Сірковмісні похідні резорцину, спосіб їх одержання та косметичне застосування

Номер патенту: 109770

Опубліковано: 12.10.2015

Автор: Пойні Стефан

Є ще 14 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

            1. Сполука загальної формули (І)

, (І)

            в якій:

            X є S, SO або SO2, і

один з радикалів R1 і R2 означає атом водню, а інший радикал є:

С1-С18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену,

С2-С18 нормальний або розгалужений алкеніл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, або

аралкіл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С1-С6алкокси, або

COR3 або CONHR3, але не одночасно, де R3 означає радикал:

С1-С18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену,

С2-С18 нормальний або розгалужений алкеніл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену,

аралкіл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С1-С6алкокси,

аралкеніл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С1-С6алкокси та/або однією чи більш ніж однією ОН-групою, або замість цього арильний радикал, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С1-С6алкокси.

            2. Сполука за п. 1, де X є S.

            3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де X є S і R2 є H.

            4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X є S, R2 є Η і R1 вибраний із групи, що складається з: С1-С18 нормального або розгалуженого алкілу, С2-С18 нормального або розгалуженого алкенілу та COR3 або CONHR3, як визначено в п. 1.

            5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R1 означає:

С1-С18 нормальний або розгалужений алкіл і, зокрема, С4-С8алкіл; або

С2-С18 нормальний або розгалужений алкеніл, вибраний з алільної групи або 3,3-диметилалільної групи, або геранільної групи, або фарнезильної групи; або

бензил.

            6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R3 означає:

С7-С15 нормальний або розгалужений алкіл і, зокрема, С11-С15алкіл; або

С10-С18 нормальний або розгалужений алкеніл; або

бензил; або

аралкеніл, вибраний з фенілакрилату або (4-метоксифеніл)акрилату, або (3,4-диметоксифеніл)акрилату; або

феніл.

            7. Сполука за п. 1, що вибрана із зазначених нижче сполук:

4-(4-гідрокси-2-((2Е,6Е)-3,6,11-триметилдодека-2,6,10-триєнілокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(4-гідрокси-2-(3-метилбут-2-енілокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу,

(Е)-4-(2-(3,7-диметилокта-2,6-дієнілокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(2-бутокси-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(4-бутокси-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(4-гідрокси-2-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(2-гідрокси-4-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(2-(бензилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(4-(бензилокси)-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(4-гідрокси-2-(4-метоксибензилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу,

4-(2-(гексадецилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу,

2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілдодеканоату,

2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктаноату,

4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифенілоктаноату,

2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-фенілпропаноату,

4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-фенілпропаноату,

2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-метилбутаноату,

4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-метилбутаноату,

(9Z,12Z)-2-(2,4-дигiдpoкcифeнiлтio)-5-гiдpoкcифeнiлoктaдeкa-9,12-дiєнoaтy,

(Е)-2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(4-метоксифеніл)акрилату,

(Е)-2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(3,4-диметоксифеніл)акрилату,

2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктилкарбамату,

2-(2,4-дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілдодеканоату,

(9Z,12Z)-2-(2,4-дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілоктадека-9,12-дієноату,

4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілсульфініл)бензол-1,3-діолу,

4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілсульфоніл)бензол-1,3-діолу,

2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілпальмітату.

            8. Застосування сполуки формули (І')

, (І')

            у якій радикали X, R1 і R2 мають значення, ідентичні наведеним у п. 1 для формули (І), але де R1 і R2 можуть також одночасно бути атомом водню, як косметичного активного інгредієнта.

            9. Застосування сполуки формули (І') за п. 8 як депігментуючого активного інгредієнта.

            10. Застосування сполуки формули (І') за п. 8 як антиоксидантного активного інгредієнта.

            11. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 для застосування як антибактеріального активного інгредієнта.

            12. Косметична композиція, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-7, у комбінації з косметично прийнятним ексципієнтом.

            13. Косметична композиція за п. 12, де кількість сполуки формули (І) становить від 0,01 до 10 мас. % від загальної маси композиції.

            14. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-7, у комбінації з фармацевтично прийнятним ексципієнтом.

            15. Фармацевтична композиція за п. 14, де кількість сполуки формули (І) становить від 0,01 до 10 мас. % від загальної маси композиції.

            16. Фармацевтична композиція для дезінфекції шкіри, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 та фармацевтично прийнятний екципієнт.

            17. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І), де X є S або SO, за будь-яким з пп. 1-7, де 4,4'-тіодибензол-1,3-діол або 4,4'-сульфінілбіс-1,3-бензолдіол піддають взаємодії з галогенідом формули II

, (II)

            у якій:

            Hal означає атом галогену і R1 має таке ж значення, як вказано в п. 1, за винятком атома водню.

            18. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 17, в якій X означає SO або SO2, де сполуку формули (І), в якій X є атомом сірки, окиснюють, зокрема, водним розчином пероксиду водню.

