Похідні піримідину, що мають інгібіторні властивості до нейтрофіл-еластази людини, та їх застосування в терапії

Номер патенту: 109126

Опубліковано: 27.07.2015

Автори: Кулаґовскі Януш, Едвардс Крістін, Фінч Гарі

Є ще 13 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

            1. Сполука формули (I)

  (І)

або її фармацевтично прийнятна сіль,

            де

            A є C-R1;

            R1 та R2 є гідрогеном;

            R4 є гідрогеном;

            R3 є Cl-C6-алкілом, який заміщений галогеном;

            R5 є гідрогеном;

            R6 є -COORA, де RA є C1-C6-алкілом;

            -X1-X2- є -CR15=N- або -NR19-CO- ;

            R15 та R19 кожен незалежно є радикалом формули -[Y]m-[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Z,

            де Y є -(C=O)NRE-, де RE є гідрогеном;

            m є 0 або 1; p =1; q та t є 0;

            Alk1 є C1-C6-алкіленовим радикалом;

            Z є -N(RA)(RB), де RA та RB незалежно є C1-C6-алкілом.

            2. Сполука за пунктом 1, в якій R3 є 3-трифлуорметилом.

            3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R15 та R19 відповідають формулі -[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q-Z, де -[Alk1]p-[Q]t-[Alk2]q- відповідає структурі (IV), де V1 є 1 та 2 та Z є структурою (VI), де RA та RB є  такими, як визначено в пункті 1,

, (ІV)

 (VI).

            4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-2, в якій кожен з R15 та R19 незалежно є радикалом формули -[Y]m-Alk1-Z, де m є 0; Alk1 є C1-C6-алкіленовим радикалом; та Z є -N(RA)(RB), де RA та RB незалежно є C1-C4-алкілом.

            5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів у формі фармацевтично прийнятної солі.

            6. Сполука за пунктом 1, яка вибрана з групи, що включає

етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетилкарбамоїл)-5-метил-4-(3-трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти,

метиловий естер 5-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифлуорметилфеніл)-2,3,5,8-тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піримідин-6-карбонової кислоти,

етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(3-диметиламінопропіл)-5-метил-4-(3-трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти та

етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-5-метил-4-(3-трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти.

            7. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.

            8. Фармацевтична композиція за пунктом 7, яка є адаптованою для перорального введення або введення через легеневий шлях.

            9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6 для лікування або для застосування у виробництві лікарського засобу, що застосовують в лікуванні захворювання або стану, в якому є залучений HNE, де захворюванням або станом є хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний бронхіт, фіброз легень, пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), емфізема легень, емфізема, що викликана палінням, або муковісцидоз.

            10. Сполука будь-яким з пунктів 1-6 для лікування або для застосування у виробництві лікарського засобу, що застосовують в лікуванні захворювання або стану, в якому є залучений HNE, де захворюванням або станом є астма, риніт, псоріаз, атопічний дерматит, неатопічний дерматит, захворювання Крона, неспецифічний виразковий коліт або синдром подразненого кишечнику.

            11. Спосіб лікування захворювання або стану, в якому є залучений HNE, за яким суб’єкту, що страждає на таке захворювання, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-6.

            12. Спосіб лікування за пунктом 11, де захворюванням або станом є хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний бронхіт, фіброз легень, пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), емфізема легень, емфізема, що викликана палінням, муковісцидоз, астма, риніт, псоріаз, атопічний дерматит, неатопічний дерматит, захворювання Крона, неспецифічний виразковий коліт або синдром подразненого кишечнику.

