Застосування наночастинки, що включає металевий матеріал і матеріал оксиду гафнію, для одержання терапевтичного засобу для лікування раку у ссавця

Номер патенту: 111474

Опубліковано: 10.05.2016

Автори: Поттьє Аньєс, Мер Марі-Едіт, Леві Лоран

Є ще 10 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування наночастинки, що включає металевий матеріал, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього, в якій металевий матеріал вибирають із золота (Au), срібла (Ag), платини (Pt), паладію (Pd), олова (Sn), танталу (Та), ітербію (Yt), цирконію (Zr), гафнію (Нf), тербію (Тb), тулію (Тm), церію (Се), диспрозію (Dy), ербію (Еr), європію (Еu), гольмію (Hо), заліза (Fe), лантану (Lа), неодимію (Nd), празеодимію (Рr), лютецію (Lu) і суміші перелічених вище речовин, для одержання терапевтичного засобу для лікування раку у ссавця, переважно у людини.

2. Застосування за п. 1, де щонайменше 80 % металевого матеріалу захищено від будь-якої взаємодії з біологічним матеріалом оксиду гафнію.

3. Застосування за п. 1 або 2, де металевий матеріал являє собою металевий кристаліт або агрегат металевих кристалітів.

4. Застосування за п. 3, де наночастинка включає один або декілька металевих кристалітів.

5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де наночастинка включає декілька кристалітів оксиду гафнію або агрегатів кристалітів оксиду гафнію.

6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де найбільше вимірювання металевого кристаліту знаходиться між приблизно 2 нм і приблизно 100 нм, і найбільше вимірювання кристаліту оксиду гафнію знаходиться між приблизно 5 нм і приблизно 50 нм.

7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де найбільше вимірювання наночастинки знаходиться між 10 нм і 250 нм.

8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де металевий матеріал покритий засобом, що посилює адгезію між металом і матеріалом оксиду гафнію.

9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де металевий матеріал і/або матеріал оксиду гафнію пов'язані з молекулами лікарського засобу.

10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, де кожна молекула лікарського засобу включає порцію, яка легко розривається, що дозволяє вивільнити молекулу ліків, де наночастинку піддають дії специфічного стимулу.

11. Застосування за будь-яким з пп. 1-10, де матеріал оксиду гафнію покритий біосумісним матеріалом, вибраним із засобу, що виявляє малопомітні властивості, засобу, що дозволяє взаємодіяти з біологічною метою, і комбінації перелічених вище речовин.

12. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, де терапевтичний засіб являє собою композицію, яка включає фармакологічно прийнятний носій.

13. Застосування наночастинки, яка включає металевий матеріал, повністю покритий матеріалом оксиду гафнію або включений в нього, в якій металевий матеріал вибирають із золота (Au), срібла (Ag), платини (Pt), паладію (Pd), олова (Sn), танталу (Та), ітербію (Yt), цирконію (Zr), гафнію (Нf), тербію (Тb), тулію (Тm), церію (Се), диспрозію (Dy), ербію (Еr), європію (Еu), гольмію (Hо), заліза (Fe), лантану (Lа), неодимію (Nd), празеодимію (Рr), лютецію (Lu) і суміші перелічених вище речовин, для одержання терапевтичного засобу для лікування раку у ссавця, переважно у людини, коли наночастинку піддають дії випромінювання.