Текст

Дивитися

Реферат: UA 109770 C2 (12) UA 109770 C2 OR1 OH X HO OR2 (I) Даний винахід стосується сполуки загальної формули (І), де: X=S, SO або SO2; і один з радикалів R1 і R2 є атомом водню, а інший позначає радикал: C1-C18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену; С 2С18 нормальний або розгалужений алкеніл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену; аралкіл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С1С6алкокси; або COR3 або CONHR3, але не одночасно, де R3 позначає радикал: С1-С18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену; С2-C18 нормальний або розгалужений алкеніл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену; аралкіл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою C1-С6алкокси; аралкеніл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С1-С6алкокси та/або однією чи більш ніж однією ОН групою; або арильний радикал, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С 1-С6алкокси. UA 109770 C2 Даний винахід стосується нових аналогів резорцинсульфіду, резорцинсульфоксиду та резорцинсульфону, що відповідають загальній формулі (I): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (I) у якій: X = S, SO або SO2, і один з радикалів R1 і R2 є атомом водню, а інший радикал: C1-C18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, C2-C18 нормальний або розгалужений алкеніл, зокрема, алільну групу, або 3,3диметилалільну групу, або геранільну групу, або фарнезильну групу, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, аралкіл, зокрема, бензил, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою C 1-C6 алкокси, або COR3 або CONHR3, але не одночасно, де R3 позначає радикал: - C1-C18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, - C2-C18 нормальний або розгалужений алкеніл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, - аралкіл, зокрема, бензил, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою C 1C6 алкокси, - аралкеніл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою C 1-C6 алкокси та/або OH групою, або замість цього - арильний радикал, зокрема феніл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою C1-C6 алкокси. Термін “алкіл” позначає нормальні або розгалужені насичені аліфатичні вуглеводневі ланцюги, і містить зазначене число атомів вуглецю. Термін “алкеніл” позначає нормальні або розгалужені ненасичені аліфатичні вуглеводневі ланцюги, і містить зазначене число атомів вуглецю, наприклад, алільну групу, або 3,3диметилалільну групу, або геранільну групу, або фарнезильну групу. Термін “алкокси” позначає нормальний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить зазначене число атомів вуглецю та атом кисню, наприклад, метоксигрупу або етоксигрупу, або пропоксигрупу, або бутоксигрупу. Термін “арил” позначає моноциклічне або біциклічне ароматичне вуглецеве кільце, таке як, наприклад, феніл або нафтил. Термін “аралкіл” позначає арил, зв'язаний з алкілом, наприклад, бензил, етилфеніл, пропілфеніл. Термін “аралкеніл” позначає арил, зв'язаний з алкенілом, наприклад, фенілакрилат або (4-метоксифеніл)акрилат або (3,4-диметоксифеніл)акрилат. Термін “галоген” позначає фтор, хлор, бром або йод. Термін “олеоїл” позначає одновалентний радикал, утворений з олеїнової кислоти в результаті втрати OH групи. Термін “лінолеоїл” позначає одновалентний радикал, утворений з лінолевої кислоти в результаті втрати OH групи. Термін “альфа-лінолеоїл” позначає одновалентний радикал, утворений з альфа-лінолевої кислоти в результаті втрати OH групи. Термін “гамма-лінолеоїл” позначає одновалентний радикал, утворений з гамма-лінолевої кислоти в результаті втрати OH групи. Термін “кумароїл” позначає 4-гідроксицинамоїл. Термін “кафеоїл” позначає 3,4-дигідроксицинамоїл. Термін “феруоїл” позначає 3-метоксицинамоїл. Термін “синапоїл” позначає гідрокси-3,5-диметоксицинамоїл. Серед сполук загальної формули (I), що належать до даного винаходу, особливо прийнятний клас сполук відповідає сполукам загальної формули (I), у яких X = S. Так само, даний винахід, зокрема, стосується сполук загальної формули (I), у яких X = S і R 2 = H. Краще, сполуки відповідно до винаходу відповідають сполукам формули (I), у яких X = S, R 2 1 UA 109770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 = H, і R1 вибраний із групи, що складається з: C 1-C18 нормального або розгалуженого алкілу або C2-C18 нормального або розгалуженого алкенілу, або COR3 і CONHR3.Відповідно до форми здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (I) є такими сполуками, для яких R1 позначає: - C1-C8 нормальний або розгалужений алкіл і, зокрема, C4-C8; або - C2-C18 нормальний або розгалужений алкеніл, вибраний з алільної групи, або 3,3диметилалільної групи, або геранільної групи, або фарнезильної групи; або - бензил. Відповідно до винаходу особливо прийнятний клас сполук загальної формули (I) відповідає сполукам, для яких R3 позначає: - C7-C15 нормальний або розгалужений алкіл і, зокрема, C11-C15; або - C10-C18 нормальний або розгалужений алкеніл, або - бензил; або - аралкеніл, вибраний з фенілакрилату або (4-метоксифеніл)акрилату або (3,4диметоксифеніл)акрилату; або - феніл. Відповідно до конкретної форми здійснення винаходу сполуки загальної формули (I) є такими сполуками, у яких COR3 позначає: - олеоїл, або лінолеоїл, або альфа-лінолеоїл, або гамма-лінолеоїл. Відповідно до іншої конкретної форми здійснення винаходу сполуки загальної формули (I) є такими сполуками, у яких COR3 позначає: - цинамоїл, заміщений однією чи більш ніж однією групою C 1-C6 алкокси та/або OH групою, вибраний з кумароїлу або 4-метоксицинамоїлу, або 3,4-диметоксицинамоїлу, або кафеоїлу, або феруоїлу, або синапоїлу. Відповідно до форми здійснення винаходу сполуки загальної формули (I) можуть бути вибрані з наведених нижче сполук: - 4-(4-гідрокси-2-((2E,6E)-3,6,11-триметилдодека-2,6,10-5-триєнілокси)фенілтіо)бензол-1,3диолу, - 4-(4-гідрокси-2-(3-метилбут-2-енілокси)фенілтіо)бензол-1,3-диолу, - (E)-4-(2-(3,7-диметилокта-2,6-дієнілокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(2-бутокси-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(4-бутокси-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(4-гідрокси-2-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(2-гідрокси-4-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(2-(бензилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(4-(бензилокси)-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(4-гідрокси-2-(4-метоксибензилокси)фенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 4-(2-(гексадецилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-диолу, - 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілдодеканоату, - 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілпальмітату, - 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктаноату, - 4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифенілоктаноату, - 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-фенілпропаноату, - 4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-фенілпропаноату, - 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-метилбутaноату, - 4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-метилбутaноату, - (9Z,12Z)-2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктадека-9,12-дієноату, - (E)-2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(4-метоксифеніл)акрилату, - (E)-2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(3,4-диметоксифеніл)акрилату, - 