Текст

Дивитися

Реферат: Сполуки формули (І) є інгібіторами нейтрофіл-еластази: X 2 X 1 N R 3 N A NC N R R 1 2 R 6 R 1 2 5 4 15 (I), 19 1 6 де А є C-R або N; -Х -Х - є -CR =N- або -NR -CO-; та R -R , R у формулі винаходу. 15 та R 16 є такими, як визначено UA 109126 C2 (12) UA 109126 C2 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь винаходу Даний винахід стосується гетероциклічних сполук, які є похідними піримідину, що мають інгібіторні властивості до нейтрофіл-еластази людини, та їх застосування в терапії. Передумови створення винаходу Нейтрофіл-еластаза людини (HNE) є 32 кДа серин-протеїназою, знайденою в азурофільних гранулах нейтрофілів. Вона відіграє важливу роль в руйнуванні широкого спектру протеїнів позаклітинного матриксу, у тому числі фібронектину, ламініну, протеогліканів, колагенів типу III і типу IV, а також еластину (Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). Вже давно вважається, що HNE відіграє важливу роль у підтримці гомеостазу завдяки відновленню та видаленню пошкоджених тканин шляхом розкладання структурних протеїнів тканин. Крім того, вона має відношення до захисту від бактеріальної інвазії шляхом руйнування тіла бактерії. На додаток до її впливу на тканини матриксу, HNE є залученою в позитивну регуляцію IL-8 генної експресії, а також індукує IL-8 вивільнення з епітеліальних клітин легенів. В моделях на тваринах хронічного обструктивного захворювання легенів, індукованого палінням тютюну, піддавання дії як інгібіторам малої молекули, так і інгібіторам протеїнів HNE, інгібує відповідь запалення та розвиток емфіземи (Wright, J. L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Таким чином, HNE може відігравати роль, як в руйнуванні матриксу, так і в посиленні відповідей запалення в хронічних респіраторних захворюваннях, де надходження нейтрофілів є характерною особливістю. Більш того, вважається, що HNE відіграє важливу роль в ряді легеневих захворюваннях, включаючи хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), емфізему легенів, пневмонія та фіброз легенів. Він також бере участь у ряді серцевосудинних захворюваннях, в яких ремоделювання тканини включає, наприклад, серцеву недостатність та генерацію ішемічного пошкодження тканин після гострого інфаркту міокарда. ХОЗЛ є загальним терміном, що охоплює три різних патологічних стани, кожен з яких робить свій вклад в зниження надходження повітря: хронічний бронхіт, емфізема легенів та захворювання дрібних дихальних шляхів. Загалом всі три будуть існувати в різних ступенях у пацієнтів, у яких виявлено ХОЗЛ, та всі три можуть бути пов'язані із запаленням опосередкованим нейтрофілами, що підтверджується зростанням числа нейтрофілів, яке спостерігається в бронхоальвеолярному витоку (БАВ) рідини у пацієнтів з ХОЗЛ (Thompson, A. B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). Вже давно вважається, що основним патогенним фактором в ХОЗЛ є баланс протеаза-антипротеаза (також відомий як "припущення еластаза:антиеластаза"), в якій дисбаланс HNE та ендогенних антипротеаз, таких як α1-антитрипсин (α1-AT), секреторний лейкоцитарний інгібітор протеази (SLPI) та попередник елафіну, призводить до різних запальних порушень ХОЗЛ. У осіб, які мають генетичний дефіцит інгібітору протеази α1-антитрипсину, розвивається емфізема легенів, важкість якої наростає протягом довгого часу (Laurrell, C. B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Тому, надлишок HNE є деструктивним, що призводить до руйнування морфології легенів з втратою еластичності та руйнування альвеолярних зв'язків дихальних шляхів у легенях (емфізема) під час одночасного підвищення проникності капілярів та гіперсекреції слизу (хронічний бронхіт). Короткий опис винаходу Даний винахід передбачає нові сполуки, які є інгібіторами HNE, та є придатними в лікуванні захворювань або станів, в яких відіграє роль активність HNE. Детальний опис винаходу В одному втіленні винахід передбачає сполуки формули (I): (І), де 1 A є C-R або N; 1 2 7 R та R є вибраними з гідрогену, галогену, нітро, ціано, -S(O)nR , аміно, моно- або ді-C1-C68 9 10 алкіламіно, -NHCOR , -NH(C=O)NHR , -NHSO2R , C1-C6-алкілу, C2-C6-алкенілу, C2-C6-алкінілу, 1 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксилу, C1-C6-алкокси або C2-C6-алкенілокси, де C1-C6-алкіл та C1-C6-алкокси можуть бути додатково заміщеними від одного до трьох ідентичними або різними радикалами, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси та C1-C4-алкокси; n є 0, 1 або 2; 4 R є гідрогеном; 3 5 R та R незалежно є вибраними з гідрогену, галогену та C1-C6-алкілу, який додатково може бути заміщеним галогеном; 6 A A A R є вибраними з гідрогену, нітрилу (-CN), -COOH, -COOR , -COR , -SO2R , -CONH2, A A A B A B A B SO2NH2, -CONHR , -SO2NHR , -CONR R , -SO2NR R та гетероарилу, де R та R незалежно є необов'язково заміщеним C1-C6-алкілом, фенілом або моноциклічним гетероарилом, що має 5 A B або 6 кільцевих атомів, або R та R , коли приєднані до одного й того ж атому нітрогену утворюють циклічне нітрогенвмісне кільце; 7 R вибирають з C1-C6-алкілу, гідроксі-C1-C6-алкілу, C1-C4-алкокси, аміно, моно- або ді-C1-C4алкіламіно, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, C3-C6-циклоалкілу, фенілу або C2-C6-алкенілу; де C3-C6-циклоалкіл може бути заміщеним одним або більше C1-C4-алкілами, гідроксилами та C1C4-алкокси, та феніл може бути заміщеним одним або більше галогенами, ціано, C1-C4алкілами, дифлуорметилами, трифлуорметилами, дифлуорметокси, трифлуорметокси та C1-C4алкокси; 8 9 10 R та R незалежно є вибраними з гідрогену та C1-C6-алкілу, та R є C1-C6-алкілом; 1 2 15 19 -X -X - є -CR =N-, або -NR -CO-; 15 19 1 2 кожен з R та R незалежно є радикалом формули -[Y]m-[Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q-Z, де E E E E Y є –O-, -S-, -NR -, -(C=O)-, -S(O)2-, -C(=O)O-, –(C=O)NR -, -NR (C=O)-, -NR -C1-C4-алкіломE E E E або -C1-C4-алкіл-NR -, -S(O)2NR -, -NR S(O)2-, де R є гідрогеном, C1-C6-алкілом; m, p, q та t незалежно є 0 або 1; 1 2 кожен з Alk і Alk незалежно є C1-C6-алкіленовим радикалом; Q є двовалентним моно- або біциклічним карбоциклічним або гетероциклічним радикалом, що має 3-9 кільцевих членів; Zє (i) моноциклічним гетероциклічним кільцем з 5 або 6 кільцевими членами або містковою гетероциклічною кільцевою системою з 7 або 8 кільцевими членами, де кільцевими гетероатомами є нітроген, згадане моноциклічне кільце або місткова кільцева система, що є зв'язаними з залишком молекули через кільцевий карбон, та де кільцевий нітроген може бути кватернізованим шляхом заміщення C1-C3-алкілом або бензилом, останній може бути необов'язково заміщеним в своєму фенольному кільці; або A B A B (ii) -N(R )(R ), де R та R незалежно є гідрогеном, або C1-C6-алкільною, C3-C6циклоалкільною групою, або феніл(C1-C6)алкільною групою, необов'язково заміщеною в фенільному кільці; або, взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють моноциклічне гетероциклічне кільце з 5-7 кільцевими атомами, які додатково можуть містити гетероатом, вибраний з N, O або S; або + A B C (iii) -N (R )(R )(R ), де A B C R , R і R незалежно є C1-C6-алкілом, C3-C6-циклоалкільною групою або феніл(C1C6)алкільною групою, необов'язково заміщеною в фенільному кільці; або A R є C1-C6-алкілом, C3-C6-циклоалкільною групою або феніл(C1-C6)алкільною групою, B C необов'язково заміщеною в фенільному кільці, та R і R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють моноциклічне гетероциклічне кільце з 5-7 кільцевими атомами, яке додатково може містити гетероатом, вибраний з N, O або S; або A B C R , R і R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють місткову гетероциклічну кільцеву систему з 7 або 8 кільцевими членами; A B C D (iv) -NR C(=NR )NR R , де A B C D A B C D R , R , R і R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом; або будь-які два з R , R , R і R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом, тоді як інші два взяті разом є C1-C6-алкіленовим радикалом; або A B C (v) -C(=NR )NR R , де A B C A B C R , R і R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом; або будь-який один з R , R і R є гідрогеном або C1-C6-алкілом, тоді як інші два взяті разом є C1-C6-алкіленовим радикалом; A C B (vi) -NR C(=NR )R , де A B C A B C R , R і R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом; або будь-який один з R , R і R є гідрогеном або C1-C6-алкілом, тоді як інші два взяті разом є C1-C6-алкіленовим радикалом; 15 за умови, що R не є (i) гідрогеном або (ii) C1-C6-алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси, C1-C6-алкокси, C3-C6-циклоалкілом або флуором, або (iii) C1-C6-алкокси або C1-C6 2 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкоксикарбонілом, (iv) C3-C6-циклоалкілом, необов'язково заміщеним C1-C4–алкілом або флуором, або (v) фенілом або 5- або 6-членним гетероарилом, необов'язково заміщеним флуором, хлором, ціано, C1-C4–алкілом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, C1-C4–алкокси, x y a b x y дифлуорметокси або трифлуорметокси, або (vi) –SO2-NR R або -NR R , де R і R незалежно є гідрогеном, C1-C6-алкілом, C3-C6–циклоалкілом, фенілом або 5- або 6-членним гетероарилом та a b x y R і R незалежно є гідрогеном, C1-C6-алкілом, C3-C6–циклоалкілом, C1-C6-алкілом, де в R , R , a b R і R C1-C6-алкіл може бути необов'язково заміщеним ціано, гідрокси, C1-C4–алкокси, гідроксикарбонілом, C1-C4-алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- або ді-C1-C4– x y a b алкіламінокарбонілом, C3-C6–циклоалкілом, фенілом або флуором та, де в R , R , R і R циклоалкіл може бути необов'язково заміщеним C1-C4–алкілом або флуором та феніл може бути необов'язково заміщеним флуором, хлором, ціано, C1-C4-алкілом, дифлуорметилом, трифлуорметилом, C1-C4-алкокси, дифлуорметокси або трифлуорметокси. Сполуки формули (I), зазначені вище, можуть бути одержаними у формі солей, а саме фармацевтично прийнятних солей, N-оксидів, їх гідратів та сольватів. Будь-який пункт формули щодо сполуки в даному документі, або посилання на "сполуки за винаходом", "сполуки, яких стосується винахід", "сполуки формули (I)", тощо, включає такі сполуки так чи інакше в формі солі, N-оксиду, гідрату або сольвату. Сполуки за винаходом можуть застосовувати в лікуванні або попередженні захворювань, в яких залучені HNE, наприклад, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний бронхіт, фіброз легень, пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), емфізема легень, емфізема, викликана палінням та кістозний фіброз. Таким чином, іншими аспектами винаходу є (i) фармацевтична композиція, що містить сполуку за винаходом та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач; та (ii) застосування сполуки за винаходом для виробництва лікарського засобу для лікування або попередження захворювання або стану, в які залучені HNE. Термінологія Як використано в даному документі, термін "C a-Cb-алкіл", де a і b є цілими числами, стосується лінійного або розгалуженого ланцюга алкільного радикалу, що має від a до b атомів карбону. Таким чином, коли a є 1 та b є 6, наприклад, термін включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил та н-гексил. Як використано в даному документі, термін "Ca-Cb-алкеніл", де a і b є цілими числами, стосується лінійного або розгалуженого ланцюга алкенільного залишку, що має від a до b атомів карбону та має, щонайменше, один подвійний зв'язок або E, або Z стереохімічної конфігурації. Таким чином, коли a є 2 та b є 6, наприклад, термін включає, наприклад, вініл, аліл, 1- і 2-бутеніл та 2-метил-2-пропеніл. Як використано в даному документі, термін "Ca-Cb-алкініл", де a і b є цілими числами, стосується лінійного або розгалуженого ланцюга вуглеводневих груп, що мають від a до b атомів карбону та, до того ж, мають один потрійний зв'язок. Таким чином, наприклад, коли a є 1 та b є 6, термін включає, наприклад, етиніл (-C≡CH), 1-пропініл, 1- і 2-бутиніл, 2-метил-2пронініл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл та 5-гексиніл. Як використано в даному документі, термін "двовалентний Ca-Cb-алкіленовий радикал", де a і b є цілими числами, стосується насиченого вуглеводневого ланцюга, що має від a до b атомів карбону та дві вільних валентності. Як використано в даному документі, термін "двовалентний Ca-Cb-алкеніленовий радикал", де a і b є цілими числами, стосується двовалентного вуглеводневого ланцюга, що має від a до b атомів карбону та, щонайменше, один подвійний зв'язок. Як використано в даному документі, не уточнений термін "карбоциклічний" стосується моно-, бі- або трициклічного радикалу або місткового моноциклічного або біциклічного радикалу, що має аж до 16 кільцевих атомів, всі з яких є карбонами, та включає арил та циклоалкіл. Містковий карбоциклічний радикал має моноциклічне або біциклічне кільце з двома кільцевими атомами, зв'язаними алкіленовим містком, такий як радикали біцикло[2.2.2]октану, біцикло[3.1.1]гептану та адамантану. Як використано в даному документі, не уточнений термін "циклоалкіл" стосується моноциклічного насиченого карбоциклічного радикалу, що має від 3 до 8 атомів карбону та включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло[2.2.2]октаніл та адамантаніл. Як використано в даному документі, не уточнений термін "арил" стосується моно-, бі- або трициклічного карбоциклічного ароматичного радикалу, та включає радикали, що мають два моноциклічних карбоциклічних ароматичних кільця, які є напряму зв'язані ковалентним зв'язком. Ілюстрацією таких радикалів є феніл, біфеніл та нафтил. 3 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як використано в даному документі, не уточнений термін "гетероарил" стосується моно-, біабо трициклічного ароматичного радикалу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з S, N або O, та включає радикали, що мають два таких моноциклічний кільця, або одне таке моноциклічне кільце та одне моноциклічне арильне кільце, які є напряму зв'язаними ковалентним зв'язком. Ілюстрацією таких радикалів є тієніл, бензотієніл, фурил, бензофурил, піроліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, бензізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, бензізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, бензотриазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, індоліл та індазоліл. Коли гетероарильне кільце містить sp2 нітроген, такий як у випадку піридину або імідазолу, то нітроген може бути квартенізованим нітрогеном, як в піридинію або імідазолію. Як використано в даному документі, не уточнений термін "гетероцикліл", або "гетероциклічний", або "гетероциклоалкіл" включає "гетероарил", як визначено вище, та в його неароматичному значенні стосується моно-, бі- або трициклічного, або місткового моноциклічного, або біциклічного неароматичного радикалу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з S, N та O, та груп, що містять моноциклічний неароматичний радикал, що містить один або більше таких гетероатомів, які є ковалентно з'єднаними з іншим таким радикалом або моноциклічним карбоциклічним радикалом. Містковий гетероциклічний радикал має моноциклічне або біциклічне кільце, що містить, щонайменше, один S, N або O кільцевий атом з двома кільцевими атомами, такими як два кільцевих карбони, або кільцевий нітроген та кільцевий карбон, зв'язаними за допомогою алкіленового містка, такі як радикали 1азабіцикло[2.2.2]октан. Коли кільцевий нітроген є містковим, то, таким чином, він далі може бути заміщеним, як центр кватернізованого нітрогену. Ілюстрацією таких радикалів є пролільна, фуранільна, тієнільна, піперидинільна, імідазолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, тіадіазолільна, піразолільна, піридинільна, піролідинільна, піримідинільна, морфолінільна, піперазинільна, індолільна, морфолінільна, бензофуранільна, піранільна, ізоксазолільна, бензімідазолільна, метилендіоксифенільна, етилендіоксифенільна, малеімідна, сукцинімідна та 1-азабіцикло[2.2.2]октанільна або 1-метил-1-азабіцикло[2.2.2]октанільна групи. Якщо інше не зазначено в контексті, в якому він зустрічається, термін "заміщений", як застосовано до будь-якого залишку в даному документі означає заміщений аж до чотирма сумісними замісниками, кожен з яких незалежно може бути, наприклад, C 1-C6-алкілом, циклоалкілом, C1-C6-алкокси, гідрокси, гідроксил-C1-C6-алкілом, меркапто, меркапто-C1-C6алкілом, C1-C6-алкілтіо, фенілом, моноциклічним гетероарилом, що має 5 або 6 кільцевих атоми, галогеном (включаючи флуор, бром та хлор), трифлуорметилом, трифлуорметокси, G G G G нітро, нітрилом (-CN), оксо, -COOH, -COOR , -COR , -SO2R , -CONH2, -SO2NH2, -CONHR , G G H G H G G H G G H SO2NHR , -CONR R , -SO2NR R , -NH2, -NHR , -NR R , -OCONH2, -OCONHR , -OCONR R , G G H G G H H G NHCOR , -NHCOOR , -NR COOR , -NHSO2OR , -NR SO2OH, -NR SO2OR , -NHCONH2, G H G H G H G G H G H NR CONH2, -NHCONHR , -NR CONHR , -NHCONR R або -NR CONR R , де R і R незалежно є C1-C6-алкілом, C3-C6-циклоалкілом, фенілом або моноциклічним гетероарилом, що має 5 або G H 6 кільцевих