Тверді лікарські форми, які містять аліскірен, виготовлені способом сухого гранулювання

Номер патенту: 96622

Опубліковано: 25.11.2011

Автори: Гойяк Урска, Врецер Франц, Скрабанйа Віда, Зайц Наталія

Є ще 6 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтичний препарат, що містить як активний інгредієнт аліскірен або його фармацевтично прийнятну сіль, який відрізняється тим, що вказаний фармацевтичний препарат присутній в твердій лікарській формі, придатній для перорального введення, на основі грануляту, одержаного способом високотемпературного гранулювання з розплаву у відсутності органічного розчинника.

2. Фармацевтичний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що препарат містить щонайменше один ексципієнт, вибраний з групи, що складається з зв'язуючих агентів, наповнювачів, розпушувачів, змочуючих агентів і/або змащуючих агентів.

3. Фармацевтичний препарат за п. 2, який відрізняється тим, що щонайменше один ексципієнт включає зв'язуючий агент з температурою плавлення щонайменше на 10 °С нижче, ніж температура плавлення аліскірену або фармацевтично прийнятної солі.

4. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що масове співвідношення між лікарським засобом і зв'язуючим агентом в грануляті складає від 9,5:0,5 до 1:1.

5. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що розмір гранул складає від 0,1 до 2 мм.

6. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що аліскірен або його фармацевтично прийнятна сіль застосовується у формі кристалів.

7. Фармацевтичний препарат за п. 6, який відрізняється тим, що кристали мають середній розмір частинок в діапазоні від 0,2 до 400 мкм.

8. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що кристали аліскірену мають відношення довжини кристала до ширини кристала 10:1 або більше, або відношення довжини кристала до ширини кристала від 1:1 до 5:1.

9. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що як додатковий активний інгредієнт присутній діуретик.

10. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що як додатковий активний інгредієнт присутній один або більше антигіпертензивних агентів, регулятор обміну ліпідів і антидіабетичний агент.

11. Фармацевтичний препарат за п. 9, який відрізняється тим, що діуретиком є гідрохлортіазид (ГХТ) або індапамід.

12. Спосіб виробництва фармацевтичного препарату за будь-яким з пп. 1-11, що включає:

a) гранулювання аліскірену або його фармацевтичної солі окремо або в суміші з щонайменше одним ексципієнтом, вибраним з зв'язуючих агентів, наповнювачів, розпушувачів, змочуючих агентів і/або змащуючих агентів, при підвищеній температурі і при обов'язковій відсутності органічних розчинників;

b) можливо, включення грануляту, одержаного на стадії (а), до складу пігулок, пігулок, покритих плівкою, пілюль, пастил, саше, м'яких або твердих желатинових капсул.

13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що температура, що застосовується на стадії (а), знаходиться в діапазоні від 40 до 90 °С.

14. Спосіб за п. 12 або за п. 13, який відрізняється тим, що зв'язуючий агент, що застосовується на стадії (а), вибирають так, щоб його температура плавлення була щонайменше на 10 °С нижчою, ніж температура плавлення аліскірену або його фармацевтично прийнятної солі.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що на стадії (а) застосовують пряме пресування або пресування валиком.

16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що застосовують зв'язуючий агент з температурою плавлення в діапазоні від 40 до 90 °С, зокрема від 45 до 65 °С.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що на стадії (а) розплавлений зв'язуючий агент розпилюють на рухомі частинки інших компонентів грануляту, включаючи аліскірен або його фармацевтичну сіль.

18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що на стадії (а) компоненти грануляту агломерують in-situ розплавом зв'язуючого агента, що утворюється.

19. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-11 або одержаний способом за пп. 12-16 для лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності, стенокардії, інфаркту міокарда, атеросклерозу, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, ниркової недостатності, захворювання периферичних судин, гіпертрофії лівого шлуночка, когнітивної дисфункції, інсульту, головного болю і хронічної серцевої недостатності.

20. Застосування фармацевтичного препарату за будь-яким з пп. 1-11 або одержаного способом за пп. 12-16 для виробництва лікарського препарату для лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності, стенокардії, інфаркту міокарда, атеросклерозу, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, ниркової недостатності, захворювання периферичних судин, гіпертрофії лівого шлуночка, когнітивної дисфункції, інсульту, головного болю і хронічної серцевої недостатності.