Текст

Реферат: Винахід стосується застосування наночастинки, що включає металевий матеріал, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього, або повністю покритий матеріалом оксиду гафнію або включений в нього, в якій металевий матеріал вибирають із золота (Au), срібла (Ag), платини (Pt), паладію (Pd), олова (Sn), танталу (Та), ітербію (Yl), цирконію (Zr), гафнію (Нf), тербію (Тb), тулію (Тm), церію (Се), диспрозію (Dy), ербію (Еr), європію (Еu), гольмію (Hо), заліза (Fe), лантану (Lа), неодимію (Nd), празеодимію (Рr), лютецію (Lu) і суміші перелічених вище речовин, для одержання терапевтичного засобу для лікування раку у ссавця, переважно у людини. UA 111474 C2 (12) UA 111474 C2 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нових наночастинок, які можна переважно застосовувати в галузі здоров'я як діагностичні і/або терапевтичні засоби. Наночастинки винаходу включають металевий матеріал, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду, переважно матеріалом оксиду гафнію, або вміщений в нього. У порівнянні з існуючими продуктами ці наночастинки пропонують помітну ефективність, що перевищує індекс ризику. Конкретно ці наночастинки потенціюють ефективність відомих металевих наночастинок. Насправді вони зберігають власні властивості металу і зараз в доповнення застосовуються у ссавців, зокрема, у людей. Винахід також стосується способів отримання вказаних наночастинок, композицій, що їх містить, і їх застосування. Рівень техніки Нанотехнології пропонують революційні стратегії для поліпшення здоров'я. Проте, як для будь-якого продукту в сфері здоров'я, в галузі наномедицини уявлення про очікувану/неочікувану токсичність потрібно розглядати з перспективи того, що може очікуватися від хімічних і фармакологічних властивостей лікарського продукту, і того, які знання в термінах попереднього спостереження або документації. Токсикологічні проблеми наночастинок мають найбільшу значущість при проектуванні наноматериалу. Потенційна токсичність наноматеріалів, що проектуються, які виробляються для діагностичного або терапевтичного застосування, повинна вилічуватися і включати феномен вивільнення токсичних сполук в біологічне середовище, окиснювально-відновний феномен, перенесення електронів і вироблення активних форм кисню (ROS). Також поглинання протеїнів на поверхні наночастинок може запускати різні небажані ефекти, такі як зміна структури білка з подальшою втратою активності ензимів, фібриляцію або схильність дії нових антигенних епітопів. Фармакокінетика являє собою вирішальний параметр ефективності і прогнозу безпеки. Наночастинки, які не деградовані або тільки погано деградовані, після захоплення мононуклеарними фагоцитарними клітинами можуть захоплюватися в ретикулоендотеліальну систему (РЕС), де вони нагромаджуються і можуть викликати небажані побічні ефекти. Покриття поверхні наночастинок (функціоналізація), як виявлено, є привабливим напрямом для поліпшення безпеки наночастинок шляхом виконання різних функцій, таких як запобігання біореактивності наночастинок або розчиненню наночастинок. Насправді, покриття наночастинок захисною оболонкою виявляється ефективним засобом для зниження їх токсичності. Придатні матеріали для оболонки включають біосумісні органічні або неорганічні речовини, такі як сполуки поліетиленгліколю (PEG сполуки), оксиду кремнію (SiO 2) і біосумісні полімери. Проте, ці покриття є лабільними або деградованими в навколишньому середовищі, і спочатку нетоксичний матеріал може ставати шкідливим після спадання його покриття, коли ядро наночастинки оголюється для організму. Рак є лідируючою причиною смерті по всьому світу, нараховуючи 7,6 мільйонів смертей (близько 13 % від всіх смертей) в 2008 р. Кількість смертей від раку, як очікується, буде рости і досягне 12 мільйонів смертей в 2030 році (ВОЗ). Хірургія, променева терапія, лікарські засоби є засобами центральної важливості як методи лікування раку, кожний з них можна застосовувати окремо або в комбінації, в залежності від типу раку, що піддається лікуванню. Вибір терапії залежить від локалізації або міри по класифікації пухлини, від стадії захворювання, а також від стану здоров'я пацієнта. Протипухлинні засоби, які мають на меті клітинний цикл і ДНК, такі як цитотоксини, або рентгенівські промені знаходяться серед найбільш ефективних засобів в клінічній практиці і значно збільшують виживаність пацієнтів з раком при застосуванні по окремості або в комбінації з лікарськими засобами, які мають інший механізмдії. Вони також є надзвичайно токсичними і мають вузьке терапевтичне вікно. Таким чином, існує природне хвилювання в галузі лікування раку відносно модифікування терапевтичного індексу, націлене на поліпшення ефективності і безпеки. Нанотехнології пропонують вигідне рішення для доставки лікарських засобів прямо і селективно в ракові клітини. За останні роки металеві наночастинки показали великий потенціал для діагностики і терапії. Серед металевих наночастинок наночастинки золота були зокрема запропоновані особливо як радіосенсибілізуючі засоби в контексті променевої терапії (WO 2004/112590), як контрастні засоби в контексті діагностики (WO2003/075961), як фототермічні засоби в контексті терапії гіпертермії (WO2009/091597) і як носії лікарського засобу в контексті хіміотерапії (WO2002/087509). Золото тривалий час вважалося і зараз все ще вважається біоінертним (тобто таким, що не має біохімічної реактивності) і, таким чином, застосовним in vivo у ссавців (WO2011/127061). Ця думка, проте, зараз ставиться під сумнів винахідниками і іншими людьми. 1 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Недавно опубліковані статті ставлять під питання інертну поведінку наночастинок золота в біологічному середовищі, що може знизити їх застосування в медичній сфері. Cho WS з співавт. (Acute toxicity and pharmacokinetics of 13 nm sized PEG-coated gold nanoparticles. Toxicology and Applied Pharmacology 236 (2009) 16-24) провів дослідження токсичності in vivo за допомогою 13 нм наночастинок золота, покритих PEG. Покриті PEG-5000 13 нм наночастинки золота вводять внутрішньовенно (0, 0,17, 0,85 або 4,26 мг/кг ваги тіла BALB/С мишам). Наночастинки, як виявилося, нагромаджуються в печінці і селезінці до 7 днів. У доповнення зображення трансмісійної електронної мікроскопії (TEM) показують, що множинні цитоплазматичні везикули і лізосоми купферівських клітин печінки і макрофаги селезінки містять золоті наночастинки, покриті PEG. Через 7 днів лікувальний апоптоз гепатоцитів печінки значно вище у мишей, що отримали 0,85 і 4,26 мг/кг наночастинок золота. Апоптозні клітини становлять приблизно 10 % в групі високої дози на сьомий день. Хоча транзиторні запальні відповіді були нікчемними для токсичності 13 нм покритих PEG наночастинок золота, апоптоз гепатоцитів печінки є важливим побічним ефектом, викликаним лікуванням 13 нм покритих PEG наночастинками золота. Sadauskas E. з співавт., (Protracted elimination of gold nanoparticles from mouse liver, Nanomedicine 5 (2009) 162-9) досліджував долю 40 нм наночастинок золота після 10 внутрішньовенного введення. Наночастинки