атомів, або R і R , коли приєднані до одного і того ж атому нітрогену, утворюють циклічне нітрогенвмісне кільце, таке як піперидиніл, морфолініл або піперазиніл. "Необов'язково заміщений" може бути однією з вищезгаданих груп замісників. Як використано в даному документі, термін "сіль" включає основні адитивні та кислотні адитивні солі. Сполуки за винаходом, які є кислотними, можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі, з основами, такими як гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксиди натрію та калію; гідроксиди лужноземельних металів, наприклад, гідроксиди кальцію, барію та магнію; з органічними основами, наприклад, N-метил-D-глюкаміном, холіном три(гідроксиметил)амінометаном, L-аргініном, L-лізином, N-етилпіперидином, дибензиламіном, тощо. Ті сполуки (I), які є основними, можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі, з неорганічними кислотами, наприклад, з гідрогенгалогенними кислотами, такими як гідрогенхлоридна або гідрогенбромідна кислоти, сульфатною кислотою, нітратною кислотою або фосфорною кислотою, тощо, та з органічними кислотами, наприклад, з оцтовою, винною, бурштиновою, фумаровою, малеїновою, яблучною, саліциловою, лимонною, метансульфоновою, п-толуїлсульфоновою, бензойною, бензолсульфоновою, глутаміновою, молочною та мигдалевою кислотами, тощо. Ті сполуки (I), які мають кватернізований нітроген, можуть також утворювати четвертинні солі з фармацевтично прийнятними противойонами, такими як хлорид, бромід, ацетат, форміат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемісукцинат, нафталін-біс-сульфонат, метансульфонат, ксинафоат, тощо. Сполуки за винаходом, які містять один або більше фактичних або потенційних хіральних центрів, через присутність асиметричних атомів карбону, можуть існувати у вигляді декількох 4 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діастереоізомерів з R або S стереохімічною конфігурацією в кожному хіральному центрі. Винахід включає всі такі діастереоізомери та їх суміші. В сполуках за винаходом формули (I), в будь-якій сумісній комбінації: Кільце, що містить A, є фенілом або 3-піридильним кільцем. 1 2 R і R є вибраними з будь-якого типу замісників, для яких вони є визначеними у відповідній формулі (I), включаючи гідроген, галоген, такий як флуор та хлор, нітро, ціано, -S(O)2(C1C3алкіл), такий як метансульфоніл, аміно, моно- або ді-C1-C6-алкіламіно, такий як метиламіно та диметиламіно, -NHCOCH3, -NH(C=O)NHCH3, -NHSO2CH3, C1-C6-алкіл, такий як метил, етил або н- або ізопропіл, C2-C6-алкеніл, такий як вініл або аліл, C2-C6-алкініл, такий як CH≡C-, гідроксил, C1-C6-алкокси, такий як метокси або етокси, або C2-C6-алкенілокси, такий як алілокси, де C1-C6алкіл та C1-C6-алкокси можуть бути додатково заміщеними від одного до трьох однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що складається з галогену, такого як флуор, гідрокси та C1-C4-алкокси. 1 2 В одному типі сполуки за винаходом кільце, що містить А, є фенілом, R є гідрогеном, та R 2 є гідрогеном або 2-метансульфонілом. В іншому типі кільце, що містить A, є 3-піридилом та R є гідрогеном або 2-метансульфонілом. 3 5 R та R також можуть бути вибраними з будь-якого типу замісників, для яких вони є визначеними у відповідності до формули (I), таких як гідроген, флуор, хлор або бром, та C 1-C6алкіл, такий як метил, який додатково може бути заміщений галогеном, як у випадку 5 трифлуорметилу. В одному, на даний час, переважному типі сполуки за винаходом R є 3 гідрогеном та R є 3-трифлуорметилом, 3-хлором або 3-бромом. 6 A A A R є вибраним з гідрогену, нітрилу (-CN), -COOH, -COOR , -COR , -SO2R , -CONH2, -SO2NH2, A A A B A B A B -CONHR , -SO2NHR , -CONR R , -SO2NR R або гетероарилу, де R і R незалежно є необов'язково заміщеним C1-C6алкілом, фенілом або моноциклічним гетероарилом, що має 5 A B або 6 кільцевих атомів, або R і R , коли приєднані до одного й того ж атому нітрогену, 6 A утворюють циклічне нітрогенвмісне кільце. В одному типу сполуки за винаходом R є -COOR , A де R є C1-C4алкілом, таким як метил, етил або ізопропіл. 1 2 15 19 15 19 -X -X - є -CR =N- або -NR -CO-, де кожен з R і R незалежно є радикалом формули -[Y]m1 2 1 2 [Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q-Z. В радикалі –[Y]m-[Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q-Z: E E E E Y є -O-, -S-, -NR -, -(C=O)-, -S(O)2-, -C(=O)O-, -(C=O)NR -, -NR (C=O)-, -NR -C1-C4алкіл-, або E E E E -C1-C4алкіл-NR -, -S(O)2NR -, -NR S(O)2-, де R є гідрогеном або C1-C6алкілом, таким як метил; m, p, q та t незалежно є 0 або 1; 1 2 Alk та Alk кожен незалежно є C1-C6алкіленовим радикалом, таким як -CH2-, -CH2CH2- або CH2CH2CH2-; Q є двовалентним моно- або біциклічним карбоциклічним або гетероциклічним радикалом, що має 3-9 кільцевих членів, таким як 1,3-циклопентиленовий, 1,4-циклогексиленовий, 1-4феніленовий, 2,5-піридиніленовий, 1,4-піперидиніленовий або 1,4-піперазиніленовий радикал; Zє (i) моноциклічним нітрогенвмісним гетероциклом з 5 або 6 кільцевими членами, таким як піридил або імідазоліл, або містковою нітрогенвмісною гетероциклічною системою з 7 або 8 кільцевими членами, такою як 1-азабіцикло[2.2.2]октанове кільце, згаданим моноциклічним кільцем або містковою кільцевою системою, що є з'єднаною із залишком молекули через кільцевий карбон, та в якій кільцевий нітроген може бути кватернізованим C 1-C3алкілом, таким як метил, фенілом або бензилом, де останній є необов'язково заміщеним в фенільному кільці; або A B A B (ii) -N(R )(R ), де R та R незалежно є гідрогеном, або C1-C6алкільною групою, такою як метил, етил або н- або ізопропіл, C3-C6циклоалкільною групою, такою як циклопропіл, циклопентил або циклогексил, або феніл(C 1-C6)алкільною групою, такою як бензил, необов'язково заміщений в фенільному кільці; або, взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють моноциклічне гетероциклічне кільце з 5-7 кільцевими атомами, яке додатково може містити гетероатом, вибраний з N, O або S, таке як піперидинове, піперазинове або морфолінове кільце; або + A B C (iii) -N (R )(R )(R ), де A B C R , R та R незалежно є C1-C6-алкільною групою, такою як метил, етил або н- або ізопропіл, C3-C6-циклоалкільною групою, такою як циклопропіл, циклопентил або циклогексил, або феніл(C1-C6)алкільною групою, такою як бензил, необов'язково заміщений в фенільному кільці; або A R є C1-C6-алкільною групою, такою як метил, етил або н- або ізопропіл, C3-C6циклоалкільною групою, такою як циклопропіл, циклопентил або циклогексил, або феніл(C 1B C6)алкільною групою, такою як бензил, необов'язково заміщений в фенільному кільці та R та 5 UA 109126 C2 C 5 10 15 20 R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють моноциклічне гетероциклічне кільце з 5-7 кільцевими атомами, яке може містити додатковий гетероатом, вибраний з N, O або S, таке як піперидинове, піперазинове або морфолінове кільце; або A B C R , R та R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють місткову гетероциклічну кільцеву систему з 7 або 8 кільцевими членами; A B C D (iv) -NR C(=NR )NR R , де A B C D R , R , R та R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом, таким як метил; або будь-які два A B C D з R , R , R та R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом, тоді як інші два взяті разом є C1C6-алкіленовим радикалом, таким як -CH2-, -CH2CH2- або -CH2CH2CH2-; або A B C (v) -C(=NR )NR R , де A B C R , R та R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом, таким як метил; або будь-який один A B C з R , R та R є гідрогеном або C1-C6-алкілом, таким як метил, тоді як інші два взяті разом є C 1C6-алкіленовим радикалом, таким як –CH2-, -CH2CH2- або -CH2CH2CH2-; або A C B (vi) -NR C(=NR )R , де A B C R , R та R незалежно є гідрогеном або C1-C6-алкілом, таким як метил; або будь-який один A B C з R , R та R є гідрогеном або C1-C6-алкілом, таким як метил, тоді як інші два взяті разом є C 1C6- алкіленовим радикалом, таким як -CH2-, -CH2CH2- або -CH2CH2CH2-. 1 2 1 2 В радикалі -[Y]m-[Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q-Z, частина -[Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q- може бути вибрана зі структур 1 2 (IV) або (V), де V і V кожен незалежно є 0, 1, 2, 3 або 4, X є двовалентним моно- або біциклічним карбоциклічним або гетероциклічним радикалом, що має 3-9 кільцевих членів, таких як 1,4-циклогексилен, 1,3-циклопентилен, 1,4-фенілен або 2,4-піридинілен, частина Z A B C D може бути вибрана зі структур (VI)-(XVI), де R , R , R і R є такими, як визначено у 1 2 3 відповідності до формули (I), та V , V і V кожен незалежно є 0, 1, 2, 3 або 4. * * V1 X * *" (IV) 25 (V) V2 A R N * V3 * A R N N * V1 (VII) (VI) (VIII) A V1 A R N R N V1 N V2 * * V3 + N V2 V2 V1 * (IX) A (X) R N N (XII) B R A R R N C D R N (XI) A C R N * V2 V1 N B R * (XIII) R * B R N C R (XIV) Атоми нітрогену в аміні та піридині, що присутні в групах (VI)-(XIV), можуть бути кватернізованими необов'язково заміщеною C1-C6-алкільною або бензольною групою. 