганні. Потім його додатково розводять рештою води в достатній кількості для одержання стабільного розчину. Якщо треба, може бути також доданий буфер, такий як фосфатні буфери (натрію фосфат) або підлуговувач, такий як 1М розчин гідроксиду натрію, для доведення рН до потрібного значення в діапазоні від 7,5 до 9, краще, в діапазоні від 8 до 8,6. Цей розчин фільтрують асептично і стерилізують для запобігання росту ендотоксинів та видалення кисню при постійному продуванні газоподібного азоту, так щоб приготовлений розчин можна було фасувати в ампули та багатодозові флакони. Приготовлений розчин є прозорим та стабільним. Одержаний рідкий розчин, що містить 37,5 мг/мл або 75 мг/мл диклофенаку натрію, може бути розфасований в ампули 1-3 мл і може бути використаний як розчин для ін'єкцій для введення внутрішньом'язовим (І.М) та внутрішньовенним (I.V) шляхами. Було знайдено, що вищеописані партії є стабільними при проведенні досліджень на стабільність згідно з настановами ІСН. Були проведені випробування на хімічний склад та відносний вміст домішок. Були одержані задовільні результати для приготовлених партій і 15 UA 114123 C2 5 10 15 кінцеву композицію вибирали за найкращими результатами, одержаними у вищеописаних прикладах. Приклад 15 Були проведені додаткові випробування для одержання композицій, що містять диклофенак в комбінації з іншими протизапальними, аналгетичними та/або жарознижувальними агентами. В Таблицях (4-5) нижче представлені водні композиції парацетомолу (композиція 44) та дицикломіну НСІ (композиція 45) в комбінації з диклофенаком. Аналогічно, можуть бути приготовлені різні композиції з додаванням різних концентрацій диклофенаку, його різних солей або його форми вільної кислоти та ряду антиоксидантів. Кваліфікований хімік може провести випробування препарату вищеописаних водних розчинів диклофенаку натрію, а також комбінацій зі схожими нестероїдними протизапальними препаратами (NSAID), такими як парацетомол (композиція 44) та дицикломін НСІ (композиція 45). Антиоксиданти, такі як метилпарабен, пропілпарабен, тіомерсал, тіогліцерин, аскорбілпальмітат, змішані токоферильні інгредієнти, ВНТ, ВНА, на додаток до бензилового спирту, можуть бути також використані в препараті розчину солі диклофенаку в транскутолі в усіх можливих дозованих формах. В цьому препараті, кваліфікований хімік може використовувати транскутол в діапазоні від 5 % до 50 % і бензиловий спирт в діапазоні від 0 % до 10 % для приготування розчину з вищезазначеними консервантами в потрібній для них концентрації. 20 25 30 35 40 В придатній посудині розчиняють натрію ЕДТА і натрію метабісульфат розчиняють при перемішуванні в іншій колбі у воді для ін'єкцій (WFI), додають диклофенак натрію в концентрації 2,5 % та парацетомол в концентрації 7,5 %, і додають транскутол 40 %, ретельно перемішують, поки активні фармацевтичні інгредієнти (АРІ) не розчиняться повністю(.) Потім (than) змішують обидва розчини та додають бензиловий спирт. Величину рН розчину регулюють в потрібному діапазоні значень, якщо треба, придатним буферним агентом, таким як 1М гідроксид натрію, та необов'язково інший підлуговувач, такий як буфер трис або фосфатний буфер, що може бути використаний. Величину рН розчину підлуговують до 8,7 (прийнятний діапазон значень - від 7,5 до 9). Розчин додатково розводять до кінцевого об'єму достатньою кількістю води для ін'єкцій. Кінцевий об'єм розчину стерилізують асептично та розливають в ампули різного об'єму та багатодозові флакони в постійній атмосфері азоту. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 40 % неводного розчину та 60 % водного розчину. В'язкість розчину становить приблизно 3,7 сП при 30°С. Було знайдено, що розчинність дицикломіну гідрохлориду становить приблизно 100 мг в 5 мл транскутолу, 100 мг в 0,3 мл бензилового спирту та 100 мг в 2,5 мл води для ін'єкцій. Цей профіль розчинності може бути корисним для складання композицій даного активного фармацевтичного інгредієнта (АРІ) в комбінації з диклофенаком натрію у вигляді диклофенаку натрію 50 мг + дицикломіну гідрохлориду 20 мг, розфасованих по 0,5 мл, 1 мл, 2 мл розчину в придатні ампули. 16 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В придатній посудині готують розчин, що містить диклофенак натрію в концентрації 5 % шляхом додавання 50 % транскутолу та розчиняють дицикломіну гідрохлорид 2 % у воді для ін'єкцій і ретельно перемішують, поки активні фармацевтичні інгредієнти (АРІ) не розчиняться повністю(.) Додають метабісульфіт натрію та змішують з розчинами диклофенаку натрію та дицикломіну, додають бензиловий спирт. Величину рН розчину регулюють в потрібному діапазоні, близькому до 7,5, а саме нейтралізують до 6,84 шляхом додавання придатного буферного агента, такого як гідроксид натрію та необов'язково інший підлуговувач, такий як буфер трис або фосфатні буфери. Розчин додатково розводять до кінцевого