золота вводять внутрішньовенно (0,5 мл - 9×10 частинок на мл) дорослій миші C57BL жіночої статі. Експериментальні групи вбивають через 1 день, 1 місяць, 3 місяці і 6 місяців. Контрольну групу вбивають через 1 день. ICP-MS дослідження 9 % зниження у вмісті золота від 1 дня до 6 місяців виявило затяжний метаболізм завантажених купферівських клітин. Автометалографічне (AMG) фарбування показує, що має місце зниження кількості купферівських клітин, що містять наночастинки золота, після тривалого періоду експозиції, і значне зниження AMG-забарвлених зон через 1 місяць. Автори вважають, що це говорить про канібалізм серед купферівських клітин. Вони спостерігали лізосоми тварин, що виглядають нездорово, величезні, що містять золото, які виживають до 3 і 6 місяців, що підтримує спостереження про вмирання купферівських клітин і їх фагоцитуванні оточуючими купферівськими клітинами. Chen YS з співавт. (Assessment of the in vivo toxicity of gold nanoparticles, Nanoscale Res. Lett. 4(8) (2009) 858-64) провів дослідження токсичності in vivo при допомозі 3, 5, 12, 17, 37, 50 і 100нм наночастинок золота. Наночастинки золота вводять інтраперитонеально BALB/С мишам в дозі 8 мг/кг/тиждень. Наночастинки золота, що варіюються від 8 до 37 нм, індукують серйозне захворювання у мишей (середній час виживання = 21 день). Патологічне дослідження головних органів мишей з групи вмерлих показує збільшення кількості купферівських клітин в печінці (активація купферівських клітин передбачає токсичний потенціал для наночастинок золота в цій зоні), втрату структурної цілісності в легенях (структура, що спостерігається, схожа з такою при емфіземі) і дифузію білої пульпи селезінки. Патологічне порушення пов'язане з присутністю наночастинок золота в уражених ділянках. Винахідники із здивуванням виявили і тепер описали тут, що оксид гафнію здатний при правильному застосуванні в комбінації з металевими матеріалами робити вказаний металевий матеріал, зокрема золото, нетоксичним, не будучи при цьому шкідливим для терапевтичних і діагностичних властивостей металу, таким чином роблячи продукт винаходу таким, що переважно застосовується у ссавців in vivo. Винахідники додатково вважають, що заявлена комбінація металевих матеріалів і матеріалів оксиду гафнію може відповідати за ефективне нагромадження енергії в пухлинній структурі, в якій вказане накопичення є відповідальним за різке посилення деструкції пухлини in vivo при активації за допомогою випромінювання в порівнянні зі стандартними варіантами лікування. Суть винаходу Тут винахідники надають наночастинки, що включають металевий матеріал, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього. У конкретному варіанті здійснення наночастинка винаходу являє собою наночастинку ядро-оболонка метал-оксид, яка включає металевий матеріал, повністю покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього. Вони також надають композицію, що включає такі наночастинки разом з фармакологічно прийнятним носієм. Ця композиція може бути діагностичною композицією або лікарською композицією. Винахідники додатково описують свої продукти і їх застосування у ссавців, переважно у людини, як діагностичний засіб і/або терапевтичний засіб, зокрема, в онкології, більш конкретно, коли наночастинку піддають опроміненню. Фігури Фіг. 1 надає ілюстрацію структури винайденої наночастинки. 2 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 1А надає ілюстрацію металевого кристаліту або агрегату металевих кристалітів. Фіг. 1В надає ілюстрацію наночастинки ядро-оболонка метал-оксид, яка включає металевий матеріал, повністю покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього. Фіг. 1С надає ілюстрацію наночастинок, що включають металевий матеріал, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього. Фіг. 2 надає ілюстрацію співвідношення ефективності, що перевищує індекс ризику цієї винайденої структури наночастинки в порівнянні з металевою наночастинкою, позбавленої матеріалу оксиду гафнію, зокрема, в онкології, більш конкретно, коли наночастинку піддають опроміненню. Фіг. 3 надає зображення трансмісійної електронної мікроскопії 60-нм наночастинки золота з прикладу 1. Фіг. 4 - кристалічна структура виготовлених наночастинок золота (приклад 1) визначається електронною дифракцією. Фіг. 4А показує електронну дифракційну картину вихідних наночастинок (наночастинки золота з гранецентрованою кубічною структурою використовують як вихідні для установки константи камери (Lλ) трансмісійного електронного мікроскопа) і золотих наночастинок (GNP) з прикладу 1.) Фіг. 4В показує індексацію наночастинок золота (з прикладу 1), картину електронної дифракції, яка показує гранецентровану кубічну структуру (CFC) наночастинок золота. Індексація картини електронної дифракції складається з наступних стадій: 1) встановлення константи камери з початкової картини електронної дифракції, 2) Вимірювання діаметра кільця (D1, D2,…, Dn) картини електронної дифракції наночастинок золота з прикладу 1, 3) Обчислення dhkl за допомогою вираження dhkl=L*l/(Dn/2), 4) Застосування існуючих структурних даних для індексації кожного кільця. Фіг. 5 надає зображення картини електронної дифракції скупчення наночастинок золота і оксиду гафнію типу ядро і оболонка Au і HfO2 з прикладу 4. Фіг. 5А показує електронну дифракційну картину наночастинок золота і HfO 2 з прикладу 4. Фіг. 5В показує індексацію наночастинок золота і HfO2 (з прикладу 4). Індексація картини електронної дифракції складається з наступних стадій: 1) встановлення константи камери з початкової електронної дифракційної картини (фіг. 4А), 2) вимірювання діаметра кільця (D1, D2,…, Dn) картини електронної дифракції Au і HfO 2 з прикладу 4, 3) обчислення dhkl за допомогою вираження dhkl=L*l/(Dn/2), 4) застосування існуючих структурних даних для індексації кожного кільця. Фіг. 6 надає картину трансмісійної електронної мікроскопії скупчення наночастинок золота і оксиду гафнію типу ядро і оболонка Au і HfO 2 з прикладу 4. В цьому кліше можна спостерігати покриття оболонкою поверхні наночастинки золота. Ця оболонка включає матеріал оксиду гафнію, як показує електронна дифракція. Докладний опис Наночастинка винаходу включає металевий матеріал, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього. У контексті розвитку структури метал-оксид-напівпровідник (МОП) для мініатюризації транзисторів для електронних приладів Sargentis Ch. з співавт. (Simple method for the fabrication of а high dielectric constant metal-oxide-semiconductor capacitor embedded with Pt nanoparticles, Appl. Phys. Lett. 88(073106) (2006) 1-3) удосконалили простий метод електронної емісії для виробництва МОП приладу з вміщеними наночастинками Pt на його SiO 2/HfO2 поверхні. 