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктилкарбамату, - 2-(2,4-дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілдодеканоату, - (9Z,12Z)-2-(2,4-дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілоктадека-9,12-дієноату, - 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілсульфініл)бензол-1,3-диолу, - 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілсульфоніл)бензол-1,3-диолу. Винахід також стосується косметичного застосування сполук формули (I'), які включають, крім того, нові аналоги формули (I), резорцинсульфіду, резорцинсульфоксиду та резорцинсульфону, і, зокрема, їх застосування для депігментації шкіри, застосування в способі косметичного лікування старіння шкіри. Загальна формула (I'): 2 UA 109770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (I') у якій радикали X, R1 і R2 мають значення, ідентичні наведеним вище для формули (I), але де R1 і R2 можуть також одночасно бути атомом водню. Даний винахід стосується косметичного застосування сполук загальної формули (I') або формули (I) як антіоксидантного активного інгредієнта або як депігментуючого активного інгредієнта. Об'єктом даного винаходу також є застосування сполук загальної формули (I) як ліків і, зокрема, як антибактеріального активного інгредієнта. Винахід також стосується фармацевтичних або косметичних композицій, які містять щонайменше одну із сполук формули (I) або формули (I') у комбінації щонайменше з одним фармацевтично або косметично прийнятним ексципієнтом. В даному винаході “фармацевтично або косметично прийнятний” розглядають як такий, що позначає придатність для використання при одержанні фармацевтичної або косметичної композиції, яка є в цілому безпечною, нетоксичною та ані біологічно, ані інакше небажаною, і є яка прийнятною для терапевтичного або косметичного застосування, зокрема, шляхом місцевого нанесення. Об'єкт винаходу стосується косметичної композиції, яка характеризується тим, що кількість сполуки формули (I) або формули (I') варіює від 0,01% до 10%, краще, від 0,1% до 5 мас.% від сумарної маси композиції. Даний винахід стосується способу відбілювання та/або посвітління шкіри та/або волосяного покриву та/або волосся на голові людини, який включає нанесення на шкіру та/або волосяний покрив та/або волосся на голові косметичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули (I) або формули (I'). Даний винахід стосується способу косметичного лікування та/або попередження старіння шкіри, який включає нанесення на шкіру косметичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули (I) або формули (I'). Об'єкт винаходу також поширюється на спосіб синтезу нових сполук формули (I). Відповідно до іншої відмітної ознаки даного винаходу він також стосується способу одержання сполуки загальної формули (I), який характеризується тим, що 4,4'-тіодибензол-1,3диол або 4,4'-сульфінілбіс-1,3-бензолдіол піддають взаємодії з галогенідом формули II: Hal-R1 (II) у якій: Hal є атомом галогену, і R1 має таке ж значення, як наведено вище для формули (I), за винятком атома водню. Відповідно до іншої відмітної ознаки даного винаходу, він також стосується способу одержання похідного резорцину формули (I), де X позначає SO або SO 2, який характеризується тим, що сполука формули (I), у якій X є атомом сірки, окиснюють, зокрема, водним розчином пероксиду водню. Даний винахід буде краще зрозумілий з прикладів, наведених нижче у винятково ілюстративних цілях. I. Синтез сполук за винаходом 1) Синтез аналогів резорцинсульфіду Приклад 1 (резорцинсульфід): - 4,4'-Тіодибензол-1,3-діол H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 6.19 (dd, 2H); 6.34 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 9.41 (широкий s, 2H); 9.50 (широкий s, 2H). 13 C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): : 102.58; 107.52; 111.46; 133.90; 157.04; 158.37. МС (ІЕР-): 249.1 [M-H] A) Синтез простих ефірів: Синтез простих ефірів шляхом сполучення резорцинсульфіду з 1 3 UA 109770 C2 5 10 15 20 алкілгалогенідом До суспензії 4,4'-тіодибензол-1,3-діолу (резорцинсульфіду, 3 г, 12 ммоль, 4 екв.) і карбонату калію (497 мг, 3,6 ммоль, 1,2 екв.) в 20 мл безводного ДМФ (= диметилформаміду) в атмосфері азоту додають 856 мг фарнезилброміду (3 ммоль, 1 екв.), потім суміш перемішують при 80 °C протягом 6 годин. За реакцією стежать за допомогою ТШХ (= тонкошарової хроматографії). Після повернення до кімнатної температури розчинник випарюють, потім залишок екстрагують сумішшю етилацетату/води. Органічну фазу двічі промивають водою, потім насиченим розчином NaCl. Після висушування над сульфатом магнію одержують тверду речовину після випарювання розчинника. Цю тверду речовину промивають ДХМ (= дихлорметаном), потім збирають із одержанням 2 г вихідного резорцинсульфіду, який не прореагував. Потім фільтрат (ДХМ) випарюють із одержанням масла, яке очищають на силікагелі сумішшю гептану/етилацетату (від 95/5 до 50/50) або препаративною ВЕРХ. Продукт, отриманий у формі безбарвного масла, висушують у вакуумі протягом ночі. Потім одержують 730 мг при виході 55%. Структуру визначають за допомогою протонного ЯМР, вуглецевого ЯМР, аналізів HMBC (гетероядерної спінової кореляції з дальніми атомами), HMQC (гетероядерної багатоквантової кореляції) і NOESY (спектроскопії ядерного ефекту Оверхаузера). Приклад 2: 4-(4-Гідрокси-2-((2E,6E)-3,6,11-триметилдодека-2,6,10-триєнілокси)фенілтіо)бензол-1,3діол H ЯМР (500 МГц, CDCl3): : 1.58 (s, 3H); 1.60 (s, 3H); 1.66 (s, 3H); 1.73 (s, 3H); 1.96 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 4.56 (d, J = 6.4 Гц, 2H); 5.01 (s, 1H, OH пара-S); 5.06 (s, 1H, OH пара-S); 5.07 (m, 1H); 5.11 (m, 1H); 5.51 (t, 1H); 6.29 (d, J = 8.5-2.4 Гц, 1H); 6.32 (d, J = 8.22.7 Гц, 1H); 6.38 (d, J = 2.4 Гц, 1H); 6.42 (d, J = 2.7 Гц, 1H); 7.08 (d, J = 8.5 Гц, 1H); 7.33 (s, 1H, OH орто-S); 7.38 (d, J = 8.5 Гц, 1H). 13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3): : 16.04; 16.75; 17.69; 25.70; 26.20; 26.70; 39.54; 39.66; 65.99; 100.68; 102.31; 108.18; 108.33; 110.79; 115.32; 118.49; 123.62; 124.34; 131.38; 133.99; 135.50; 137.54; 142.24; 156.88; 158.09; 158.48; 158.73. + МС (APCI): 455.2 [M+H] Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,75 Приклад 3: - 4-(4-Гідрокси-2-(3-метилбут-2-енілокси)фенілтіо)бензол-1,3-діол З 1-бром-3-метилбут-2-ену (= алкілгалогеніду) 1 25 30 35 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 1.76 (s, 3H); 1.82 (s, 3H); 4.56 (d, 2H); 5.07 (m, 2H, 2×OH пара-S); 5.53 (t, 1H); 6.30-6.45 (m, 4H); 7.09 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.40 (d, 1H). + МС (хімічна іонізація при атмосферному тиску, APCI+): 319.0 [M+H] Приклад 4: - (E)-4-(2-(3,7-Диметилокта-2,6-дієнілокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діол З геранілхлориду. 1 40 4 UA 109770 C2 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 1.62 (s, 3H); 1.68 (s, 3H); 1.75 (s, 3H); 2.13 (m, 2H); 4.59 (d, 2H); 4.80 (s, 1H); 4.85 (s, 1H); 5.11 (s, 1H); 5.53 (t, 1H); 6.30-6.45 (m, 4H); 7.09 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.41 (d, 1H) . + МС (APCI+): 386.9 [M+H] Приклад 5: - 4-(2-Бутокси-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діол З 1-бромбутану. Основний продукт (590 мг) 1 5 10 15 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 1.01 (t, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 4.02 (t, 2H); 4.78 (широкий s, 2H, 2OH пара-S); 6.32 (m, 2H); 6.36 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.29 (s, 1H, OH орто-S); 7.40 (d, 1H). + МС (APCI+): 307,0 [M+H] Приклад 6: - 4-(4-Бутокси-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діол З 1-бромбутану. Мінорний продукт (18 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 1.02 (t, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 3.90 (t, 2H); 6.34 (d, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.43 (s, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.25 (m, 3H). + МС (APCI+): 307,1 [M+H] Приклад 7: - 4-(4-Гідрокси-2-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діол З 1-брометану. Основний продукт (1,3 г). 