6 UA 109126 C2 15 19 В одному типі сполуки за винаходом R і R кожен незалежно є радикалом формули -[Y]m2 Alk -Z, де Y є -(C=O)-; m є 0 або 1; Alk є C1-C6алкіленовим радикалом, таким як -CH2-, -CH2CH2A B A B або -CH2CH2CH2-; Z є -N(R )(R ), де R і R незалежно є C1-C4-алкілом, таким як метил або етил, A B або R є гідрогеном та R є C1-C4-алкілом, таким як метил, етил або ізопропіл. 1 6 Приклади конкретних груп R -R включають ті, що присутні в сполуках прикладів в даному документі. Терапевтичне застосування представлених сполук, як відомо, є прийнятним для будь-якого захворювання, що є принаймні частково опосередкованим дією еластази нейтрофілів людини. Наприклад, представлені сполуки можуть бути корисними в лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидозу (МВ), гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), емфіземи легень, пневмонії та фіброзу легень. Представлений винахід також стосується фармацевтичних препаратів, що містять, як активний інгредієнт, сполуку за винаходом. Інші сполуки можуть бути поєднані зі сполуками за даним винаходом для попередження та лікування запальних захворювань легень. Таким чином, представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій для попередження та лікування запальних захворювань легень, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом та один або більше інших терапевтичних агентів. Прийнятні терапевтичні агенти для комбінованої терапії зі сполуками за винаходом включають: (1) кортикостероїд, наприклад флутиказон або будесонід, (2) агоніст β2адренорецептору, наприклад сальметерол або форметерол; (3) модулятор лейкотрієну, наприклад монтелукаст або пранлукаст; (4) антихолінергічні агенти, наприклад селективні антагоністи мускаринових-3 (M3) рецепторів, такі як тіотропійбромід; (5) інгібітори фосфодіестерази IV (ФДЕ-IV), наприклад рофлуміласт або ціломіласт; (6) протикашльовий засіб, такий як кодеїн або декстраморфан; та (7) нестероїдний протизапальний засіб (НПЗЗ), наприклад ібупрофен або кетопрофен. Масове співвідношення першого та другого активних інгредієнтів може варіювати та буде залежати від ефективної дози кожного інгредієнту. Як правило, застосовуватимуть ефективну дозу кожного. Величина профілактичної або терапевтичної дози сполуки за винаходом, зрозуміло, буде варіювати в залежності від природи важкості стану особи, що лікують, та конкретної сполуки, та шляху її введення, та, як правило, буде визначатися шляхом клінічного випробування відповідно до вимог у фармацевтичній галузі. Вона також буде варіювати відповідно до віку, ваги та реакції окремого пацієнта. В цілому, денний діапазон доз буде знаходитися в межах від близько 0,001 мг до близько 100 мг на кг маси тіла ссавця, переважно від 0,01 мг до 50 мг на кг, та найбільш переважно від 0,1 до 10 мг на кг, в одноразовій або поділених дозах. З іншого боку, може бути необхідним застосування доз, що в деяких випадках виходять за дані межі. Інший аспект представленого винаходу передбачає фармацевтичні композиції, які містять сполуку за винаходом та фармацевтично прийнятний носій. Термін "композиція", як і у фармацевтичній композиції, призначений охоплювати продукт, що містить активний(і) інгредієнт(и) та інертний(і) інгредієнт(и) (фармацевтично прийнятні наповнювачі), які складають носій, а також будь-який продукт, що є результатом, безпосереднього або опосередкованого поєднання, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного або більше інгредієнтів, або з інших типів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за представленим винаходом охоплюють будь-яку композицію, виготовлену шляхом змішування сполуки за винаходом, додаткового(их) активного(их) інгредієнту(ів) та фармацевтично прийнятних наповнювачів. Фармацевтичні композиції за представленим винаходом містять сполуку за винаходом, як активний інгредієнт, або її фармацевтично прийнятну сіль, та також можуть містити фармацевтично прийнятний носій, та необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти та органічні основи або кислоти. Будь-який прийнятний шлях введення може бути використаний для забезпечення ссавців, зокрема людини, ефективною дозою сполуки за представленим винаходом. В терапевтичному застосуванні активну сполуку можуть вводити будь-яким зручним, прийнятним або ефективним шляхом. Прийнятні шляхи введення є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки та включають пероральний, внутрішньовенний, ректальний, парентеральний, місцевий, очний, назальний, букальний та легеневий (інгаляційний). Композиції, прийнятні для введення шляхом інгаляції, є відомими та можуть включати носії та/або розріджувачі, які є відомими для застосування в таких композиціях. Композиція може 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 містити 0,01-99 % за вагою активної сполуки. Переважно, одинична доза містить активну сполуку в кількості від 1 мкг до 10 мг. Найбільш прийнятний рівень дозування може бути визначений будь-яким прийнятним способом, відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Слід мати на увазі, однак, що конкретна кількість для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від цілого ряду факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що застосовують, вік, масу тіла, дієту, загальний стан здоров'я та стать пацієнта, час введення, шлях введення, швидкість виведення, застосування будь-яких інших лікарських засобів, та тяжкість захворювання, що піддають лікуванню. Для інгаляційного введення, переважною формою активної сполуки є мікрочастки. Вони можуть бути одержані різними способами, включаючи висушування при розпилюванні, ліофільне висушування та мікронізацію. Як приклад, композиція за винаходом може бути одержана як суспензія для введення через небулайзер або як аерозоль в рідкому пропеленті, наприклад, для застосування в дозованому аерозольному інгаляторі з розпиленням зжатим повітрям (PMDI). Пропеленти, придатні для застосування в PMDI є відомими кваліфікованому фахівцю та включають CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) та HFA-152 (CH4F2 та ізобутан). В переважному втіленні винаходу, композиція за винаходом є сухою порошковою формою для введення з використанням сухого порошкового інгалятора (DPI). Багато типів DPI є відомими. Мікрочастки для доставки шляхом введення можуть бути сформульовані з допоміжними речовинами, що допомагають доставці та вивільненню. Наприклад, в сухій порошковій композиції, мікрочастки можуть бути сформульовані з великими частинками носія, які допомагають їм долетіти з DPI всередину легень. Прийнятні частинки носія є відомими та включають частинки лактози, які можуть мати масовий середній аеродинамічний діаметр більше ніж 90 мкм. У випадку препарату на аерозольній основі переважною композицією є: Сполука за винаходом 24 мг/каністру Лецитин, NF Рід. Конц. 1,2 мг/каністру Трихлорфлуорметан, NF 4,025 г/каністру Дихлордифлуорметан, NF 12,15г/ каністру. Сполуки за винаходом можуть застосовувати в поєднанні з іншими лікарськими засобами, які використовують для лікування/попередження/пригнічення або покращення захворювань або станів, для яких представлені сполуки є корисними. Такі інші лікарські засоби можуть вводити шляхом та в кількості, що зазвичай використовують, відповідно, одночасно або послідовно зі сполукою за винаходом. Коли сполуку за винаходом застосовують одночасно з одним або більше іншими лікарськими засобами, то переважною є фармацевтична композиція, що додатково до сполуки за винаходом містить такі інші лікарські засоби. Відповідно, фармацевтичні композиції за представленим винаходом включають ті, які також містять один або більше інших активних інгредієнтів додатково до сполуки за винаходом. Агенти за винаходом можуть вводити у вигляді інгаляційних форм. Генерація аерозолю може бути здійснена з використанням, наприклад, працюючих під тиском струменевих розпилювачів або ультразвукових розпилювачів, переважно з використанням дозованих аерозолів з носієм пропелентом або вільним від пропеленту введенням мікронізованих