12 Вироблені наночастинки Pt мають середній діаметр 4,9 нм і щільність поверхні 3,2×10 2 наночастинок/см . Цей об'єкт, будучи застосовним для розвитку електронних приладів, складається з металевих наночастинок, частково вміщених в шар оксиду гафнію. Цей об'єкт являє собою шар, а не наночастинку в протилежність об'єкту винаходу. У конкретному варіанті здійснення наночастинка винаходу являє собою наночастинку ядрооболонка метал-оксид, яка включає металевий матеріал, повністю покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього. У суті винаходу термін "наночастинка" стосується, як пояснюється нижче, продуктів, зокрема синтетичних продуктів, з розміром в нанометровому діапазоні звичайно між 1 нм і 500 нм. Металевий матеріал звичайно являє собою металевий кристаліт або агрегат металевих кристалітів. Наночастинка винаходу переважно містить один або декілька металевих кристалітів. 3 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У переважному варіанті здійснення наночастинка винаходу включає декілька кристалітів оксиду гафнію і/або декілька агрегатів кристалітів оксиду гафнію. У конкретному варіанті здійснення кожний з металевих матеріалів і матеріал оксиду гафнію складаються з кристаліту або з агрегату кристалітів. В іншому конкретному варіанті здійснення наночастинка винаходу являє собою наночастинку ядро-оболонка метал-оксид, що включає металевий матеріал, який звичайно являє собою металевий кристаліт або агрегат металевих кристалітів, повністю покритий матеріалом оксиду гафнію. Термін "кристаліт" тут стосується кристалічного продукту. Розмір кристаліту і його структуру і композицію можна аналізувати при допомозі рентгенівської дифрактограми. Термін "агрегат з кристалітів" стосується скупчення кристалітів, сильно, звичайно ковалентно пов'язаних один з одним. Металевий матеріал можна переважно вибирати із золота (Au), срібла (Ag), платини (Pt), паладію (Pd), олова (Sn), танталу (Ta), ітербію (Yt), цирконію (Zr), гафнію (Hf), тербію (Tb), тулію (Tm), церію (Ce), диспрозію (Dy), ербію (Er), європію (Eu), гольмію (Ho), заліза (Fe), лантану (La), неодимію (Nd), празеодимію (Pr), лютецію (Lu) і суміші перелічених вище речовин. Метал переважно вибирають із золота, срібла, танталу, платини, паладію, олова, цирконію, гафнію, лютецію і заліза, ще більш переважно з цирконію, гафнію, танталу і золота. Найбільш переважно металевим матеріалом є золото або тантал, ще більш переважно золото. У конкретному варіанті здійснення щонайменше 80 %, наприклад 85 %, 86 %, 87 %, 88 % або 89 %, матеріалу металу захищено від будь-якої взаємодії з біологічним матеріалом матеріалом оксиду гафнію. Більш переважно щонайменше 90 %, звичайно між 90 % і 98 %, наприклад 95 %, матеріалу металу захищено від будь-якої взаємодії з біологічним матеріалом за допомогою матеріалу оксиду гафнію. В іншому конкретному варіанті здійснення наночастинка винаходу являє собою ядрооболонку метал-оксид, що також визначається як ядро і оболонка метал і оксид, наночастинку, яка включає металевий матеріал, повністю покритий матеріалом оксиду гафнію або вміщений в нього. Наночастинка винаходу включає металевий матеріал, який є як щонайменше частково покритим матеріалом оксиду гафнію, так і повністю покритим матеріалом оксиду гафнію, в залежності від застосування, що планується. Наприклад, коли наночастинку винаходу застосовують як контрастуючий засіб в контексті діагностики або як радіосенсибілізатор в контексті терапії, металевий матеріал переважно повністю покритий матеріалом оксиду гафнію (наночастинка ядро і оболонка метал і оксид), але коли наночастинку винаходу застосовують як фототермічний засіб в контексті лікування гіпертермії або як носій ліків в контексті хіміотерапії, металевий матеріал переважно покритий матеріалом оксиду гафнію щонайменше частково. У конкретному варіанті здійснення з метою збереження власних властивостей металевих матеріалів може бути бажано, щоб матеріал оксиду гафнію, покриваючи або вміщуючись в металевий матеріал, дозволяв дифундувати маленьким молекулам. Зокрема, важливо, щоб матеріал оксиду гафнію, покриваючи або вміщуючись в металевий матеріал, забезпечував проходження води або лікарських засобів, але захищав металевий матеріал від будь-якої взаємодії з біологічними матеріалами. У контексті діагностики і променевої терапії ціниться повне покриття металевої композиції. У контексті діагностики це повне покриття є навіть переважним для оптимізації безпечного застосування продукту. Придатне покриття металевого матеріалу матеріалом оксиду гафнію можна регулювати таким чином, що ділянка поверхні наночастинок, при визначенні при допомозі BET (Brunauer, Emmett і Teller) аналізу ділянки поверхні, дорівнює або перевершує ділянку поверхні наночастинок при визначенні при допомозі CTAB аналізу ділянки поверхні. BET аналіз ділянки поверхні оснований на абсорбції газу, звичайно азоту, на поверхні наночастинки (наночастинки знаходяться у вигляді порошку). BET аналіз ділянки поверхні надає "загальну" поверхню наночастинки, включаючи пористість. CTAB аналіз ділянки поверхні оснований на абсорбції молекули броміду цетилтриметиламонію (CTAB) на поверхні наночастинки (наночастинки знаходяться в розчині). Молекула CTAB відносно велика, тому вона не адсорбується в мікропори. Таким чином, CTAB аналіз ділянки поверхні відображає тільки поверхню наночастинки, яка доступна для взаємодії з великими молекулами, такої як взаємодія з біологічними матеріалами. Інші молекули (такі як протеїни) можна застосовувати іншим чином в контексті винаходу для оцінки ділянки поверхні наночастинки. 4 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Коли наночастинка включає металевий матеріал, повністю покритий матеріалом оксиду гафнію, BET ділянка поверхні корелює з розрахованою поверхнею, беручи до уваги форму наночастинки і відносне співвідношення матеріалів металу і оксиду гафнію, що складають наночастинку, які визначаються звичайно шляхом підрахунку елементів металу і гафнію, застосовуючи мас-спектрометричний аналіз з індуктивно пов'язаною плазмою (ICP MS). Форма наночастинок може бути, наприклад, круглою, плоскою, довгастою, полігональною, сферичною, овоїдною або овальною і т. п. Форму можна визначати або контролювати способом виробництва і адаптувати для людини в галузі техніки. Оскільки форма частинок може впливати на їх "біосумісність", частинки, що мають досить гомогенну форму, є переважними. З фармакокінетичних причин переважними є наночастинки, що звичайно мають сферичну, круглу або овоїдну форму. Така форма також поліпшує взаємодію наночастинок або поглинання клітинами. Сферична або кругла форми є зокрема переважними. Терміни "розмір наночастинки" і "найбільший розмір наночастинки" тут стосуються "найбільшого вимірювання наночастинки". Трансмісійна електронна мікроскопія (TEM) використовується для вимірювання розміру наночастинки. Також можна застосовувати динамічне розсіювання світла (DLS) для вимірювання гідродинамічного діаметра наночастинки в розчині. Ці два методи можна додатково застосовувати один після іншого для порівняння вимірювань розмірів для підтвердження вказаного розміру. Звичайно найбільше вимірювання являє собою діаметр наночастинки круглої або сферичної форми або найбільшу довжину наночастинки овоїдної або овальної форми. Найбільше вимірювання наночастинки, як визначено тут, звичайно знаходиться між приблизно 10 нм і приблизно 250 нм, переважно між приблизно 20 нм і приблизно 100 або приблизно 20 нм, ще більш