1 20 25 30 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.91 (t, 3H); 1.30 (m, 8H); 1.47 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 3.99 (t, 2H); 4.90 (широкий s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.36 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.32 (широкий s, 1H); 7.41 (d, 1H) . + МС (APCI+): 363,2 [M+H] Приклад 8: - 4-(2-Гідрокси-4-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діол З 1-бромоктану. Мінорний продукт (100 мг). 1 5 UA 109770 C2 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.87 (t, 3H); 1.27 (m, 8H); 1.41 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 3.90 (t, 2H); 6.34 (d, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.44 (s, 1H); 6.48 (s, 1H); 7.25 (m, 3H). + МС (APCI+): 363,1 [M+H] Приклад 9: - 4-(2-(Бензилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діол З бензилброміду. Основний продукт (600 мг). 1 5 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 4.80 (m широкий, 2H); 5.14 (s, 2H); 6.34 (m, 2H); 6.44 (s, 2H); 7.02 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.34-7.41 (m, 6H). + МС (APCI+): 341,1 [M+H] Приклад 10: - 4-(4-(Бензилокси)-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діол З бензилброміду. Мінорний продукт (28 мг). 1 10 15 20 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 5.00 (s, 2H); 6.34-6.57 (m, 4H); 7.28-7.39 (m, 7H). + МС (APCI+): 341,1 [M+H] Приклад 11: - 4-(4-Гідрокси-2-(4-метоксибензилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діол З 4-метоксибензилброміду. Основний продукт (600 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 3.82 (s, 3H); 5.04 (s, 2H); 5.24 (m широкий, 2H); 6.34 (m, 2H); 6.44 (m, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.03 (d, 1H); 7.14 (широкий s, 1H); 7.37 (m, 3H). + МС (APCI+): 371,0 [M+H] Приклад 12: - 4-(2-(Децилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діол Методика прикладу 2, але з 2 еквівалентами резорцинсульфіду, 1 еквівалентом 1йододекану, 16 годин при кімнатній температурі. Продукт одержали у формі білої твердої речовини після очищення при виході 83%. 1 25 6 UA 109770 C2 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.91 (t, 3H); 1.25 (m, 12H); 1.47 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 3.99 (t, 2H); 4.90 (широкий s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.36 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.32 (широкий s, 1H); 7.41 (d, 1H). 13 C ЯМР (100 МГц, ДМСО): : 13.89; 22.04; 25.39; 28.56; 28.65; 28.70; 28.89; 28.94; 31.24; 67.76; 100.18; 102,66; 107.47; 107.62; 107.98; 113.65; 130.42; 135.21; 156.83; 157.34; 158.20; 158.81. + МС (APCI+): 391,1 [M+H] Приклад 13: - 4-(2-(Гексадецилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діол Такий само синтез, як SP02-131, з 1-йодогексадекану. Продукт отриманий у формі білої твердої речовини при виході 84%. 1 5 10 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.88 (t, 3H); 1.2 (m, 24H); 1.47 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 3.92 (t, 2H); 5.31 (широкий s, 2H); 6.27 (dd, 1H); 6.33 (s, 1H); 6.36 (d, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.38 (широкий s, 1H); 7.41 (d, 1H). 13 C ЯМР (100 МГц, CDCl3): : 14.11; 22.68; 25.95; 28.89; 29.35; 29.56; 29.61; 29.66; 29.70; 31,91; 69.22; 100.39; 102,29; 108.19; 108.54; 110.89; 115.01; 133.93; 137.49; 156.88; 158.19; 158.40; 158.44. МС (ІЕР-): 473,2 [M-H] B) Синтез складних ефірів a) Шлях 1: сполучення з резорцинсульфіду До розчину 4,4'-тіодибензол-1,3-діолу (резорцинсульфіду, 1 г, 4 ммоль, 4 екв.) і триетиламіну (177 мкл, 1,2 ммоль, 1,2 екв.) в 20 мл безводного ТГФ (тетрагідрофурану) в атмосфері азоту додають по краплях 219 мг лауроїлхлориду (1 ммоль, 1 екв.), потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. За реакцією стежать за допомогою ТШХ. Після повернення до кімнатної температури розчинник випарюють, потім залишок екстрагують сумішшю етилацетату/води. Органічну фазу двічі промивають водою, потім насиченим розчином NaCl. Після висушування над сульфатом магнію одержують тверду речовину після випарювання розчинника. Цю тверду речовину промивають ДХМ, потім збирають із одержанням 510 мг вихідного резорцинсульфіду, який не прореагував. Потім фільтрат (ДХМ) випарюють із одержанням масла, яке очищають на силікагелі сумішшю циклогексану/етилацетату (9/1) або препаративною ВЕРХ (високоефективною рідинною хроматографією). Продукт, отриманий у формі безбарвного масла, висушують у вакуумі протягом ночі. Продукт твердіє при охолодженні, потім одержують 260 мг у формі білої твердої речовини при виході 60%. Приклад 14: - 2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілдодеканоат 1 15 20 25 30 35 40 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): : 0.86 (t, J = 7 Гц, 3H); 1.32 (m, 17H); 1.79 (q, J = 7.6 Гц, 2H); 2.63 (t, J = 7.5 Гц, 2H); 5.30 (s, 1H); 5.35 (s, 1H); 6.38 (dd, J = 8.4 і 2.6 Гц, 1H); 6.45 (d, J = 2.7 Гц, 1H); 6.48 (dd, J = 8.5 і 2.7 Гц, 1H); 6.50 (d, J = 2.4 Гц, 1H); 6.73 (d, J = 8.5 Гц, 1H); 6.76 (s, 1H); 7.35 (d, J 1 7 UA 109770 C2 5 10 15 = 8.5 Гц, 1H). 13 C ЯМР (125 МГц, CDCl3): : 14.12; 22.67; 24.83; 29.13; 29.22; 29.32; 29.44; 29.59; 31.89; 34.24; 103.01; 107.84; 108.72; 110.12; 114.67; 120.06; 130.45; 137.96; 148.93; 155.48; 158.48; 159.03; 172.98. + МС (APCI): 433,1 [M+H] Rf (7/3; Гептан/EtOAc): 0,58 Приклад 15: - 2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктаноат З октаноїлхлориду. H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.82 (t, 3H); 1.29 (m, 8H); 1.63 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 6.41 (d, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.56 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 7.39 (d, 20 1H). + МС (APCI+): 377,1 [M+H] Приклад 16: - 4-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифенілоктаноат З октаноїлхлориду. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.88 (t, 3H); 1.33 (m, 8H); 1.72 (m, 2H); 2.3 (t, 2H); 6.36 (d, 1H); 6.41 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.31 (m, 2H). + МС (APCI+): 377,1 [M+H] Приклад 17: - 2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-фенілпропаноат З гідроцинамоїлхлориду. 1 20 30 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 2.98 (t сист. AB, 2H); 3.13 (t сист. AB, 2H); 5.40 (широкий s, 2H); 6.41 (d, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.48 (s, 1H); 6.54 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.22 - 7.38 (m, 6H). + МС (APCI+): 383,1 [M+H] Приклад 18: - 4-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-фенілпропаноат З гідроцинамоїлхлориду. 