Текст

1. Фармацевтичний препарат, що містить як активний інгредієнт аліскірен або його фармацевтично прийнятну сіль, який відрізняється тим, що вказаний фармацевтичний препарат присутній в твердій лікарській формі, придатній для перорального введення, на основі грануляту, одержаного способом високотемпературного гранулювання з розплаву у відсутності органічного розчинника. 2. Фармацевтичний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що препарат містить щонайменше один ексципієнт, вибраний з групи, що складається з зв'язуючих агентів, наповнювачів, розпушувачів, змочуючих агентів і/або змащуючих агентів. 3. Фармацевтичний препарат за п. 2, який відрізняється тим, що щонайменше один ексципієнт включає зв'язуючий агент з температурою плавлення щонайменше на 10 °С нижче, ніж темпера 2 (19) 1 3 96622 4 кою, пілюль, пастил, саше, м'яких або твердих желатинових капсул. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що температура, що застосовується на стадії (а), знаходиться в діапазоні від 40 до 90 °С. 14. Спосіб за п. 12 або за п. 13, який відрізняється тим, що зв'язуючий агент, що застосовується на стадії (а), вибирають так, щоб його температура плавлення була щонайменше на 10 °С нижчою, ніж температура плавлення аліскірену або його фармацевтично прийнятної солі. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що на стадії (а) застосовують пряме пресування або пресування валиком. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що застосовують зв'язуючий агент з температурою плавлення в діапазоні від 40 до 90 °С, зокрема від 45 до 65 °С. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що на стадії (а) розплавлений зв'язуючий агент розпилюють на рухомі частинки інших компонентів грануляту, включаючи аліскірен або його фармацевтичну сіль. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що на стадії (а) компоненти грануляту агломерують in-situ розплавом зв'язуючого агента, що утворюється. 19. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пп. 1-11 або одержаний способом за пп. 12-16 для лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності, стенокардії, інфаркту міокарда, атеросклерозу, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, ниркової недостатності, захворювання периферичних судин, гіпертрофії лівого шлуночка, когнітивної дисфункції, інсульту, головного болю і хронічної серцевої недостатності. 20. Застосування фармацевтичного препарату за будь-яким з пп. 1-11 або одержаного способом за пп. 12-16 для виробництва лікарського препарату для лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності, стенокардії, інфаркту міокарда, атеросклерозу, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, ниркової недостатності, захворювання периферичних судин, гіпертрофії лівого шлуночка, когнітивної дисфункції, інсульту, головного болю і хронічної серцевої недостатності. Даний винахід відноситься до стабільних фармацевтичних композицій, що містять непептидний, ефективний при пероральному введенні в твердій лікарській формі інгібітор реніну і до способів приготування таких композицій. Зокрема, даний винахід відноситься до технології сухого гранулювання із застосуванням плавких ексціпієнтів для приготування твердих лікарських форм аліскирену або його фармацевтично прийнятних солей. Аліскирен є першим в новому класі потужних, ефективних при пероральному введенні інгібіторів реніну для лікування гіпертензії і його геміфумарова сіль зареєстрована фармацевтичною корпорацією "Новартіс" під торговою маркою Tekturna®. Її хімічною назвою є (2S,4S,5S,7S)-5-aміно-N-(2карбамоїл-2-метилпропіл)-4-гідрокси-2-ізопропіл-7[4-метокси-3-(3-метокси-пропокси)-бензил]-8метилнонанамід геміфумарат. У формі вільної основи аліскирен представлений наступною формулою: Клінічно аліскирен націлений на ренінангіотензинову систему (РАС) на першу і лімітуючу швидкість стадію інгібування реніну в синтезі ангіотензину І і II, що приводить до зменшення активності реніну в плазмі. Механізм дії і ефективність аліскирену в лікуванні гіпертензії при монотерапії, відрізняється від механізму дії, відомої для інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (інгібіторів АПФ) і блокаторів рецептора ангіотензину (БРА). Синергетичні ефекти аліскирену у поєднанні з інгібіторами АПФ, БРА, антидіабетичними препаратами і діуретиками описані в, наприклад, ЕРА-1341533, ЕР-А-1602370, ЕР-А-1507558, US 2003/0114389, WO 03/099279, WO 2005/070406 і WO 2005/077418. Фізико-хімічні характеристики обумовлюють затруднення в розробці рецептури аліскирену у вигляді стабільної