активних сполук з, наприклад, інгаляційних капсул або інших систем доставки "сухого порошку". Активні сполуки можуть бути дозованими, як описано в залежності від системи інгалятора, що використовують. Додатково до активних сполук форми введення можуть додатково містити наповнювачі, такі як, наприклад, пропеленти (наприклад, хладон у випадку дозованих аерозолів), поверхнево-активні речовини, емульгатори, стабілізатори, консерванти, ароматизатори, наповнювачі (наприклад, лактоза у випадку порошкових інгаляторів) або, у відповідних випадках, додаткові активні сполуки. З метою інгаляції, доступною є велика кількість систем, за допомогою яких аерозолі з оптимальним розміром часток можуть бути згенерованими та введеними, використовуючи техніку інгаляції, яка є прийнятною для пацієнта. Додатково застосовують адаптери (спейсери, розширювачі) та грушоподібні контейнери (наприклад, Nebulator®, Volumatic®), та автоматичні пристрої, що випускають розпилений спрей (Autohaler®), для дозованих аерозолів, зокрема, у разі порошкових інгаляторів доступними є ряд технічних рішень (наприклад, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® або інгалятори наприклад, як описано в ЕР-А-0505321). Способи синтезу 8 UA 109126 C2 1 5 10 2 15 Приклади за винаходом, в яких X -X є -CR =N- можуть бути одержані відповідно до схем 11 2 19 15 4. Сполуки, в яких X -X є -NR -CO- можуть бути одержані відповідно до схем 5-10. Група R та 19 1 2 група R є групою формули -[Y]m-[Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q-Z або групою, яка пізніше може бути перетворена в таку групу. Додаткові структурні модифікації можуть бути зроблені для сполук, в 1 2 15 19 яких X -X є -CR =N- або -NR -CO-, наприклад, але не виключно, відповідно до схеми 11. На схемі 1, 3-аміно-1,2,4-триазол та кетон з бета електронноакцепторною групою E (наприклад, естер, амід або кетон) можуть піддаватися реакції з утворенням проміжної сполуки (1), яка далі може бути арильована з прийнятною арилбороновою кислотою, такою як 3(трифлуорметил)фенілборонова кислота, за умов мідного каталізу, одержуючи зразки типу (2). Реакцію можуть виконувати в присутності основи, наприклад, піридину або триетиламіну, або в присутності, або за відсутністю розчинника, такого як дихлорметан. Всі з реакцій можуть проводити в різних розчинниках, які повинні бути сумісними з реагентами, що використовують, та можуть бути проведені при різних прийнятних температурах, як правило 0-80 °C, в залежності від розчинника, що використовують. 15 Et 3N EtOH Cu(OAc)2 Et 3N/ДХМ або піридин (2) (1) Схема 1 20 Енантіомери рацемічної суміші (1) або (2) могли бути розділені шляхом хіральної ВЕРХ. Альтернативно, коли карбонову кислоту можуть вводити в структуру (1) або (2), наприклад, але не виключно, шляхом розщеплення відповідного естеру, розділення могло б виконуватися шляхом кристалізації з хіральною основою (схеми 2 та 3). і) Кристалізація з хіральною основою Естер розщеплення ii) HCl Окремий енантіомер R' = H або Ar R'' = наприклад, аліл або бензил Схема 2 25 і) Кристалізація з хіральною основою Естер розщеплення ii) HCl Окремий енантіомер R' = H або Ar R'' = алкіл або арил Схема 3 30 Трьох компонентну реакцію на схемі 1 також можуть виконувати стереоспецифічним способом, використовуючи хіральну кислоту Льюїса (схема 4), з одержанням виключно 9 UA 109126 C2 необхідного стереоізомеру або переважно його енантіомеру (J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16386-16387). кислота Льюїса Хіральний ліганд Схема 4 5 10 15 20 Інші зразки за винаходом (6) можуть бути одержані відповідно до схеми 5. OМетилсечовина, альдегід та кетон з бета-електронакцепторною групою E (наприклад, естер, амід або кетон) можуть реагувати в присутності основи, такої як натрію гідрогенкарбонат, утворюючи проміжну сполуку (3). Реакція з активованим хлорформіатом, таким як 4нітрофенілхлорформіат або пентафлуорфенілхлорформіат, продукує (4). Замикання кільця потім може досягатись, використовуючи заміщений гідразин, щоб одержати (5). Арилювання (5) можуть здійснювати, використовуючи арилборонову кислоту, таку як 3(трифлуорметил)фенілборонова кислота, за умов мідного каталізу та в присутності основи, наприклад, піридину або триетиламіну. Реакцію можуть проводити з або без розчинника. Група R’ може бути видалена за прийнятних умов та коли R’ = H, атом нітрогену може бути алкілованим або ацильованим, використовуючи стандартні хімічні підходи. Всі реакції можуть виконувати в різних розчинниках, які повинні бути сумісними з реагентами, що використовують, та можуть проводити при різних прийнятних температурах, як правило, при 0-80 °C, в залежності від розчинника, що використовують. NaHCO3 ArOC(O)Cl ДМФ Піридин, ДМХ (3) R'NHNH2 MeCN Cu(OAc)2 Et 3N/ДХМ або піридин (4) (5) (6) Схема 5 25 Енантіомери рацемічної суміші (3), (5) або (6) можуть розділяти шляхом хіральної ВЕРХ. Схеми з 6 до 9 показують яким чином введення карбоксильної групи в хіральну проміжну сполуку може дозволити розділення хіральної солі шляхом кристалізації. 10 UA 109126 C2 і) Кристалізація з хіральною основою Естер розщеплення ii) HCl Окремий енантіомер R' = алкіл або арил Схема 6 і) Кристалізація з хіральною основою Естер розщеплення ii) HCl R' = H або Ar R'' = наприклад, аліл або бензил Окремий енантіомер 5 Схема 7 і) Кристалізація з хіральною основою Естер розщеплення ii) HCl R' = алкіл або арил Окремий енантіомер Схема 8 і) Кристалізація з хіральною основою Естер розщеплення 10 15 ii) HCl Окремий енантіомер R' = H або Ar R'' = алкіл або арил Схема 9 Трьох компонентну реакцію на схемі 5 також можуть виконувати стереоспецифічним способом з одержанням виключно, або з енантіомерною перевагою, більш активного енантіомеру (J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16386-16387). Кислота Льюїса Хіральний ліганд Схема 10 11 UA 109126 C2 На схемах 1, 3, 4, 5, 8, 9 та 10 група E може бути модифікованою на різних стадіях, використовуючи стандартні хімічні способи. Схема 11 описує випадок, коли група E є естером, дана функціональна група може бути перетворена, використовуючи хімічні способи, що є у розпорядженні кваліфікованого фахівця в даній галузі. 5 Етерифікація, наприклад R'ОН, ДІПЕА HATU, ДМФ Естер, наприклад, аліловий або бензиловий Посилання B RCOCl POCl 3 H2NNH2 CH(OEt)3 Посилання А розщеплення Амідування, наприклад, R'NH 2, ДІПЕА HATU, ДМФ BrCN Посилання F Посилання С D та Е RCHO NH3 Посилання С та Е CS2 POCl 3 R' = H Схема 11 10 15 20 25 30 35 Посилання (A) Journal of the Indian Chemical Society, 2007, 84(12), 1234-1238; (B) Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2007, 16(4), 349-352; (C) Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2003, 42B(4), 910-915; (D) Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 2004, 14(1), 43-46; (E) Trends in Applied Sciences Research, 2008, 3(2), 203-208; (F) Acta Pharmaceutica (Zagreb, Croatia), 2008, 58(1), 119-129. Загальні експериментальні деталі Якщо не вказане інше, то реакції не проводили в інертній атмосфері. В тих випадках, коли продукти очищували, використовуючи картридж Isolute® SPE Si II, картридж "Isolute SPE Si" стосується попередньо заповненої поліпропіленової колонки, що містить незв'язаний активований діоксид силіцію з неодноманітними частинками з середнім розміром 50 мкм та номінальною пористістю 60Å. Коли використовували картридж Isolute® SCX-2, та "Isolute® SCX2 картридж" стосується попередньо заповненої поліпропіленової колонки, що містить функціоналізований не блокованою на кінці полісульфоновою кислотою діоксид силіцію, сильний катіон обмінний сорбент. "Isolute ® PE-AX картридж" стосується попередньо заповненої поліпропіленової колонки, що містить сорбент на основі діоксиду силіцію з хімічно зв'язаною кватернізованою амонійною функціональною групою. Всі розчинники та комерційно доступні реагенти використовували як отримали. Умови препаративної ВЕРХ ВЕРХ система 1 Блокована колонка з оберненою фазою C18 (250 × 21,2 мм Gemini колонка з розміром частинок 5 мкм), що елююють градієнтом A: вода; B: ацетонітрил (з додаванням 0,1 % мурашиної кислоти) зі швидкістю потоку, як правило, 18 мл/хв. та градієнтом 1 %/хв., що зростає в B. УФ детекція на 254 нм. ВЕРХ система 2 Блокована колонка з оберненою фазою C18 (250 × 21,2 мм Gemini колонка з розміром частинок 5 мкм), що елююють градієнтом A: вода; B: метанол (з додаванням 0,1 % мурашиної кислоти) зі швидкістю потоку, як правило, 13 мл/хв. та градієнтом 1 %/хв., що зростає в B. УФ детекція на 254 