35 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 2.86 (t сист. AB, 2H); 3.04 (t сист. AB, 2H); 6.36 (d, 1H); 6.42 (s, 1H); 6.50 (d,1H); 6.61 (s, 1H); 7.22-7.38 (m, 7H). + МС (APCI+): 383,1 [M+H] Приклад 19: 25 1 1 8 UA 109770 C2 - 2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-метилбутaноат З ізовалероїлхлориду. H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 1.10 (d, 6H); 2.31 (m, 1H); 2.53 (d, 2H); 4.79 (широкий s, 1H); 4.87 (широкий s, 1H); 6.42 (d, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.56 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.40 (d, 1H). + МС (APCI+): 335,0 [M+H] Приклад 20: - 4-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-метилбутаноат З ізовалероїлхлориду. 1 5 10 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 1.03 (d, 6H); 2.22 (m, 1H); 2.40 (d, 2H); 4.75 (широкий s, 2H); 6.38 (d, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.69 (s, 1H); 7.30 (m, 3H). + МС (APCI+): 335,1 [M+H] Приклад 21: - (9Z,12Z)-2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктадека-9,12-дієноат З лінолеоїлхлориду. 1 15 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.88 (t, 3H); 1.32 (m, 14H); 1.80 (m, 2H); 2.04 (m, 4H); 2.63 (t, 2H); 2.79 (t, 2H); 5.35 (m, 4H); 6.38 (d, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.51 (m, 2H); 6.73 (d, 1H); 7.35 (d, 1H). + МС (ІЕР): 513,2 [M+H] Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,75 б) Шлях 2: Сполучення за допомогою карбодііміду До розчину N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодііміду гідрохлориду (960 мг, 5 ммоль) і 4-DMAP (4-диметиламінопіридину) (0,5 ммоль) в 20 мл безводного ДМФ в атмосфері N 2 додають 620 мг 4-метоксикоричної кислоти (3,5 ммоль), потім суміш перемішують протягом 15 хвилин. Додають 3,5 г 4,4'-тіодибензол-1,3-діолу (резорцинсульфіду, 14 ммоль, 4 екв.), потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 діб. Розчинник випарюють, потім залишок очищають на силікагелі CHCl 3/MeOH (95/5) з одержанням 320 мг чистого продукту у формі білої твердої речовини після випарювання та висушування у вакуумній печі. Вихід: 22%. Приклад 22: - (E)-2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(4-метоксифеніл)акрилат 1 20 25 30 35 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 3.86 (s, 3H); 5.00 (широкий s, 1H); 5.07 (широкий s, 1H); 6.40 (dd, 1H); 6.48 (d, 1H); 6.60 (m, 2H); 6.64 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.58 (d, 2H); 1 9 UA 109770 C2 5 7.91 (d, 1H). + МС (APCI+): 411,0 [M+H] Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,14 Приклад 23: - (E)-2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(3,4-диметоксифеніл)акрилат З 3,4-диметоксикоричної кислоти. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 3.82 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.22 (d, 1H); 6.37 (d, 1H); 6.61 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.77 (d, 1H); 6.92 (m, 2H); 7.01 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 9.58 (m, 2H); 9.78 (m, 1H). + МС (ІЕР+): 441,0 [M+H] Rf (95/5; ДХМ/MeOH): 0,66 C. Синтез карбаматів До розчину 4,4'-тіодибензол-1,3-діолу (резорцинсульфіду, 5 г, 20 ммоль, 4 екв.) в 40 мл безводного ТГФ в атмосфері азоту додають по краплях 0,88 мл октилізоціанату (5 ммоль, 1 екв.), потім суміш перемішують протягом 9 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. За реакцією стежать за допомогою ТШХ. Після повернення до кімнатної температури розчинник випарюють, потім залишок екстрагують сумішшю етилацетату/води. Органічну фазу двічі промивають водою, потім насиченим розчином NaCl. Після висушування над сульфатом магнію тверду речовину одержують після випарювання розчинника. Цю тверду речовину промивають ДХМ, потім збирають із одержанням вихідного резорцинсульфіду, який не прореагував. Потім фільтрат (ДХМ) випарюють із одержанням масла, яке очищають на силікагелі сумішшю циклогексану/етилацетату або препаративною ВЕРХ. Продукт, отриманий у формі безбарвного масла, висушують у вакуумі протягом ночі. Потім одержують 540 мг у формі безбарвного масла при виході 27%. Приклад 24: - 2-(2,4-Дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктилкарбамат 1 10 15 20 25 30 35 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): : 0.86 (t, 3H); 1.26 (m, 8H); 1.35 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 5.30 (t, 1H); 5.93 (широкий s, 1H); 6.23 (широкий s, 1H); 6.35 (m, 2H); 6.41 (s, 1H); 6.52 (s, 1H); 6.63 (d, 1H); 7.32 (широкий s, 1H); 7.35 (d, 1H). + МС (ІЕР+): 406,1 [M+H] 2) Синтез аналогів резорцинсульфоксиду Приклад 25 (резорцинсульфоксид): - 4,4'-Сульфінілдибензол-1,3-діол 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 6.32 (m, 4H); 7.10 (d, 2H); 9.82 (широкий s, 2H); 10.13 (широкий s, 2H). + МС (APCI): 267,0 [M+H] A) Синтез складних ефірів Суспензію 4,4'-сульфінілбіс-1,3-бензолдіолу (резорцинсульфоксиду, 2,66 г, 10 ммоль, 4 екв.) в 100 мл безводного ТГФ солюбілізують у гарячому стані та в атмосфері азоту, потім через 5 1 40 10 UA 109770 C2 5 10 хвилин при кімнатній температурі додають 420 мкл триетиламіну (12 ммоль, 1,2 екв.). Спостерігають швидке осадження, потім додають по краплях 547 мг лауроїлхлориду (2,5 ммоль, 1 екв.). Суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. За реакцією стежать за допомогою ТШХ. Після повернення до кімнатної температури тверду речовину відфільтровують, потім фільтрат випарюють із одержанням масла, яке очищають на силікагелі сумішшю гептану/етилацетату (від 80/20 до 50/50) або препаративною ВЕРХ. Продукт, отриманий у формі білої твердої речовини, висушують у вакуумі протягом ночі. Потім одержують 511 мг при виході 46%. Приклад 26: - 2-(2,4-Дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілдодеканоат H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 0.86 (t, 3H); 1.24 (m, 16H); 1.53 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 6.28 (d, 1H); 6.33 (dd, 1H); 6.53 (s, 1H); 6.83 (dd, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 9.88 (s1, 1H); 10.19 (s1, 1H); 10.27 (s1, 1H). + МС (APCI+): 449,2 [M+H] Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,42 Приклад 27: - (9Z,12Z)-2-(2,4-Дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілоктадека-9,12-дієноат З лінолеоїлхлориду. 1 15 20 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 0.84 (t, 3H); 1.29 (m, 14H); 1.55 (m, 2H); 2.00 (m, 4H); 2.42 (t, 2H); 2.76 (t, 2H); 5.33 (m, 4H); 6.28 (s, 1H); 6.35 (ds, 1H); 6.53 (s, 15 1H); 6.82 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 9.88 (s, 1H); 10.19 (s, 1H); 10.27 (s, 1H). + МС (ІЕР): 529,2 [M+H] Rf (7/3; Гептан/EtOAc): 0.45 B) Синтез простих ефірів шляхом окиснення аналогів резорцинсульфіду До розчину прикладу 12 (= 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу) (320 мг) в 10 мл оцтової кислоти додають 260 мкл розчину 30% пероксиду водню в H 2O (2,5 ммоль, 3 екв.), потім суміш перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі. Додають 50 мл води, щоб осадити продукт. Отриману тверду речовину збирають, потім розчиняють в етилацетаті, потім цю органічну фазу промивають водою, потім насиченим розчином хлориду натрію. Після висушування над MgSO 4 розчинник випарюють із одержанням бежевої твердої речовини, яку висушують протягом ночі у вакуумній печі (50 мбар, 50 °C). Одержують 310 мг продукту при виході 90%. Приклад 28: - 4-(2-(Децилокси)-4-гідроксифенілсульфініл)бензол-1,3-діол 1 25 30 35 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 0.86 (t, 3H); 1.23 (m, 14H); 1.54 (m, 2H); 3.77-3.92 (m, 2H); 6.26 (d, 1H); 6.29 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.49 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 7.28 (d, 1H); 9.80 (s, 1H); 9.98 (s, 1H); 10.06 (s, 1H). 