об'єму достатньою кількістю води для ін'єкцій (WFI). Кінцевий об'єм розчину стерилізують асептично та розливають в ампули об'ємною ємністю 1 мл або ємністю 0,5 мл чи 2 мл, в залежності від потреб лікарів, в постійній атмосфері азоту. В'язкість розчину також була визначена рівною 4,74 сП при 30°С, як бажано для ін'єкцій. Цей приготовлений розчин складається з приблизно 50 % неводного розчину та 50 % водного розчину. Ця композиція може бути придатною для лікування гострої кольки та болю, спричинюваного () як кишковий, жовчний та сечовода, спазматичний дисменорейний у дорослих. Приклад 16: Фармакокінетичні дослідження Фармакокінетичні дослідження одного з продуктів, виготовлених відповідно до даного винаходу (називаного в даному документі "продукт за винаходом/досліджуваний продукт") проводили у порівнянні з іншою ринковою композицією диклофенаку DYNAPAR AQ (Troika, патент Індії 231479; еквівалентний US 20080153914), яку використовували як порівняльну. DYNAPAR AQ, який використовували як порівняльний продукт, містить диклофенак (75 мг), глікофурол та бензиловий спирт. Зразок, приготовлений відповідно до даного винаходу (досліджуваний продукт) має такий склад: диклофенак натрію: 7,5 % (тобто, 75 мг), транскутол: 20 %, бензиловий спирт: 2 %, рН: 7,5-9,0. Дослідження біоеквівалентності були проведені в Центрі клінічних досліджень (Clinical Research Centre). Середні значення Cmax та Tmax для досліджуваної та порівняльної композицій становли 2219,1498±962,7785 нг/мл, 1790,4493±973,7963 нг/мл та 0,6250±0,2516 год., 0,7350±0,3283 год. відповідно. Величини AUC (площа під кривою) від 0 до останього вимірюваного моменту часу ‘t’, спостережувані для досліджуваної та порівняльної композицій, становили 4620,6682±1106,9752 нгтод/мл та 3896,7670±988,0809 нгтод/мл, відповідно. Середні значення AUC від 0 до нескінченності для досліджуваної та порівняльної композицій становили 4800,2394±1106,9752 нггод/мл та 4165,6212±1128,9737 нгтод/мл. Результати дозволяють припустити, що Сmax: максимальна концентрація, доступна в крові, для продукту за винаходом є вищою, ніж для ринкового продукту, і Т max: час до досягнення максимальної концентрації в крові для лікарського засобу за даним винаходом є коротшим, ніж для ринкового продукту. При цьому значення AUC як від 0 до нескінченності, так і від 0 до моменту часу t для досліджуваного продукту показують, що максимальна концентрація лікарського засобу ефективно досягається в плазмі, і вони також вказують на кращі величину та швидкість абсорбції лікарського засобу, ніж у ринкового продукту. Величина С max, спостережувана у препарату для ін'єкцій, була визначена як безпечна та така, що не перевищує рівень токсичності. Було знайдено, що вона є кращою, ніж у доступного зараз продукту. Час досягнення максимальної концентрації лікарського засобу в плазмі (Ттах) у препарату для ін'єкцій був меншим, ніж у доступного зараз продукту, що свідчить про те, що досліджуваний в даному документі продукт є ефективним через короткий проміжок часу. Таким чином, початок дії продукту за даним винаходом є швидкішим, ніж у ринкового продукту. Це показує, що 17 UA 114123 C2 5 10 досліджуваний в даному документі продукт демонструє швидке проникнення усередину та кращу абсорбцію у порівнянні з ринковим продуктом при введенні внутрішньом'язовим шляхом. Таким чином, це показує, що використання транскутолу в зазначеному діапазоні концентрацій в препараті диклофенаку натрію для ін'єкцій забезпечує кращий фармакокінетичний профіль та ефективну фармакологічну активність зі швидким початком дії у порівнянні з продуктом доступної зараз марки. Біодоступність лікарського засобу є вищою для ін'єкції за даним винаходом. Це демонструє перевагу застосування транскутолу. Наведені нижче дані (Таблиці 6-8) містять інформацію про параметри фармакокінетичних досліджень, обчислені з кривих залежності середньої концентрації в плазмі від часу для порівняльного ринкового (R) та досліджуваного (Т) продуктів: 18 UA 114123 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 1. Водна композиція для ін'єкцій, яка містить 25-200 мг/мл диклофенаку або його солі, у розчині 5-50 % (мас./об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю та води як головного розчинника. 2. Композиція за п. 1, у якій сіль диклофенаку вибрана з диклофенаку натрію, диклофенаку калію, диклофенаку діетиламіну, диклофенаку діетаноламіну або диклофенаку бетадиметиламіноетанолу. 3. Композиція за п. 1, яка містить бензиловий спирт в концентрації не більше 3 % (об./об.). 4. Композиція за п. 1, яка також містить розчинники/співрозчинники та консерванти. 5. Композиція за п. 4, у якій розчинники/співрозчинники та консерванти вибирають з групи, що складається зі спиртів, парабенів, метабісульфіту натрію, натрію бісульфіту, натрію сульфіту, пропіленгліколю, тіомерсалу, гліцерину та тіогліцерину або їх комбінації, аскорбілпальмітату, аскорбату, токоферолу-альфа, альфа-токоферолу гідросукцинату та суміші токоферильних похідних, тіогліколяту натрію. 