нм. Умови аналітичного РХ-МС РХ-МС спосіб 1 12 UA 109126 C2 5 10 15 20 РХ на Waters Platform з колонкою з оберненою фазою C18 (30 × 4,6 мм Phenomenex Luna з розміром частинок 3 мкм), елюювання A: вода + 0,1 % мурашиної кислоти; B: ацетонітрил + 0,1 % мурашиної кислоти. Градієнт: Градієнт - Час швидкість потоку мл/хв. %A %B 0,00 2,0 95 5 0,50 2,0 95 5 4,50 2,0 5 95 5,50 2,0 5 95 6,00 2,0 95 5 Детекція - МС, ELS, УФ МС іонізаційний метод - Електроспрей (позитивний та негативний іон). РХ-МС спосіб 2 Waters Micromass ZMD з колонкою з оберненою фазою C18 (30 × 4,6 мм Phenomenex Luna з розміром частинок 3 мкм), елюювання A: вода + 0,1 % мурашиної кислоти; B: ацетонітрил + 0,1 % мурашиної кислоти. Градієнт: Градієнт - Час швидкість потоку мл/хв. %A %B 0,00 2,0 95 5 0,50 2,0 95 5 4,50 2,0 5 95 5,50 2,0 5 95 6,00 2,0 95 5 Детекція - МС, ELS, УФ (100 мкл розділені на МС з лінійним УФ-детектором) МС іонізаційний спосіб - Електроспрей (позитивний та негативний іон). РХ-МС спосіб 3 Waters Micromass ZQ2000 з колонкою з оберненою фазою C18 (100 × 2,1 мм Acquity BEH з розміром частинок 1,7 мкм) витримували при 40 °C, елюювання A: вода + 0,1 % мурашиної кислоти; B: ацетонітрил + 0,1 % мурашиної кислоти. Градієнт: Градієнт - Час швидкість потоку мл/хв. %A %B 0,00 0,4 95 5 0,40 0,4 95 5 6,00 0,4 5 95 6,80 0,4 5 95 7,00 0,4 95 5 8,00 0,4 95 5 Детектування - МС, УФ фото-діодна матриця МС іонізаційний спосіб - Електроспрей (позитивний/негативний іон). Скорочення, використані в експериментальному розділі: ДХМ дихлорметан ДІПЕА діізопропілетиламін ДМФ N,N-диметилформамід HATU O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N",N’-тетраметилуронію гексафлуорфосфат ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія ПМС промислово метильований спирт к.т. кімнатна температура Rt час утримання Проміжна сполука 1 6-Етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-5-метил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5a]піримідин-2,6дикарбонової кислоти 3-Аміно-1,2,4-триазол-5-карбонової кислоти гідрат (2,56 г, 0,02 моль) розчиняли в ПМС (40 мл). Додавали триетиламін (6 мл), та розчин нагрівали до 70 °C. Через 10 хвилин додавали 4 13 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 35 ціанобензальдегід (2,62 г, 0,02 моль) та етилацетоацетат (2,60 г, 0,02 моль) та реакційну суміш нагрівали при 70 °C протягом 24 годин. Суміш фільтрували гарячою та давали їй охолонути. Леткі речовини випаровували та залишок розподіляли між етилацетатом та 1N HCl. Тверда речовина випадала в осад і її відфільтровували. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, а потім сольовим розчином, сушили (Na2SO4) та випаровували. Залишок розтирали з етилацетатом. Тверду речовину об'єднували з тою, яка була зібрана раніше. Вихід: 2,18 мг (31 %) + РХ-МС (Спосіб 1): Rt=2,69 хв., m/z=354 [M+H] Проміжна сполука 2 6-Етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-5-метил-4-(3-трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-2,6-дикарбонової кислоти Проміжну сполуку 1 (1,90 г, 5,38 ммоль), 3-(трифлуорметил)фенілборонову кислоту (2,05 мг, 10,76 ммоль), триетиламін (3 мл) та купруму (II) ацетат (1,32 г, 10,76 ммоль) в ДХМ (10 мл) струшували при к.т. протягом 6 днів і в той же час періодично відкривали в повітря. Суміш фільтрували через Celite® та розчинник випаровували. Сиру суміш повторно розчиняли в ДХМ (10 мл) та далі додавали порціями боронову кислоту, триетиламін та купруму (II) ацетат. Через наступних 5 днів реакційну суміш розбавляли ДХМ та 1N HCl. Двофазну суміш фільтрували через Celite® та органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили (Na2SO4) та випаровували. Темно коричневий залишок хроматографували на картриджі Isolute® SPE Si II (25 г), елююючи 0-100 % EtOAc в пентані. Після випаровування одержували тверду речовину, яку розтирали з діетиловим етером, одержуючи кислоту. Вихід: 472 мг (18 %) + РХ-МС (Спосіб 1): Rt=3,63 хв., m/z=498 [M+H] Проміжна сполука 3 Метиловий естер 4-(4-ціанофеніл)-2-метокси-6-метил-1,4-дигідропіримідин-5-карбонової кислоти 4-Ціанобензальдегід(13,1 г, 100 ммоль) розчиняли ДМФ (200 мл) та додавали натрію бікарбонат (33,4 г, 400 ммоль), після чого O-метилізосечовини гемісульфат (14,8 г, 120 ммоль) та метилацетоацетат (12,8 г, 110 ммоль). Суміш нагрівали при 70 °C протягом 5 годин, потім виливали у воду та продукт екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою ( 2), потім сольовим розчином та сушили (Na2SO4). Розчин випаровували насухо, одержуючи жовту смолу. Її очищували хроматографією на силікагелі, використовуючи діетиловий етер, як елюент. Відповідні фракції об'єднували, одержуючи необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід: 12,8 г (45 %) + РХ-МС (Спосіб 1): Rt=2,20 хв., m/z=286 [M+H] 14 UA 109126 C2 Проміжна сполука 4 5 10 15 20 25 Метиловий естер 5-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-7-метил-3-оксо-2,3,5,8тетрагідро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піримідин-6-карбонової кислоти Проміжну сполуку 3 (1,0 г, 3,51 ммоль) розчиняли в суміші ДХМ (15 мл) та піридину (6 мл). Суміш охолоджували на крижаній бані та додавали розчин 4-нітрофенілхлорформіату (705 мг, 3,50 ммоль) в ДХМ (15 мл) понад 30 хвилин. Реакційну суміш струшували протягом 1 години при 0 °C та потім додавали 2-(диметиламіно)етилгідразину дигідрохлорид (618 мг, 3,51 ммоль), триетиламін (2 мл) та ацетонітрил (15 мл), та реакційній суміші давали нагрітися до к.т. зі струшуванням понад 2 годин. Розчинники випаровували та залишок розчиняли в метанолі. Розчин загружали в картридж Isolute® SCX-2 (20 г), який приводили в робочий стан метанолом. Картридж змивали метанолом та потім продукт елюювали 2M розчином аміаку в метанолі. Після випаровування одержували жовту піну. Вихід: 655 мг (49 %) + РХ-МС (Спосіб 2): Rt=0,28/1,73 хв., m/z=383 [M+H] Проміжна сполука 5 5-(3-Диметиламінопропіл)-2H-[1,2,4]триазол-3-іламін Аміногуанідин бікарбонат (2,0 г, 14,71 ммоль) суспендували у воді (5 мл) та порціями додавали 4-(диметиламіно)масляної кислоти гідрохлорид. Після того як піна спала, pH регулювали до pH 4 додаванням концентрованої нітратної кислоти. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотнім холодильником протягом 48 годин, після чого давали охолонути. Воду випаровували та залишок обробляли метанолом. Невелику кількість твердої речовини видаляли фільтрацією та потім розчин елюювали через Isolute® PE-AX та Isolute® SCX-2 картриджі. Розчинник видаляли, одержуючи проміжну сполуку 5. Проміжна сполука 6 30 5-(2-Диметиламіноетил)-2H-[1,2,4]триазол-3-іламін Проміжну сполуку 6 одержували, використовуючи спосіб, описаний для проміжної сполуки 5. Проміжна сполука 7 35 Етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(3-диметиламінопропіл)-5-метил-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти 4-Ціанобензальдегід(1,98 г, 15 ммоль), проміжну сполуку 5 (2,55 г, 15 ммоль), етилацетоацетат (1,96 г, 15 ммоль) та триетиламін (4,18 мл, 23 ммоль) нагрівали при 70 °C в 15 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 ПМС. Через 24 години реакційній суміші давали охолонути та розчинник випаровували. Залишок розчиняли в метанолі та розчин загружали в картридж Isolute® SCX-2, який приводили в робочий стан метанолом. Картридж промивали метанолом та потім основну речовину елюювали 2M розчином аміаку в метанолі. Після випаровування одержували смолу, яку розчиняли в етилацетаті. Залишок проміжної сполуки 5 викрісталізовували та видаляли фільтрацією. Маточний розчин концентрували та сирий продукт очищували на картриджі Isolute® SPE Si II (10 г), елююючи 0-50 % метанолом в етилацетаті. Проміжну сполуку 7 одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Вихід: 611 мг (10 %) + РХ-МС (Спосіб 1): Rt=2,02 хв., m/z=395 [M+H] Проміжна сполука 8 Етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-5-метил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти Проміжну сполуку 8 одержували з проміжної сполуки 6, використовуючи такий же спосіб як і той, що використовували для синтезу проміжної сполуки 7. + РХ-МС (Спосіб 1): Rt=2,05 хв., m/z=381 [M+H] Приклад 1 Етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетилкарбамоїл)-5-метил-4-(3трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш проміжної сполуки 2 (100 мг, 0,20 ммоль), N, N-диметилетилендіаміну (27 мг, 0,30 ммоль) та ДПЕА (104 мг, 0,80 ммоль) в ДМФ (3 мл) обробляли HATU (92 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш струшували при к.