переважно між приблизно 50 нм і приблизно 150 нм. Розмір металевого кристаліту (найбільше вимірювання металевого кристаліту) звичайно знаходиться між приблизно 2 нм і приблизно 100 нм, наприклад, між приблизно 2 нм і 60 нм або між приблизно 10 нм і приблизно 50 нм. Типові приклади розмірів металевих кристалітів становлять 5, 10, 15, 30 і 50 нм. Розмір агрегату металевого кристаліту (найбільше вимірювання агрегату металевого кристаліту) звичайно знаходиться між приблизно 20 нм і приблизно 100 нм, наприклад, між 20 нм і 50 нм. Розмір кристаліту оксиду гафнію (найбільше вимірювання кристаліту оксиду гафнію) звичайно знаходиться між приблизно 5 і приблизно 50 нм, переважно між приблизно 2 нм і приблизно 50 нм, наприклад, між 5 нм і 30 нм. Типові приклади розмірів кристаліту оксиду гафнію становлять 2, 5, 10, 15, 20 і 25 нм. Розмір агрегату кристаліту оксиду гафнію (найбільше вимірювання агрегату оксиду гафнію) звичайно знаходиться між приблизно 20 нм і приблизно 100 нм, наприклад, між 30 нм і 70 нм. Розмір кристаліту оксиду гафнію або розмір агрегату кристаліту оксиду гафнію співвідносяться в контексті наночастинки ядро і оболонка метал і оксид з товщиною оболонки оксиду гафнію. В наночастинці винаходу металевий матеріал може бути переважно покритий засобом, який тут називається "зв'язуючим засобом", поліпшуючим адгезію між матеріалами металу і оксиду гафнію. "Адгезія" в контексті даного винаходу означає, що слабкі (водневі і електростатичні) або сильні (ковалентні) взаємодії встановлені між зв'язуючим засобом і металом, а також між зв'язуючим засобом і матеріалом оксиду гафнію. Сильні взаємодії є переважними. Зв'язуючий засіб являє собою сполуку, здатну взаємодіяти, звичайно за допомогою ковалентного зв'язування або електростатичного зв'язування, з поверхнею металевого матеріалу і з матеріалом оксиду гафнію. Зв'язуючий компонент може включати дві кінцеві групи: R1 і R2. Функція R1 складається у взаємодії з металевим матеріалом, а функція R2 складається у взаємодії з матеріалом оксиду гафнію. R1 можна вибирати, наприклад, з карбоксилатної (R2-X-COO ), фосфінової (R2-X-PO(OH)2), 3фосфоричної (R2-X-O-PO(OH)2) фосфатної (R2-X-PO4 ) і тіольної (R2-X-SH) групи. R2 можна вибирати, наприклад, з карбоксилатної (R1-X-COO ), кремнієводневої (R1-XSi(OR)3) або (Si(OR)4, фосфінової (R1-X-PO(OH)2), фосфоричної (R1-X-O-PO(OH)2) фосфатної 3(R1-X-PO4 ) і тіольної (R1-X-SH) групи. "X" являє собою ланцюг, який може бути лінійним або циклічним ланцюгом, що містить щонайменше один атом. Ланцюг "Х" можна вибирати, наприклад, з ланцюга, що містить атоми вуглецю (такий як ланцюг алканів), ланцюга, що містить атоми вуглецю і кисню (такий як ланцюг оксиду поліетилену або вуглеводневий ланцюг), ланцюга, що містить атоми кремнію (такий як кремнієвий ланцюг), і ланцюга, що містить атоми фосфору (такий як поліфосфатний ланцюг). 5 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У переважному варіанті здійснення металевий матеріал і/або матеріал оксиду гафнію заявленої наночастинки пов'язані з молекулами лікарського засобу. Молекули лікарського засобу можуть взаємодіяти як з металевим матеріалом, так і/або з матеріалом оксиду гафнію через, наприклад, водневі взаємодії, електростатичні взаємодії або ковалентне зв'язування. Молекула лікарського засобу може додатково включати зв'язок, який легко розривається, що дозволяє вивільняти молекулу лікарського засобу, коли наночастинка зазнає дії специфічного стимулу. Такий зв'язок, що легко розривається, можна вибирати, наприклад, з дисульфідного зв'язку або рН-чутливого зв'язку, такого як гідразоновий зв'язок. Специфічним стимулом, здатним легко розривати зв'язок, може бути екологічний стимул або фізіологічний стимул, звичайно зовнішній фізіологічний стимул. Екологічним стимулом, здатним легко розірвати зв'язок, може бути, наприклад, pH, здатний легко розірвати рН-чутливий зв'язок, або відновне середовище, здатне відновлювати дисульфідний зв'язок. Фізіологічним стимулом, здатним легко розірвати зв'язок, може бути, наприклад, випромінювання, зокрема іонізуюче випромінювання. Молекули лікарського засобу в контексті даного винаходу включають будь-яку речовину з терапевтичним або профілактичним ефектами. Це може бути речовина, яка впливає або бере участь, наприклад, в рості тканини, рості клітини або диференціюванні клітини. Також це може бути речовина, здатна індукувати біологічну реакцію, таку як імунна відповідь. Необмежувальний список прикладів включає антимікробні засоби (включаючи антибактерійні, зокрема антибіотики, противірусні засоби і протигрибкові засоби); протипухлинні засоби, зокрема протиракові хіміотерапевтичні засоби, такі як цитостатик(и), цитотоксин(и), а також будь-які інші біологічні або неорганічні продукти, які застосовуються для лікування раку, такі як терапевтична нуклеїнова кислота, зокрема мікро-РНК (мікроРНК) і/або мала інтерферуюча РНК (міРНК). Лікарським засобом також можуть бути проліки в контексті даного винаходу. Можна додатково застосовувати будь-яку комбінацію відповідних молекул лікарського засобу. В іншому варіанті здійснення тут описана наночастинка, де матеріал оксиду гафнію покритий біосумісним матеріалом, який вибирають із засобу, що показує приховані властивості, засобу, що дозволяє взаємодіяти з біологічною метою, і комбінації перелічених вище речовин. Ефект посиленого проникнення і утримання ("EPR") відомий своєю відповідальністю за пасивне накопичення наночастинок в пухлинній масі, має місце після внутрішньовенного введення (одного з можливих шляхів введення). Насправді, спостерігають, що судини пухлини відрізняються від нормальних капілярів, і що їх судинна "негерметичність" забезпечує селективний вихід наночастинок, незвичайний для нормальних тканин. Недолік ефективного лімфатичного дренування пухлини запобігає очищенню проникаючих наночастинок і забезпечує їх накопичення. Дані наночастинки, таким чином, здатні успішно потрапити як в первинну ціль, так і в метастатичні пухлини після внутрішньовенного введення. У переважному варіанті здійснення матеріал оксиду гафнію заявлених наночастинок може бути покритий біосумісним матеріалом, який вибирають із засобу, що показує приховані властивості. Насправді, коли наночастинки даного винаходу вводять суб'єкту внутрішньовенним (IV) шляхом, біосумісне покриття матеріалом, який вибирають із засобу, що показує приховані властивості, є зокрема перевагою для оптимізації біорозподілення наночастинок. Вказане покриття відповідальне за так звані "приховані властивості" наночастинки. Засобом, що показує приховані властивості, може бути засіб, що являє собою стеричну групу. Таку групу можна вибирати, наприклад, з поліетиленгліколю (PEG); поліетиленоксиду; полівінілового спирту; поліакрилату; поліакриламіду (полі-(N-ізопропілакриламіду)); полікарбаміду; біополімеру; полісахариду, такого як декстран, ксилан і целюлоза; колагену; цвітер-іонної речовини, такої як полісульфобетаїн і т. ін. В іншому переважному варіанті здійснення матеріал оксиду гафнію заявлених наночастинок може бути покритий біосумісним матеріалом, який вибирають із засобу, що