1 40 11 UA 109770 C2 C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): : 13.89; 22.03; 25.14; 25.38; 28.29; 28.64; 28.66; 28.90; 28.93; 31.25; 67.86; 99.86; 102,38; 107.12; 107.49; 120.17; 121.72; 127.19; 127.68; 156.82; 157.07; 160.95; 161.18. + МС (ІЕР+): 407,2 [M+H] Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,12 3) Синтез аналогів резорцинсульфону A) Синтез резорцинсульфону До розчину 4,4'-тіодибензол-1,3-діолу (резорцинсульфіду, 10 ммоль, 2,5 г) у суміші ацетону/оцтової кислоти (1/1, 60 мл) додають 5,12 мл 30% розчину пероксиду водню в H 2O (30 ммоль), потім суміш перемішують протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарюють, потім отриману тверду речовину розчиняють в етилацетаті з одержанням білої твердої речовини. Після фільтрування твердої речовини фільтрат випарюють, потім отриманий у такий спосіб залишок очищають на силікагелі з одержанням 320 мг білої твердої речовини. Приклад 29: - 4,4’-Сульфонілдибензол-1,3-діол (резорцинсульфон) 13 5 10 15 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 6.24 (d, 2H); 6.33 (dd, 2H); 7.61 (d, 2H); 10.06 (s, 1H); 10.16 (s, 1 1H). 20 25 30 C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): : 102.73; 106.41; 117.98; 131.54; 157.14; 162.86. Rf (9/1; ДХМ/MeOH): 0,6 B) Синтез аналогів резорцинсульфону шляхом окиснення аналогів резорцинсульфіду до резорцинсульфону До розчину прикладу 12 (= 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу) (195 мг, 0,5 ммоль) в 10 мл оцтової кислоти додають 2,8 мл 30% розчину пероксиду водню в H 2O (25 ммоль, 50 екв.), потім суміш перемішують протягом 48 годин при кімнатній температурі. Додають 50 мл води, щоб осадити продукт. Отриману тверду речовину збирають на агломераті, потім двічі промивають водою, потім двічі н-пентаном. Потім тверду речовину висушують протягом ночі у вакуумній печі (50 мбар, 50 °C) з одержанням білої твердої речовини. Одержують 135 мг продукту при виході 64%. Приклад 30: - 4-(2-(Децилокси)-4-гідроксифенілсульфоніл)бензол-1,3-діол 13 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): : 0.87 (t1, 3H); 1.26 (m, 14H); 1.44 (мл, 2H); 3.77 (мл, 2H); 6.22 (s, 1H); 6.30 (d, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 9.97 (s, 1H); 10.10 (s, 1H); 10.30 (s, 1H). 13 C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): : 13.89; 22.02; 25.29; 28.25; 28.64; 28.75; 28.88; 28.92; 31.24; 67.96; 99.78; 102.66; 106.04; 106.28; 117.91; 119.88; 131.65; 131.82; 156.97; 157.69; 162.77; 163.15. II Результати біологічних тестів 1) Протоколи A) Визначення депігментуючої активності в безклітинному тесті in vitro: тест на інгібування тирозинази) - Принцип: Даний тест використовують, щоб оцінювати депігментуючу активність тестованих молекул. Тирозиназа є обмежуючим ферментом у меланіногенезі. Вона належить до сімейства оксидоредуктаз. Вона, зокрема, має функції: монофенолмонооксигенази (MPMO) і поліфенолоксидази (PPO). Цей фермент синтезується на рівні меланоцитів. Він активується в процесі його міграції в 1 35 40 45 12 UA 109770 C2 напрямку меланосом кератиноцитів. Він перетворює тирозин на ДОФА, потім на дофахінон, який приводить наприкінці до полімеризації, тобто до продукування пігментів (див. діаграму нижче). 5 Тирозиназа Тирозин O2 Повільний Монофенол монооксигеназа ДОФА MPMO 10 15 20 25 30 35 40 45 O2 Швидкий Поліфенол оксидаза Дофахінон PPO Субстрат L-тирозин функцією монофенолмонооксигенази перетворюється на L-ДОФА, який перетворюється функцією поліфенолоксидази тирозинази на дофахінон. Останній зазнає самоокиснення до дофахрому, який вимірюється спектрофотометрією при 490 нм. Точніше, вимірюється саме загальна активність тирозинази (MPMOg), оскільки наприкінці аналізують саме дофахром. Таким чином, продукти, тестовані на MPMOg (= вимір активності на PPO і MPMO), можуть поєднувати інгібування 2 функцій, - унікальне інгібування функції MPMO у точному значенні (перетворення тирозину на ДОФА) як доповнення до тесту PPO, - може унікально інгібувати PPO. Загальні експериментальні умови: Зчитувальне обладнання:програма Synergy HT: кінетика тирозинази 280-490: кінетика за 45 хв, зчитування при t = 10 хвилин. Тести в 96 прозорих лунках, фосфатний буфер - pH 6,8, фермент: тирозиназа грибів - Sigma = T-3824, субстрат: L-тирозин - Sigma = T-3754, позитивний контроль: коєва кислота (KA) - Fluka = 60890 (референсний інгібітор) - Референсні молекули для тесту: Коєва кислота: 9 мкМ < IC 50 < 20 мкМ (PPO), 3 мкМ < IC 50 < 7 мкМ (MPMO) Вітамін C: 20 мкМ < IC 50 80% аналізу від 250 до 150 мкМ >30% аналізу від 250 до 150 мкМ B) Кількісний аналіз меланіну в клітинах B16-F10: Результати також згруповані разом у сумарній таблиці 1 нижче. - Інтерпретація результатів: Негативне значення вказує на інгібування, тоді як позитивне значення вказує на індукцію синтезу меланіну. Можна відзначити, що більшість тестованих сполук проявляє гарну здатність до інгібування синтезу меланіну. Таким чином, винахід стосується косметичного застосування для депігментації шкіри сполук загальної формули (I) або (I'). C) Тест на дослідження антиоксидантної здатності за допомогою хемілюмінесценції (Photochem Analytic Jena) Результати також згруповані разом у сумарній таблиці 1 нижче. Більшість сполук має гарну антиоксидантну активність. Шкала для інтерпретації результатів наведена нижче: Препарати Вітамін C БГТ Цистеїн Альбумін Ліпоєва кислота мкг зразка на 1 мкг тролоксу 0,1-3,0 3,01-50 50,1-1000 > 1000 Негативна 15 Активність Дуже гарна Гарна Середня Низька Немає UA 109770 C2 5 10 15 20 Більшість сполук проявляє результати, порівнянні з вітаміном C. Усі сполуки показують результати менше 1000 мкг тролоксу (де 301 мкг є найнижчим результатом, отриманим з резорцинсульфоном); усі вони, таким чином, мають цікаву антиоксидантну активність. Винахід також стосується косметичного застосування для попередження та/або лікування старіння шкіри сполук загальної формули (I) або (I'). D) Тест захисту лінолевої кислоти після УФ стресу Результати також згруповані разом у сумарній таблиці 1 нижче. Негативним контролем є лінолева кислота, не піддана стресу УФ випромінюванням, і, таким чином, хімічно не опромінена (НО). НО є репрезентативним для базального окиснення, пов'язаного з навколишнім середовищем. Він відповідає базальному неспецифічному продукуванню і є дуже -7 низьким (близько 7 10E M). Позитивним контролем є кверцитин, який має майже повний захист при 1%, і який захищає частково (близько 50%) при 0,1%. Кількісний аналіз продукту виражають у вигляді відношення мас./мас., іншими словами, у відсотках мас./мас. по відношенню до сумарної кількості лінолевої кислоти. Максимальний рівень МДА визначають за допомогою умов УФ + H 2O2 + залізо(II) (F). Відсоток захисту лінолевої кислоти позначає: відношення % МДА в умовах максимального стресу без обробки до % МДА в умовах стресу та обробки препаратом. Молекулу вважають значуще активною, якщо її відношення захисту лінолевої кислоти вище 20%. Таким чином, усі тестовані молекули є значуще активними. Таблиця 1 Приклад Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 Приклад 13 Приклад 14 Приклад 15 Приклад 16 Приклад 17 Приклад 18 Приклад 19 Приклад 20 Приклад 21 Приклад 22 Приклад 23 Приклад 24 Приклад 25 Приклад 26 Результат депігментуючої активності в тирозиназному тесті +++ 1 мкМ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 7 мкM ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 11 мкM +++ +++ +++ +++ 12 мкМ +++ Результати активності B16 -% при X мкМ мкг зразка на 1 мкг тролоксу % захисту лінолевої кислоти в умовах УФ/Фентона -50% (61 мкМ) 23 90% -50% (14 мкМ) -41% (20 мкМ) -35% (10 мкМ) -27% (20 мкМ) -30% (20 мкМ) -50% (10 мкМ) -40% (10 мкМ) -31% (20 мкМ) -20% (20 мкМ) -34% (20 мкМ) 9,7 4,7 5,2 2,8 14,9 3,4 18,8 3,2 22 3,5 3,4 5,7 92% 87% 89% 89% 92% 97% 85% 94% 91% 96% 95% -50% (48 мкМ) 4,8 -20% (10 мкМ) -50% (92 мкМ) -20% (50 мкМ) -20% (50 мкМ) -24% (50 мкМ) 30 33,2 3,9 24,1 2,8 25,6 75% 91% 87% 90% 88% 91% -50% (32 мкМ) 5,9 -26% (50 мкМ) 2,5 2,8 3,8 97% 96% 97% -50% (73 мкМ) 73 79% 69 80% 16 UA 109770 C2 Таблиця 1 Приклад Приклад 27 Приклад 28 Приклад 29 Приклад 30 5 Результат депігментуючої активності в тирозиназному тесті +++ ++ Результати активності B16 -% при X мкМ мкг зразка на 1 мкг тролоксу % захисту лінолевої кислоти в умовах УФ/Фентона 40 28 301 147 78% 94% 25% 34% E) Визначення мінімальної інгібіторної концентрації (МІК): Результати згруповані разом у таблиці 2. Сполуку вважають такою, що володіє дуже гарною -1 антибактеріальною активністю, коли вона має МІК нижче 1 млн . Антибактеріальну активність -1 -1 вважають гарною, коли МІК становить від 1 млн до 100 млн . Антибактеріальну активність -1 -1 вважають середньою, коли вона становить від 100 млн до 1000 млн . Таблиця 2 Бактеріальні штами Staphylococcus aureus IP4.83 ATCC6538 Staphylococcus epidermidis IP 6821 P. acnes IP53.117 ATCC6919 Escherichia coli IP53126 ATCC8739 10 Приклад 7 Приклад 12 Приклад 13 6 млн -1 0,78 млн -1 0,78 млн -1 190 млн -1 3 млн -1 0,39 млн -1 0,39 млн -1 156 млн -1 3 млн -1 0,09 млн -1 0,09 млн -1 90 млн -1 780 млн 390 млн -1 -1 Тестовані сполуки виявляють значну антибактеріальну активність. Зокрема, приклади 7 і 12 виявляють сильну антибактеріальну активність проти штаму Propionibacterium acnes. III. Композиція відповідно до винаходу Інгредієнти (торговельна назва) I. Дистильована вода Гідроліт 5 ЕДТА, 2Na Microcare PM4 Водорозчинний PCL II. Пемулен TR-1 III. Стеарин TP Рідкий PCL DC200 Міритол 318 Примол 352 IV. Депігментуючий активний інгредієнт V. Гідроксид натрію 15 Приклад 5 Вода Пентиленгліколь Відсоток мас/мас SQF 100% 3 Динатрієва сіль ЕДТА 0,1 Феноксіетанол - Парабен Тридецет-9 і ПЕГ-5 етилгексаноат Зшитий полімер Акрилати/C10-30 алкіл 0,8 зволожувач, консервант комплексоутворювальний агент консерванти 1,5 зм’якшувач води Стеаринова кислота 2 Позначення МНКІ Цетеарилетилгексаноат та ізопропілміристат Диметикон Тригліцериди капринової або каприлової кислоти Рідкий вазелін 0,5 Функція гелетвірна речовина, стабілізатор емульгатор, фактор консистенції 3 зм’якшувач 0,3 зм’якшувач 3 зм’якшувач 2 зм’якшувач Активний інгредієнт NaOH 0,08 Регулятор pH У такій композиції процентний вміст активного інгредієнта може варіювати від 0,01% до 10 мас.%, краще, від 0,1% до 5 мас.% по відношенню до сумарної маси композиції. 17 UA 109770 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід також стосується фармацевтичних або косметичних композицій, які містять щонайменше одну зі сполук формули (I) або формули (I') у комбінації щонайменше з одним фармацевтично або косметично прийнятним ексципієнтом. Відповідно до конкретної форми здійснення винаходу, фармацевтичні або косметичні композиції містять щонайменше одну зі сполук формули (I) або формули (I') у комбінації щонайменше з одним фармацевтично або косметично прийнятним ексципієнтом і жировою фазою. Відповідно до конкретної форми здійснення винаходу, фармацевтичні або косметичні композиції містять щонайменше одну зі сполук формули (I) або формули (I') у комбінації щонайменше з одним фармацевтично або косметично прийнятним ексципієнтом і зм’якшувачем. Даний винахід стосується косметичної композиції для депігментації шкіри та/або волосся на голові та/або волосяного покриву, яка характеризується тим, що містить щонайменше одну сполуку формули (I) або формули (I'). Винахід також стосується косметичної композиції проти старіння шкіри, яка характеризується тим, що містить щонайменше одну сполуку формули (I) або формули (I'). Винахід також поширюється на фармацевтичну композицію для дезінфекції шкіри, яка характеризується тим, що містить щонайменше одну сполуку формули (I). Композиція відповідно до винаходу може додатково містити загальноприйняті косметичні ад’юванти, зокрема, вибрані з жирових фаз, органічних розчинників, загусників, пластифікаторів, замутнювачів, стабілізаторів, зм’якшувачів, піногасників, гідратуючих агентів, ароматичних речовин, консервантів, таких як парабени, полімерів, наповнювачів, компонентів з відлущувальною дією, бактерицидних агентів, поглиначів запаху, підлуговуючих або підкиснювальних агентів, сурфактантів, поглиначів вільних радикалів, антиоксидантів, вітамінів E і C, -оксикислот або термальної води, такої як термальна вода Avène, або будь-якого іншого інгредієнта, звичайно використовуваного в косметиці, зокрема, для одержання композицій даного типу. Композиція відповідно до винаходу може додатково містити жирову фазу. Жирова фаза може складатися з масла або воску або їх сумішей, а також містити жирні кислоти, жирні спирти та складні ефіри жирних кислот. Масла можуть бути вибрані з рослинних, тваринних, мінеральних або синтетичних масел і, зокрема, з вазелінового масла, парафінового масла, силіконових масел, летких або нелетких, таких як диметикон; ізопарафіни, поліолефіни, фторовані та перфторовані масла. Так само, воски можуть бути вибрані з тваринних, викопних, рослинних або синтетичних восків, таких як бджолині воски, канделільскі воски, карнаубські воски, олія ши, нафтовий віск (або мікрокристалічний віск), парафін та їх суміші. Композиція відповідно до винаходу може додатково містити поліол, що змішується з водою при кімнатній температурі (близько 25 °C), зокрема, вибраний з поліолів, що мають, зокрема, від 2 до 20 атомів вуглецю, краще, мають від 2 до 10 атомів вуглецю, і переважно, мають від 2 до 6 атомів вуглецю, таких як гліцерин; похідні гліколів, таких як пропіленгліколь, бутиленгліколь пентиленгліколь, гексиленгліколь, дипропіленгліколь, діетиленгліколь; гліколевих ефірів, таких як C1-C4 алкілові ефіри моно-, ди- трипропіленгліколю, C1-C4 алкілові ефіри моно-, дитриетиленгліколю; а також їх сумішей. Композиція відповідно до винаходу може також містити загусники або агенти модифікації реологічних властивостей, такі як, наприклад, неіонні етоксиловані гідрофобно модифіковані уретани, загусники, що є полікарбоновими кислотами, такі як співполімери акрилатів/стеарет-20 і метакрилату, карбомери, вулканізовані співполімери акрилату та їх суміші. Композиція відповідно до винаходу може також містити кислоти та основи, що дають можливість регулювати діапазон pH даної композиції. Основи можуть бути неорганічними (гідроксид натрію, гідроксид калію, водний аміак і т.