6. Композиція за п. 1, у якій консервант є метабісульфітом натрію та використовується в концентрації 0,1-1 %. 7. Композиція за п. 1, яка містить хелатуючі агенти, вибрані з групи, що складається з натрію ЕДТА (етилендіамінтетраоцтова кислота), динатрію ЕДТА, кальцію-динатрію ЕДТА, кальцію версетаміду Na, кальтеридолу, DTPA (діетилентриамінпентаоцтова кислота). 8. Композиція за п. 7, у якій кількість використовуваного хелатуючого агента має значення в інтервалі 0,01-0,05 %. 9. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, яку готують як уніфіковану дозу болюсної ін'єкції або багатодозові флакони для введення. 10. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, яку готують в 1-5 мл, краще 1-3 мл розчину, і яка може бути додатково розведена перед застосуванням. 11. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, яка містить 25-200 мг диклофенаку або його солі, 5-50 % (мас./об.) моноетилового ефіру діетиленгліколю в комбінації з водою як основний розчинник, в 1 мл розчину. 12. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів формули, де рН зазначеної композиції має значення в інтервалі 7,5-9,0. 13. Композиція за п. 1, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість інших фармацевтично активних інгредієнтів, вибраних з протизапальних, аналгетичних та/або жарознижувальних агентів. 14. Композиція за п. 1, яка має в'язкість від приблизно 1 до приблизно 5 сП при 30 °С. 15. Композиція за п. 1, яка додатково містить антиоксиданти, вибрані з групи, що складається з тіогліцеринів, ацетилцистеїну, бутилованого гідроксіанізолу (ВНА) та бутилованого 19 UA 114123 C2 5 10 15 20 25 30 гідрокситолуолу (ВНТ), аскорбатів, аскорбілпальмітату, метилпарабену, пропілпарабену, тіомерсалу та змішаного токоферильного інгредієнта. 16. Композиція за п. 1, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість дицикломіну гідрохлориду. 17. Композиція за п. 1, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість парацетамолу. 18. Спосіб одержання водної композиції для ін'єкцій, що містить диклофенак або його солі та простий моноетиловий ефір діетиленгліколю, який включає стадії: приготування водного розчину шляхом додавання 30-50 % води до 5-50 % (мас./об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю; додавання 25-200 мг диклофенаку до зазначеного водного розчину при постійному перемішуванні під атмосферою азоту; доведення величини рН зазначеного розчину до значення в діапазоні 7,5-9,0; і розведення зазначеного розчину для досягнення бажаної концентрації диклофенаку в зазначеному розчині. 19. Спосіб лікування або запобігання больових та/або запальних станів, таких як головний біль, гострий біль в горлі, різних скелетно-м'язових та суглобових розладів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, анкілозивний спондилоартрит, навколосуглобових розладів, таких як бурсит та тендиніт, розладів м'яких тканин, таких як вивихи та розтягнення, болісних станів, таких як ниркова коліка, гостра подагра, дисменорея, мігрень, та деяких хірургічних процедур, при наданні допомоги при старечому кератозі та лихоманці, післяопераційного болю, при ювенільному ідіопатичному артриті, гострому післяопераційного болю, інтраопераційному міозі, для лікування запалення після хірургії, для боротьби з болем при тотальному ендопротезуванні тазостегнового суглоба, шляхом використання композиції, що містить диклофенак або його солі в кількості від 25 до 200 мг/мл в 5-50 % (мас./об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю та води як головного розчинника. 20. Використання композиції, що містить диклофенак або його сіль в кількості від 25 до 200 мг/мл в 5-50 % (мас./об.) простого моноетилового ефіру діетиленгліколю та води як головного розчинника, для лікування або запобігання чи профілактики післяопераційного болю, бурситу, вивихів та розтягнення, тендиніту, болю та запалення, асоційованих із скелетно-м'язовими та суглобовими розладами, гострої подагри, дисменореї, ниркової коліки, ревматоїдного артриту, та для лікування запалення після хірургії або під час хірургічних процедур, для боротьби з болем при тотальному ендопротезуванні тазостегнового суглоба. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Patel, Dinesh Shantilal, Patel, Sachin Dinesh, Kurani, Shashikant Prabhudas, Patel, Madhavlal Govindlal

Автори російською

Патэль Динэш Шантилал, Патель Сачин Динэш, Курани Шашикант Прабудас, Патэль Мадхавлал Говиндал

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/196, A61K 9/08, A61K 47/10

Мітки: диклофенаку, водна, композиція

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/22-114123-vodna-kompoziciya-diklofenaku.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Водна композиція диклофенаку</a>

Подібні патенти