дозволяє взаємодіяти з біологічною ціллю. Такий засіб може звичайно привнести позитивний або негативний заряд на поверхню наночастинки. Цей заряд можна визначити за допомогою вимірювання потенціалу зета, що звичайно проводиться на суспензіях наночастинок, концентрація яких варіює від 0,2 до 10 г/л, де наночастинки суспендовані у водному середовищі з pH між 6 і 8. Засобом, що формує позитивний заряд на поверхні наночастинки, може бути, наприклад, амінопропілтриетоксиксилан або полілізин. Засобом, що формує негативний заряд на поверхні наночастинки, може бути, наприклад, фосфат (наприклад, поліфосфат, метафосфат, 6 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пірофосфат і т. д., карбоксилат (наприклад, цитрат або декарбоксилінові кислоти, зокрема бурштинова кислота) або сульфат. Повне покриття наночастинки або агрегату можуть мати перевагу, зокрема в контексті внутрішньовенного введення (IV) з метою уникнення взаємодії поверхні частки з будь-яким елементом, що розпізнає, (макрофагом, опсонінами і т. д. "Повне покриття" має на увазі присутність дуже високої щільності біосумісних молекул для створення щонайменше повного моношару на поверхні наночастинки. Біосумісне покриття забезпечує зокрема стабільність наночастинки в рідині, такій як фізіологічна рідина (кров, плазма, сироватка і т. д., будь-яке ізотонічне середовище або фізіологічне середовище, наприклад, середовище, що включає глюкозу (5 %) і/або NaCl (0,9 %), що потрібно для лікарського введення. Стабільність можна підтвердити шляхом кількісного вимірювання сухого залишку в суспензії наночастинки до і після фільтрації, звичайно через 0,22 або 0,45 фільтр. Переважно покриття зберігає цілісність частинок in vivo, закріпляючи і поліпшуючи їх біосумісність, а також полегшує їх опціональну функціоналізацію (наприклад з молекулами спейсера, біосумісними полімерами, націлюючими засобами, протеїнами і т. д. Конкретна наночастинка відповідно до даного винаходу може додатково включати націлюючий засіб, що дозволяє їй взаємодіяти з елементом, що розпізнає, присутнім на клітцімішені. Такий націлюючий засіб звичайно діє, як тільки наночастинки нагромаджуються на стороні мішені. Націлюючим засобом може бути будь-яка біологічна або хімічна структура, що має афінність до молекул, присутніх в тілі людини або тварини. Наприклад, це може бути пептид, олігопептид, ліпопептид, протеїн, нуклеїнова кислота (ДНК, РНК, міРНК, тРНК, мікроРНК і т. д., гормон, вітамін, ензим, ліганд молекули, експресований патологічною клітиною, зокрема, ліганд антигену пухлини, гормональний рецептор, цитокіновий рецептор або рецептор фактора росту. Названі націлюючі засоби можна вибирати, наприклад, з групи, що складається з РФЛГ, ЕФР, фолату, анти-В-FN антитіла, Е-селектину/Р-селектину, анти-ІЛ-2R антитіла, РГГР і Наночастинки винаходу можна вводити різними шляхами, такими як місцевий (внутрішнопухлинний шлях (IT), наприклад), підшкірний, внутрішньовенний (IV), внутрішньошкірний, внутрішньоартеріальний, через дихальні шляхи (інгаляційний), інтраперитонеальний, внутрішньом'язовий і пероральний (per os). Наночастинки можна додатково вводити всередину порожнини, такої як віртуальна порожнина пухлини після видалення пухлини. Повторні ін'єкції або введення наночастинок можна проводити, коли це необхідно. Інший конкретний предмет винаходу стосується лікарської композиції, що включає наночастинки, такі як визначені тут і вище, переважно разом з фармакологічно прийнятним носієм або несучим середовищем. Інший конкретний предмет винаходу стосується діагностичної або візуалізаційної композиції, що включає наночастинки, такі як визначені тут і вище, переважно разом з фізіологічно прийнятним носієм або несучим середовищем. Композиції можуть бути в твердій формі, рідкій формі (частинки в суспензії), в формі аерозолю, гелю, пасти і т. п. Переважні композиції знаходяться в рідкій формі або в формі гелю. Зокрема, переважні композиції знаходяться в рідкій формі. Носій, який застосовують, може бути будь-яким класичним носієм для цього типу застосування, таким як сольові, ізотонічні, стерильні, буферні розчини і т. п. Вони також можуть включати стабілізатори, підсолоджувачі, сурфактанти, полімери і т. п. Їх можуть виготовляти, наприклад, у вигляді ампул, аерозолів, пляшечок, таблеток, капсул, застосовуючи відому техніку для виробництва ліків. В описаних тут композиціях придатні або бажані концентрації наночастинок знаходяться між -3 приблизно 10 мг наночастинок/грам пухлини і приблизно 100 мг наночастинок/грам пухлини, зокрема між приблизно 5 і приблизно 50 мг наночастинок/грам пухлини. Ці концентрації застосовують незалежно від способу введення. В описаних тут композиціях придатні або бажані концентрації наночастинок знаходяться між -3 приблизно 10 мг наночастинок/мл об'єму віртуальної порожнини після видалення пухлини і приблизно 100 мг наночастинок/мл об'єму віртуальної порожнини після видалення пухлини, зокрема між приблизно 5 мг і приблизно 50 мг наночастинок/мл об'єму віртуальної порожнини після видалення пухлини. Ці концентрації застосовують незалежно від способу введення. Загалом, композиції в рідкій формі або в формі гелю включають між 0,05 г/л і 400 г/л наночастинок, 0,05 г/л і 150 г/л, переважно щонайменше 10 г/л, 20 г/л, 40 г/л, 45 г/л, 50 г/л, 55 г/л, 60 г/л, 80 г/л, 100 г/л, 150 г/л, 200 г/л, 250 г/л, 300 г/л або 350 г/л. Сухий залишок вимірюють після стадії висушування суспензії, що включає наночастинки. 7 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Композиції, частинки і агрегати винаходу можна застосовувати в багатьох галузях, зокрема в медицині або ветеринарії. Наночастинки і композиції відповідно до винаходу, як тут описано, переважні для застосування у ссавців, ще більш переважно - у людей як діагностичні засоби, звичайно коли наночастинку піддають дії випромінювання, і/або як лікарський засіб, зокрема в онкології, переважно коли наночастинку піддають дії випромінювання, зокрема іонізуючого випромінювання. Термін "випромінювання" стосується іонізуючого і неіонізуючого випромінювання. Неіонізуюче випромінювання включає радіохвилі, мікрохвилі, інфрачервоне і видиме випромінювання. Іонізуюче випромінювання включає звичайно ультрафіолетове випромінювання, рентгенівські промені і гамма-промені. Терміни "лікування" і "терапія" стосуються будь-яких дій, що проводяться для виправлення порушених функцій, для запобігання захворюванням, для поліпшення патологічних симптомів, таких як зокрема зменшення розміру або сповільнення росту патологічної тканини, зокрема, пухлинної, контролювання вказаного розміру або росту, придушення або руйнування патологічних клітин або тканин, сповільнення прогресування захворювання, стабілізація захворювання з сповільненням прогресування раку, зниження утворення метастазів, регресування захворювання або повна ремісія (в контексті раку, наприклад) і т. д. Без наміру прив'язуватися до якої-небудь конкретної теорії винахідники вважають, що заявлена комбінація металевого матеріалу і матеріалу оксиду гафнію може бути відповідальною в контексті терапії за ефективне накопичення