д.) або органічними, такими як моно-, ди- або триетаноламін, амінометилпропандіол, N-метилглюкамін, основні амінокислоти, такі як аргінін і лізин, та їх суміші. Композиція відповідно до винаходу може також містити засоби догляду за шкірою. Приклади засобів догляду за шкірою включають, без обмеження ними, аніонні, катіонні та неіонні емульгатори, такі як лаурилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію, стеарат натрію, складний ефір сорбітану; етоксиловані жирні кислоти; етоксиловані жирні спирти, такі як тридецет-9 і ПЕГ-5 етилгексаноат; стеаринову кислоту; та інший емульгатор і засіб догляду, відомі фахівцям у даній області техніки; а також їх суміші. Композиція відповідно до винаходу може, крім того, містити інші активні інгредієнти, що забезпечують комплементарний ефект. Композиція відповідно до винаходу може бути представлена в будь-якій формі, придатній для місцевого нанесення, зокрема, на шкіру та/або волосся. Зокрема, вони можуть мати форму 18 UA 109770 C2 5 емульсій, отриманих шляхом диспергування масляної фази у водній фазі, наприклад, емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі, або множинної емульсії, або форму гелю або рідини, пасти або твердого безводного виробу, або форму дисперсії в присутності сферул. Композиція відповідно до винаходу може бути також менш текучою та мати форму білого або забарвленого крему, мазі, молочка, лосьйону, сироватки, пасти, маски, порошку, твердого олівця або, необов'язково, аерозолю, пінки або спрея. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Сполука загальної формули (І) OR1 OH X HO 15 20 25 30 35 40 45 50 55 OR2 , (І) в якій: X є S, SO або SO2, і один з радикалів R1 і R2 означає атом водню, а інший радикал є: С1-С18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, С2-С18 нормальний або розгалужений алкеніл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, або аралкіл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С 1-С6алкокси, або COR3 або CONHR3, але не одночасно, де R3 означає радикал: С1-С18 нормальний або розгалужений алкіл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, С2-С18 нормальний або розгалужений алкеніл, необов'язково заміщений одним чи більш ніж одним атомом галогену, аралкіл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С 1-С6алкокси, аралкеніл, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С 1-С6алкокси та/або однією чи більш ніж однією ОН-групою, або замість цього арильний радикал, необов'язково заміщений однією чи більш ніж однією групою С1-С6алкокси. 2. Сполука за п. 1, де X є S. 3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де X є S і R2 є H. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де X є S, R2 є Η і R1 вибраний із групи, що складається з: С1С18 нормального або розгалуженого алкілу, С2-С18 нормального або розгалуженого алкенілу та COR3 або CONHR3, як визначено в п. 1. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R1 означає: С1-С18 нормальний або розгалужений алкіл і, зокрема, С4-С8алкіл; або С2-С18 нормальний або розгалужений алкеніл, вибраний з алільної групи або 3,3диметилалільної групи, або геранільної групи, або фарнезильної групи; або бензил. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R3 означає: С7-С15 нормальний або розгалужений алкіл і, зокрема, С11-С15алкіл; або С10-С18 нормальний або розгалужений алкеніл; або бензил; або аралкеніл, вибраний з фенілакрилату або (4-метоксифеніл)акрилату, або (3,4диметоксифеніл)акрилату; або феніл. 7. Сполука за п. 1, що вибрана із зазначених нижче сполук: 4-(4-гідрокси-2-((2Е,6Е)-3,6,11-триметилдодека-2,6,10-триєнілокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(4-гідрокси-2-(3-метилбут-2-енілокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу, (Е)-4-(2-(3,7-диметилокта-2,6-дієнілокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(2-бутокси-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(4-бутокси-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(4-гідрокси-2-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(2-гідрокси-4-(октилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(2-(бензилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(4-(бензилокси)-2-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу, 19 UA 109770 C2 5 10 15 20 4-(4-гідрокси-2-(4-метоксибензилокси)фенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу, 4-(2-(гексадецилокси)-4-гідроксифенілтіо)бензол-1,3-діолу, 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілдодеканоату, 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктаноату, 4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифенілоктаноату, 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-фенілпропаноату, 4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-фенілпропаноату, 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-метилбутаноату, 4-(2,4-дигідроксифенілтіо)-3-гідроксифеніл-3-метилбутаноату, (9Z,12Z)-2-(2,4-дигiдpoкcифeнiлтio)-5-гiдpoкcифeнiлoктaдeкa-9,12-дiєнoaтy, (Е)-2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(4-метоксифеніл)акрилату, (Е)-2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифеніл-3-(3,4-диметоксифеніл)акрилату, 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілоктилкарбамату, 2-(2,4-дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілдодеканоату, (9Z,12Z)-2-(2,4-дигідроксифенілсульфініл)-5-гідроксифенілоктадека-9,12-дієноату, 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілсульфініл)бензол-1,3-діолу, 4-(2-(децилокси)-4-гідроксифенілсульфоніл)бензол-1,3-діолу, 2-(2,4-дигідроксифенілтіо)-5-гідроксифенілпальмітату. 8. Застосування сполуки формули (І') OR1 OH X OR2 HO 25 30 35 40 , (І') у якій радикали X, R1 і R2 мають значення, ідентичні наведеним у п. 1 для формули (І), але де R1 і R2 можуть також одночасно бути атомом водню, як косметичного активного інгредієнта. 9. Застосування сполуки формули (І') за п. 8 як депігментуючого активного інгредієнта. 10. Застосування сполуки формули (І') за п. 8 як антиоксидантного активного інгредієнта. 11. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 для застосування як антибактеріального активного інгредієнта. 12. Косметична композиція, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-7, у комбінації з косметично прийнятним ексципієнтом. 13. Косметична композиція за п. 12, де кількість сполуки формули (І) становить від 0,01 до 10 мас. % від загальної маси композиції. 14. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-7, у комбінації з фармацевтично прийнятним ексципієнтом. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, де кількість сполуки формули (І) становить від 0,01 до 10 мас. % від загальної маси композиції. 16. Фармацевтична композиція для дезінфекції шкіри, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-7 та фармацевтично прийнятний екципієнт. 17. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І), де X є S або SO, за будь-яким з пп. 1-7, де 4,4'-тіодибензол-1,3-діол або 4,4'-сульфінілбіс-1,3-бензолдіол піддають взаємодії з галогенідом формули II Hal 45 R1 , (II) у якій: Hal означає атом галогену і R1 має таке ж значення, як вказано в п. 1, за винятком атома водню. 18. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 17, в якій X означає SO або SO2, де сполуку формули (І), в якій X є атомом сірки, окиснюють, зокрема, водним розчином пероксиду водню. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Sulphurated derivatives of resorcinol, preparation of same and cosmetic uses thereof

Автори англійською

Poigny, Stephane

Автори російською

Пойни Стефан

МПК / Мітки

МПК: C07C 317/22, A01P 1/00, A61P 17/00, A61K 8/46, A61Q 19/02, A61Q 5/08, A61Q 19/08, A01N 31/16, C07C 323/20, A01N 39/00, A01N 41/10

Мітки: одержання, спосіб, похідні, сірковмісні, резорцину, косметичне, застосування

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/22-109770-sirkovmisni-pokhidni-rezorcinu-sposib-kh-oderzhannya-ta-kosmetichne-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сірковмісні похідні резорцину, спосіб їх одержання та косметичне застосування</a>

Подібні патенти