лікарської форми для перорального введення. Зокрема, технологічні характеристики аліскирену не є оптимальними для прямого пресування порошкоподібних форм в пігулки. Наприклад, WO 2005/089729 і US 2006/0018960 А1 описують аліскирен, як гігроскопічний матеріал з характерною формою кристалізації у вигляді голчатих кристалів, що має негативний вплив на об'ємні властивості лікарської речовини, розподіл частинок за розміром, об'ємною щільністю, текучістю, змочуванням, площі поверхні і тенденцією до злипання в грудки. З іншого боку, утворення стабільної лікарської форми ускладнене через погану поведінку при пресуванні, сильно виражену пружність і високу дозу аліскирену. Також фахівцям в даній області техніки відомо, що способи вологого гранулювання, що базуються на застосуванні води, не можна використовувати, оскільки аліскирен при контакті з водою переходить в аморфний стан, що викликає змен Аліскирен, зокрема, його геміфумарова сіль описана в ЕР-А-0 678503. Багатостадійний синтез за ЕР-А-0 678503 був додатково покращений в плані кількості технологічних стадій, виходу і застосування в промислових умовах, як описано, наприклад в ЕР-А-1 303478, ЕР-А-1 215201, Tetrahedron Letters 2000, 41 (51), 10085-10089, Tetrahedron Letters 2000, 41 (51), 10091-10094, Tetrahedron Letters 2005, 46 (37), 6337-6340, WO 02/02508, і WO 2006/024501. 5 шення стабільності продукту. З іншого боку, в обох заявках на патент затверджується, що ні пряме пресування, ні пресування валиком не можуть застосовуватися для рутинного виробництва високоякісного кінцевого продукту. З урахуванням цих проблем автори WO 2005/089729 і US 2006/0018960 А1 пропонують спосіб одержання композиції аліскирену, заснований на вологому гранулюванні, із застосуванням суміші органічних розчинників або розчину зв'язуючого матеріалу, в органічних розчинниках. Таким чином, застосування органічних розчинників є обов'язковим в способі виробництва, описаному в цих двох раніше опублікованих документах. Недоліком такого способу є наявність залишкових розчинників і домішок в продукті, одержаному із застосуванням таких способів гранулювання, заснованих на використанні розчинників, що може обумовлювати нестабільність одержаної композиції і необхідність застосування стадій сушки. У джерелах, відомих фахівцям в даній області техніки, є також загальне посилання на практично будьякий інший спосіб гранулювання (див., наприклад, параграф [0090] US 2006/0018960 А1). Однак, це не міняє суті винаходу за US 2006/0018960 А1 і WO 2005/089729, згідно якої застосування рідини для гранулювання, а саме суміші органічних розчинників, є обов'язковим для досягнення задовільного результату. Більш того, як було багато разів показано, в твердих лікарських формах поверхнево-активні речовини збільшують швидкість розчинення лікарського засобу. Причиною цього можуть бути ефекти змочування, обумовлюючі збільшення площі поверхні, вплив на розчинність і ефективні коефіцієнти дифузії або поєднання цих ефектів. У попередньому рівні техніки відносно аліскирену описане застосування аніонних поверхнево-активних речовин, таких як органічні кислоти і їх фізіологічно прийнятні солі лужних металів і лужноземельних металів, які містять гідрофобний замінник. Наприклад, в ЕР-А-1517682 описані інгібітори реніну, переважно аліскирен, як відносно великі молекули, дуже добре розчинні у воді, але в той же час, мають властивості, допускаючі низьку біодоступність при пероральному введенні. Додавання поверхнево-активних речовин до композицій, що містять вказані інгібітори реніну, як затверджується, збільшує біодоступність при пероральному введенні. Таким чином, конкретні фізичні і хімічні властивості і високі дози аліскирену, як відомо, викликають проблеми в одержані композицій, придатних для ефективного перорального введення. Тому, є потреба в препаратах аліскирену для ефективної доставки при пероральному введенні, так щоб ці препарати забезпечували належний час розпушування і/або належну розчинність і/або профіль розчинності. Крім того, бажано, щоб можна було одержувати такі препарати, застосовуючи економічну технологію, що долають вищезгадані проблеми, відомі фахівцям в даній області техніки, наприклад технологію, що не вимагає стадії сушки і що не породжує проблеми, пов'язані з наявністю в препаратах залишкових розчинників, обумовле 96622 6 них технологією виробництва гранулятів і/або пігулок. Відповідно до даного винаходу пропонується фармацевтичний препарат, що містить як активний інгредієнт аліскирен або його фармацевтично прийнятну сіль, де фармацевтичний препарат