енергії в структурі пухлини, коли наночастинки активуються випромінюванням. Звичайно наступний за внутрішньовенним введенням ефект посиленого проникнення і утримання ("EPR") є відповідальним за пасивне накопичення наночастинок в ділянці пухлини. Після активації наночастинок випромінюванням депо енергії посилює перфузію пухлини і, отже, полегшує проникнення наночастинок в пухлину. Посилення проникнення наночастинок в пухлину (внутрішньопухлинна біодоступність наночастинок) потенціює терапевтичну активність винайдених наночастинок (фіг. 2). Таким чином, конкретний предмет винаходу оснований на застосуванні наночастинок відповідно до даного винаходу для приготування лікарської композиції для зміни, руйнування або елімінації клітин-мішеней у тварин, коли вказані клітини піддають дії випромінювання, зокрема іонізуючого випромінювання, і відповідних способах. Клітинами-мішенями можуть бути будь-які патологічні клітини, а саме клітини, залучені до патологічного процесу, наприклад, проліферуючі клітини, такі як пухлинні, стенозуючі клітини (фібробласти/гладком'язові клітини), або клітини імунної системи (патологічні клітинні клони). Переважне застосування основане на лікуванні (наприклад, руйнуванні або функціональній зміні) злоякісних клітин або тканини. Інший конкретний варіант винаходу стосується застосування композицій або наночастинок, таких, як визначено тут і вище, для виробництва лікарської композиції для лікування раку, коли наночастинки піддають дії випромінювання, зокрема іонізуючого випромінювання. Дане розкриття додатково включає застосування наночастинок і/або композиції винаходу для запобігання або лікуванню раку або для полегшення симптомів раку у тварин, коли клітини піддають дії випромінювання, зокрема іонізуючого випромінювання. Класичне лікування раку систематично включає поєднання мультимодальних терапій (комбінацію променевої терапії і хіміотерапії, наприклад). Описані тут наночастинки, піддані дії випромінювання, зокрема в контексті променевої терапії, можна застосовувати в зв'язку з різними протоколами лікування раку. Такі протоколи можна вибирати з групи, що складається з хірургії, радіохірургії, хіміотерапії, лікування, що включає введення цитостатика(ів), цитотоксину(ів), прицільної терапії, вакцинування, радіонуклідів, зокрема, імунорадіонуклідів і будь-яких інших біологічних і неорганічних продуктів для лікування раку. Винахід можна застосовувати для лікування будь-якого типу злоякісних пухлин, таких як гематологічні пухлини або гемобластози, і солідні пухлини, зокрема епителіального нейроектодермального і мезенхімального походження. У доповнення наночастинки можна застосовувати для лікування передракових уражень або специфічних доброякісних захворювань, для яких звичайно застосовують і/або для яких звичайно показана променева терапія. Винахід застосовний в контексті терапії до первинних пухлин або повторних уражень, місцевим-регіональним або віддаленим метастазам, а також в контексті профілактики з метою 8 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 уникнення повторного злоякісного залучення нервової системи, такого як ураження (метастази), що спостерігаються при меланомі, раку легені, раку нирки, раку грудей і т. д. Наночастинки можна застосовувати в будь-який час протягом періоду протиракового лікування. Їх можна вводити, наприклад, як неоад'юванти (перед хірургічним втручанням для резекції пухлини) або як ад'ювант (після операції). Наночастинки також можна застосовувати при пухлинах на запущеній стадії, коли вони не можуть бути видалені хірургічно. Описані тут наночастинки зокрема застосовують для лікування раку, де променева терапія є типовим методом лікування. Такий тип раку можна вибирати, зокрема, з групи, що складається з раку шкіри, включаючи злоякісні новоутворення, пов'язані з СНІДом, меланому; пухлин центральної нервової системи, включаючи головний мозок, стовбур мозку, мозочок, гіпофіз, спинномозковий канал, око і очниця; пухлини голови і шиї; раки легенів; раки грудей; пухлини шлунково-кишкового тракту, такі як раки печінки і гепатобіліарного тракту, товстого кишечника, прямої кишки і рак анального каналу, рак шлунка, підшлункової залози, стравоходу; пухлини сечостатевої системи у чоловіків, такі як раки простати, яєчок, пенісу і уретри; пухлини жіночої статевої системи, такі як раки шийки матки, ендометрію, яєчника, фалопієвої труби, піхви і вульви; адренальні і ретроперитонеальні пухлини; саркоми кістки і м'яких тканин незалежно від локалізації; лімфоми; мієломи; лейкемії, і дитячих пухлин, такої як пухлина Вільма, нейробластома, пухлини центральної нервової системи, саркома Юїнга і т. д. Описані тут наночастинки можна додатково застосовувати в контексті променевої терапії, де їх застосування дозволяє знизити дозування променевої терапії із збереженням її ефективності відносно знищення пухлинних клітин. Під дією іонізуючого випромінювання, зокрема рентгенівських променів, гамма-променів, радіоактивних ізотопів і/або пучків електронів, наночастинки збуджуються і виробляють електрони і/або протони високої енергії. Ці електрони і/або протони високої енергії, випущені після опромінення, є відповідальними за пряме і/або опосередковане пошкодження клітин шляхом вироблення вільних радикалів і, зрештою, знищення клітин, що приводить до кращого виходу для пацієнта. У залежності від енергії іонізуючого випромінювання наночастинки можуть, таким чином, забезпечити руйнування тканини і/або, простіше кажучи, візуалізацію з метою відображення і/або для діагностики. Частинки можуть збуджуватися в межах широкого діапазону загальної дози випромінювання. Кількості і розклад (планування і доставка опромінення в одиничній дозі або в контексті розділеного або гіперрозділеного протоколу і визначені для будь-якого захворювання/анатомічної ділянки/стадії захворювання/вибірки пацієнтів/віку пацієнтів (діти, дорослі, немолоді пацієнти) і визначають стандарти допомоги в будь-якій специфічній ситуації. Опромінення можна застосовувати в будь-який час після введення наночастинок один і більше разів шляхом застосування будь-якої доступної в цей час системи променевої терапії або рентгенографії. Як визначено раніше, відповідне опромінення або джерела збудження являють собою переважно іонізуюче випромінювання і можуть бути переважно вибрані з групи, що складається з рентгенівських променів, гамма-променів, пучків електронів, пучків іонів і радіоактивних ізотопів або радіоізотопних випромінювань. Рентгенівські промені є, зокрема, переважним джерелом збудження. Іонізуюче випромінювання складає звичайно приблизно від 2 кеВ до приблизно 25000 кеВ, зокрема від приблизно 2 кВ до приблизно 6000 кеВ (джерело LINAC) або від приблизно 2 кеВ до приблизно 1500 кеВ (як в джерелі кобальт 60). Загалом в необмежувальній манері наступні рентгенівські промені можна застосовувати в різних випадках для збудження частинок: поверхневі рентгенівські промені від 2 до 50 кеВ: для збудження наночастинок поруч з поверхнею (проникнення на декілька міліметрів); рентгенівські промені від 50 до 1500 кеВ: в діагностиці, але також і в