т. протягом 4 годин та потім леткі речовини випаровували. Залишок розподіляли між етилацетатом та насиченим розчином NaHCO 3 (водн.). Органічний шар відокремлювали, сушили (Na2SO4) та випаровували. Сирий продукт очищували, використовуючи ВЕРХ систему 1, та одержували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 61 мг (54 %) + РХ-МС (Спосіб 3): Rt=3,78 хв., m/z=568,30 [M+H] Приклад 2 16 UA 109126 C2 5 10 15 20 25 30 Метиловий естер 5-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-7-метил-3-оксо-8-(3трифлуорметилфеніл)-2,3,5,8-тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піримідин-6-карбонової кислоти Проміжну сполуку 4 (655 мг, 1,71 ммоль), 3-(трифлуорметил)фенілборонову кислоту (652 мг, 3,43 ммоль) та купруму (II) ацетат (421 мг, 3,43 ммоль) розчиняли в піридині (25 мл). Реакційну суміш нагрівали при 55 °C відкритою на повітрі протягом 6 годин та потім давали постояти при к.т. протягом 17 годин. Розчинники випаровували та залишок розчиняли в метанолі. Розчин загружали в картридж Isolute® SCX-2 (20 г), приводили в робочий стан метанолом. Картридж промивали метанолом та потім продукт елюювали 2M розчином аміаку в метанолі. Сирий продукт хроматографували на картриджі Isolute® SPE Si II (10 г), елююючи сумішшю 1:1 етилацетат/пентан. 40 мг даної напівочищеної речовини далі очищували, використовуючи ВЕРХ систему 2. Продукт одержували у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 40 мг (4 %) + РХ-МС (Спосіб 3): Rt=3,66 хв., m/z=527,11 [M+H] Приклад 3 Етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(3-диметиламінопропіл)-5-метил-4-(3трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти Проміжну сполуку 7 (200 мг, 0,51 ммоль), 3-(трифлуорметил)фенілборонову кислоту (193 мг, 1,02 ммоль), купруму (II) ацетат (125 мг, 1,02 ммоль) та триетиламін (206 мг, 2,04 ммоль) струшували на повітрі при к.т. протягом 3 днів. Леткі речовини випаровували та залишок розчиняли в піридині (3 мл). Реакційній суміші давали постояти на повітрі при к.т. протягом 3 днів та потім нагрівали при 50 °C протягом ночі. Піридин випаровували та залишок розподіляли між ДХМ та 1M розчином NaOH (водн.). Органічний шар відокремлювали, промивали водою, сушили (Na2SO4) та випаровували, одержуючи коричневий залишок. Продукт виділяли, використовуючи ВЕРХ систему 1. Сполуку за прикладом 3 одержали у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 9 мг (3 %) + РХ-МС (Спосіб 3): Rt=3,82 хв., m/z=539,26 [M+H] Приклад 4 17 UA 109126 C2 5 10 15 20 Етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-5-метил-4-(3трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти Застосовуючи спосіб, використаний для одержання сполуки прикладу 3, сполуку прикладу 4 одержували з проміжної сполуки 8. + РХ-МС (Спосіб 3): Rt=3,81 хв., m/z=525,26 [M+H] Біологічне дослідження Сполуки прикладів випробовували на HNE інгібіторну активність. Флуоресценція пептидного субстрату Дослідження проводили в 96-лункових планшетах при загальному об'ємі, що аналізували, 100 мкл. Кінцева концентрація ферменту (лейкоцитарна еластаза людини, Sigma E8140) становила 0,00036 одиниць/лунку. Пептидний субстрат (MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, Calbiochem #324745) використовували з кінцевою концентрацією 100 мкМ. Кінцева концентрація ДМСО становила 1 % в буфері випробування (0,05 M Тріс HCl, pH 7,5, 0,1 M NaCl; 0,1 M CaCl2; 0,0005 % brij-35). Ферментна реакція розпочиналася при додаванні ферменту. Ферментну реакцію виконували при к.т. та через 30 хв. зупиняли додаванням 50 мкл соєвого інгібітору трипсину (Sigma T-9003) з кінцевою концентрацією 50 мкг/лунку. Флуоресценцію записували на FLEX станції (Molecular Devices), використовуючи фільтри з довжиною хвилі збудження 380 нм та емісії 460 нм. Ефективність сполук визначали за концентраційними серіями з 10 концентрацій в діапазоні від 1000 нМ до 0,051 нМ. Результатами є середні значення двох незалежних експериментів, кожен з яких виконували в двох повторах. Сполуки мали активність в діапазоні 1-200 нМ. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Сполука формули (I) (І) 30 35 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 A є C-R ; 1 2 R та R є гідрогеном; 4 R є гідрогеном; 3 R є C1-C6-алкілом, який заміщений галогеном; 5 R є гідрогеном; 6 A A R є -COOR , де R є C1-C6-алкілом; 1 2 15 19 -X -X - є -CR =N- або -NR -CO- ; 15 19 1 2 R та R кожен незалежно є радикалом формули -[Y]m-[Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q-Z, 18 UA 109126 C2 E 5 E де Y є -(C=O)NR -, де R є гідрогеном; m є 0 або 1; p =1; q та t є 0; 1 Alk є C1-C6-алкіленовим радикалом; A B A B Z є -N(R )(R ), де R та R незалежно є C1-C6-алкілом. 3 2. Сполука за пунктом 1, в якій R є 3-трифлуорметилом. 15 19 1 3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R та R відповідають формулі -[Alk ]p-[Q]t2 1 2 1 [Alk ]q-Z, де -[Alk ]p-[Q]t-[Alk ]q- відповідає структурі (IV), де V є 1 та 2 та Z є структурою (VI), де A B R та R є такими, як визначено в пункті 1, * V1 *" , (ІV) A B 10 15 20 25 30 35 40 * (VI). 15 19 4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-2, в якій кожен з R та R незалежно є радикалом формули 1 1 A B A B -[Y]m-Alk -Z, де m є 0; Alk є C1-C6-алкіленовим радикалом; та Z є -N(R )(R ), де R та R незалежно є C1-C4-алкілом. 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів у формі фармацевтично прийнятної солі. 6. Сполука за пунктом 1, яка вибрана з групи, що включає етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетилкарбамоїл)-5-метил-4-(3трифлуорметилфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти, метиловий естер 5-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-7-метил-3-оксо-8-(3трифлуорметилфеніл)-2,3,5,8-тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піримідин-6-карбонової кислоти, етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(3-диметиламінопропіл)-5-метил-4-(3-трифлуорметилфеніл)4,7-дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти та етиловий естер 7-(4-ціанофеніл)-2-(2-диметиламіноетил)-5-метил-4-(3-трифлуорметилфеніл)4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-карбонової кислоти. 7. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. 8. Фармацевтична композиція за пунктом 7, яка є адаптованою для перорального введення або введення через легеневий шлях. 9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6 для лікування або для застосування у виробництві лікарського засобу, що застосовують в лікуванні захворювання або стану, в якому є залучений HNE, де захворюванням або станом є хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний бронхіт, фіброз легень, пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), емфізема легень, емфізема, що викликана палінням, або муковісцидоз. 10. Сполука будь-яким з пунктів 1-6 для лікування або для застосування у виробництві лікарського засобу, що застосовують в лікуванні захворювання або стану, в якому є залучений HNE, де захворюванням або станом є астма, риніт, псоріаз, атопічний дерматит, неатопічний дерматит, захворювання Крона, неспецифічний виразковий коліт або синдром подразненого кишечнику. 11. Спосіб лікування захворювання або стану, в якому є залучений HNE, за яким суб’єкту, що страждає на таке захворювання, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-6. 12. Спосіб лікування за пунктом 11, де захворюванням або станом є хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хронічний бронхіт, фіброз легень, пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), емфізема легень, емфізема, що викликана палінням, муковісцидоз, астма, риніт, псоріаз, атопічний дерматит, неатопічний дерматит, захворювання Крона, неспецифічний виразковий коліт або синдром подразненого кишечнику. 45 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19

Додаткова інформація

Автори англійською

Edwards, Christine, Kulagowski, Janusz, Finch, Harry

Автори російською

Эдвардс Кристин, Кулаговски Януш, Финч Гари

МПК / Мітки

МПК: C07D 487/04, A61K 31/519, A61P 1/00, A61P 11/00

Мітки: інгібіторні, людини, піримідину, похідні, нейтрофіл-еластази, мають, терапії, властивості, застосування

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/21-109126-pokhidni-pirimidinu-shho-mayut-ingibitorni-vlastivosti-do-nejjtrofil-elastazi-lyudini-ta-kh-zastosuvannya-v-terapi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні піримідину, що мають інгібіторні властивості до нейтрофіл-еластази людини, та їх застосування в терапії</a>

Подібні патенти