присутній в твердій лікарській формі, придатній для перорального введення, на основі грануляту, одержаного способом високотемпературного гранулювання з розплаву у відсутність розчинника. У іншому втіленні даного винаходу пропонується спосіб виробництва фармацевтичного препарату, що включає: a) гранулювання аліскирену або його фармацевтично прийнятної солі окремо або в суміші з одним або більше ексціпієнтом, вибраним із зв'язуючих агентів, наповнювачів, розпушувачів, змочуючих агентів і/або змочуючих агентів при підвищеній температурі і при обов'язковій відсутності розчинника; b) можливо, включення грануляту, одержаного на стадії (а), до складу пігулок, пігулок, покритих плівкою, пілюль, пастил, саше, м'яких або твердих желатинових капсул. Даний винахід також охарактеризований вище фармацевтичним препаратом для лікування гіпертензії, застійної серцевої недостатності, стенокардії, інфаркту міокарду, атеросклерозу, діабетичної нефропатії, діабетичної кардіоміопатії, ниркової недостатності, захворювання периферичних судин, гіпертрофії лівого шлуночку, когнітивної дисфункції, інсульту, головного болю і хронічної серцевої недостатності. Додаткові переважні втілення згідно даного винаходу описуються в залежних пунктах формули винаходу, що додається до даного опису. Таким чином, згідно даного винаходу в способі одержання фармацевтичного препарату, що включає гранулят, аліскирен, що містить, або його фармацевтично прийнятну сіль, для вирішення вищезазначених проблем, включаючи вищезазначену проблему стабільності, обумовлену способом вологого гранулювання, застосовують тепло. Спосіб гранулювання згідно даного винаходу тут визначають як "високотемпературне гранулювання з розплаву", тобто гранулювання при підвищеній температурі. Конкретніше температура, що застосовується в способі гранулювання, може бути в діапазоні від 40 до 90 °C, наприклад, від 50 до 70 °C, переважно 45-65 °C. Високотемпературне гранулювання з розплаву означає будь-який спосіб гранулювання, де лікарський засіб і можливі ексціпієнти гранулюють із зв'язуючим агентом, що знаходиться в розплавленому стані. Розплав зв'язуючого агента, може бути одержаний нагріванням всіх компонентів, включаючи зв'язуючий агент, в резервуарі гранулятора, такого як високошвидкісний ножничний міксер, до температури, рівній щонайменше температурі плавлення зв'язуючого агента, або шляхом плавлення зв'язуючого агента в суміші з іншими компонентами, теплом, що утворюється через тертя частинок при змішуванні в корпусі міксера або через тиск при пресуванні лікарського засобу. У конкретному втіленні винаходу високотемпературне 7 гранулювання з розплаву можна проводити розпилюванням розплавленого зв'язуючого агента на частинки інших компонентів грануляту, що рухаються, включаючи аліскирен або його сіль. Більш того, спосіб згідно даного винаходу заснований на способі гранулювання, що не вимагає застосування розчинника, отже при приготуванні грануляту немає необхідності в стадіях сушки і, зокрема, органічні розчинники не використовують в даному способі. "Непотребуючий застосування розчинника" вважають спосіб гранулювання згідно даного винаходу, при якому гранулювання проводять при обов'язковій відсутності води і інших розчинників, зокрема, органічних розчинників, подібних тим, які для досягнення умов вологого гранулювання застосовували в публікаціях попереднього рівня техніки, що згадувались вище, наприклад, етанолу, ізопропанолу, їх сумішей з водою або розчинів ПВП (полівінілпіролідону), що додаються до діючої речовини і ексціпієнтів. Таким чином, даний винахід пропонує істотне спрощення в порівнянні із способами, описаними в публікаціях попереднього рівня техніки, що згадується вище. Переважно, активний інгредієнт є щонайменше однією фармацевтично прийнятною сіллю аліскирену, найпереважніше аліскирену геміфумарат. Можливо, також включають в препарат діуретик, переважно гідрохлортіазид (ГХТ) або індапамід. У подальшому описі будь-яка згадка терміну "аліскирен" має на увазі його фармацевтично прийнятні солі, і особливо аліскирену геміфумарат. Композиція згідно даного винаходу є твердою лікарською формою на основі грануляту, одержаного способом високотемпературного гранулювання з розплаву без застосування розчинників. Гранулят, одержаний способом за даним винаходом, далі можна вводити до складу пігулок, пігулок, покритих плівкою, драже, пастил, саше, м'яких або твердих желатинових капсул. Композицію за винаходом переважно пропонують в твердій одиничній лікарській формі, причому доза містить близько 1-600 мг, переважно ше близько 75-600 