терапії; рентгенівські промені (пряма напруга) від 200 до 500 кеВ, які можуть проникати через товщину тканин на 6 см; рентгенівські промені (меганапруга) від 1000 кеВ до 25000 кеВ. Наприклад, збудження наночастинок для лікування раку простати може відбуватися за допомогою п'яти фокусованих рентгенівських променів з енергією 15000 кеВ. 9 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Альтернативно можна застосовувати радіоактивні ізотопи як джерело випромінювання (називається кюрітерапією або брахітерапією). Зокрема, переважно можна застосовувати йод 125 103 137 192 I (t½=60,1 день), паладій Pd (t½=17 днів), цезій Cs і іридій Ir . Заряджені частинки, такі як пучки протонів, іонні пучки, такі як вуглецеві, зокрема високоенергетичні іонні пучки, також можна застосовувати як джерело іонізуючого випромінювання і/або нейтронних пучків. Електронні пучки також можна застосовувати як джерело іонізуючого випромінювання з енергією між 4 МеВ і 25 МеВ. Специфічне джерело монохромного випромінювання можна застосовувати для вибіркового створення рентгенівського випромінювання з енергією, близькою до відповідної бажаної межі поглинання рентгенівських променів атомами, що складають металевий матеріал або елемент гафній. Переважно джерела іонізуючого випромінювання можна вибирати з лінійного прискорювача (LINEAC), кобальту 60 і джерел брахітерапії. В галузі діагностики винайдені наночастинки можна застосовувати як контрастуючі засоби для визначення і/або візуалізації типу тканини. Таким чином, об'єкт винаходу стосується застосування наночастинок, як визначено тут і вище, з метою визначення і/або візуалізації клітин, тканин або органів, при біоінертності наночастинок як такої і здібності до активації (тобто застосуванню як діагностичні засоби) при впливі на них випромінювання, створеного зокрема рентгенівськими апаратами. Дане розкриття додатково надає комплекти, що включають одну будь-яку з описаних тут наночастинок або композицій, а також їх комбінацій. Звичайно набір включає щонайменше наночастинки відповідно до даного винаходу, звичайно їх суспензію. Загалом, набір додатково включає один або більше контейнер, заповнений одним або більше інгредієнтом, описаним тут в композиції винаходу. Пов'язане з таким контейнером (такими контейнерами) наклеєне повідомлення надає інструкції із застосування продуктів і може надаватися для застосування наночастинок або композицій відповідно до даних способів. Інші аспекти і переваги винаходу стануть очевидні з наступних прикладів, які дані з цілями ілюстрації, без мети обмеження. Приклади Приклад 1: Синтез кристалітів золота Кристаліти золота отримують шляхом відновлення хлориду золота (HAuCl 4) цитратом натрію у водному розчині. Протокол адаптований з G. Frens Nature Physical Science 241 (1973) 21. У типовому експерименті розчин HAuCl4 нагрівають до кипіння. Далі додають розчин цитрату натрію. Кінцевий розчин підтримують при кипінні протягом додаткових 5 хвилин. Розмір кристалітів можна регулювати за допомогою акуратної зміни співвідношення цитрату до вихідного золота (див. таблицю 1). Виготовлену суспензію кристалітів золота далі промивають водою і концентрують за допомогою ультрафіолетового приладу (Amicon stirred cell model 8400 від Millipore) з 30 кДа целюлозною мембраною, щонайменше до концентрації золота, яка дорівнює або перевищує 1 г/л. Вміст золота визначають при допомозі ICP-MS. Отримані суспензії, зрештою, фільтрують через мембранний фільтр з порами 0,22 мкм (PES membrane від Millipore) під ламінарною шафою і зберігають при 4 °C. Розмір кристалітів золота визначають за допомогою трансмісійної електронної мікроскопії (TEM), підраховуючи більше 200 частинок. Будують гістограму, докладають про середнє і середньоквадратичне відхилення. Таблиця 1 Типові кристаліти золота, отримані шляхом відновлення хлориду золота цитратом натрію. Розмір можна регулювати шляхом зміни співвідношення цитрату до вихідного золота Зразки Кристаліт золота-15 Кристаліт золота-30 Кристаліт золота-60 50 Розмір кристаліту 15±2 нм 32±10 нм 60±10 нм Синтез цитрат HAuCl4 20 мл 30 мл 500 мл 0,25 ммоль 7,5 мл 40 ммоль 500 мл 0,25 ммоль 2 мл 85 ммоль 500 мл 0,25 ммоль Приклад 2: Суспензія наночастинок, що включає матеріал золота, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду гафнію. 10 UA 111474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Розчин гідрохлориду тетраметиламонію (TMAOH) додають до розчину хлориду гафнію (HfCl4). Додання TMAOH проводять до досягнення pH кінцевої суспензії величини pH, що знаходиться між 7 і 13. Отримують білий осад. Суспензію кристалітів золота з прикладу 1 повільно додають до білого осаду, інтенсивно перемішуючи. Отриманий осад додатково переносять в автоклав і нагрівають при температурі між 100 °C і 300 °C. Після охолоджування суспензію промивають водою. Стадію пептизації проводять в метою отримання стабільної суспензії наночастинок, що включає матеріал золота, щонайменше частково покритий матеріалом оксиду гафнію. Суспензію гексаметафосфату натрію далі додають до пептидованого розчину, і pH розчину регулюють до pH, що знаходиться між 6 і 8. Приклад 3: Наночастинки золота, покриті "зв'язуючим засобом", поліпшуючим адгезію між металом і матеріалом оксиду гафнію 10 мл суспензії наночастинок золота із середнім діаметром 60 нм в концентрації [Au]=0,1 г/л змішують з розчином меркаптопропілтриетоксисилану (MPTS) або етанолу (EtOH). pH таким чином отриманої суспензії регулюють до 8pH10 базовим розчином. Суміш далі нагрівають в печі при температурі Т90 °C… Приклад 4: Наночастинки, що включають золото, покриті "зв'язуючим засобом", щонайменше частково покриті або повністю вміщені в матеріал оксиду гафнію: типу ядро і оболонка Au і HfO2 Застосовують суспензії наночастинок золота, покриті MPTS як "зв'язуючим засобом" з прикладу 3. Звичайно 500 мкл розчину хлориду гафнію (HfCl 4) при 20 г/л повільно додають до 5 мл суспензії наночастинок золота, покритих MPTS як зв'язуючим засобом. pH швидко знижується до pH

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Nanoparticles comprising metallic material covered with hafnium oxide material for producing therapeutic anticancer agent

Автори англійською

Pottier, Agnes, Levy, Laurent, Meyre, Marie-Edith

Назва патенту російською

Применение наночастиц, включающих металлический материал и материал оксида гафния, для получения терапевтического средства для лечения рака

Автори російською

Поттье Аньес, Леви Лоран, Мэр Мари-Эдит

МПК / Мітки

МПК: A61P 35/00, A61K 33/24, A61K 9/51

Мітки: раку, застосування, гафнію, оксиду, терапевтичного, включає, засобу, металевій, одержання, лікування, наночастинки, матеріал, ссавця

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/18-111474-zastosuvannya-nanochastinki-shho-vklyuchaeh-metalevijj-material-i-material-oksidu-gafniyu-dlya-oderzhannya-terapevtichnogo-zasobu-dlya-likuvannya-raku-u-ssavcya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Застосування наночастинки, що включає металевий матеріал і матеріал оксиду гафнію, для одержання терапевтичного засобу для лікування раку у ссавця</a>

Подібні патенти