мг, і навіть переважно ше близько 150-300 мг аліскирену в його вільній формі, тобто у вигляді основи. У разі геміфумарової солі аліскирену застосовують терапевтичну дозу 75 мг, 150 мг, 300 мг і 600 мг вільного аліскирену, що має 82,88 мг, 165,75 мг, 331,50 мг і 663,00 мг аліскирену геміфумарату відповідно. Термін "одинична лікарська форма" відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як одноразова доза для людини і інших ссавців, причому кожна доза містить заздалегідь певну кількість аліскирену у поєднанні з відповідним фармацевтичним ексціпієнтом, по розрахунках забезпечуючи бажаний терапевтичний ефект. У подальшому описі способу одержання фармацевтичного препарату за даним винаходом є посилання на інтрагранулярні ексціпієнти і екстрагранулярні ексціпієнти. У даному описі ексціпієнти, що застосовувалися під час приготування грануляту, відносяться до інтрагранулярних ексціпієнтів, тоді як ексціпієнти, що додаються в процесі переробки грануляту в лікарські форми, такі як пігулки, відносяться до екстрагранулярних ексціпієнтів. 96622 8 Винахід ґрунтується на твердих лікарських формах, що містять агломеровані частинки аліскирену, які самі по собі мають неприйнятні фізичні властивості, такі як текучість, пресованість і фізична стабільність, при цьому ці частинки одержують способом гранулювання без розчинників, застосовуючи один або більше зв'язуючий агент, що характеризується температурою плавлення щонайменше на 10 °C, переважно на 20 °C і більше, переважно щонайменше на 25 °C нижчою, ніж температура плавлення аліскирену або його солі, можливо у поєднанні з одним або більш інтрамолекулярним ексціпієнтом, вибраним з наповнювачів, розпушувачів, змочуючих агентів і/або змащуючих агентів. У особливому втіленні винаходу, де як активний лікарський засіб застосовується аліскирену геміфумарат, вибрані зв'язуючі агенти, характеризуються температурою плавлення в діапазоні між 40 і 90 °C, такою як 45-70, 80 або 85 °C, переважно від 45 до 65 °C. У цьому контексті, оскільки аліскирен фумарат може піддаватися гідролітичній деградації, каталізуючої присутністю лужних і кислотних інгредієнтів, важливо вибрати ексціпієнти, що не проявляють явні лужні або кислотні властивості. Зокрема, для того, щоб запобігти гідролітичній деградації аліскирену і/або інших лікарських засобів, що застосовуються в можливих комбінаціях, бажано доводити рН в мікросередовищі біля частинок аліскирену в композиції (грануляті або пігулці) до діапазону 4,0-8,0, переважно 5,0-7,5, або вибирати ексціпієнти, поєднання яких в композиції приводить до рН в діапазоні 4,0-8,0, переважно 5,0-7,5. Типові зв'язуючі агенти, для застосування в даному винаході можна вибрати з групи поліетиленгліколів (ПЕГ) з молекулярними масами від 1500 до 20000, таких як ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, полоксамерів з молекулярними масами в діапазоні від 5000 до 20000, таких як полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 або полоксамер 407, наявних в продажі під назвами типу Плуронік® або Лутрол®, складних ефірів С8-С-18 жирних кислот і поліоксигліцеридів типу Gelucire®, складних ефірів С8-С18 жирних кислот і поліетиленгліколя, складних ефірів гліцерину з органічними карбоновими кислотами, таких як гліцерину моно- і дистеарат, гліцерилбегенат, складних ефірів сахаридів, таких як стеарат сахарози, пальмітат сахарози або лаурат сахарози. Масове відношення між лікарським засобом і зв'язуючим агентом, в грануляті складає від 9,5:0,5 до 1:1, переважно від 9:1 до 2:1. Як інтрагранулярний наповнювач можна застосовувати лактозу в будь-якій фізичній формі, такій як моногідрат лактози, безводна лактоза, лактоза, висушена розпилюванням, або гранульована лактоза, мікрокристалічну целюлозу (МКЦ), кукурудзяний і картопляний крохмаль, прежелатинізований крохмаль, маніт в кількості 5-40 мас. %, переважно 10-30 мас. % з розрахунку на загальний склад грануляту. Інтрамолекулярні розпушувачі включають кросповідон, поперечно-зшиту карбоксиметилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметильованого крох 9 малю, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу (нГПЦ) в кількості 0,5-20 мас. %, переважно 1-10 мас. % з розрахунку на загальний склад грануляту. Можливо, у внутрішній фазі грануляту може застосовуватися розпушувач з середнім розміром частинок менше 80 мкм. В цьому випадку переважним розпушувачем є кросповідон з середнім розміром частинок 10-60 мкм, особливо переважним є кросповідон типу Поліпласдон® XLIO виробництва ISP. Змочуючі агенти для інтрагранулярного застосування включають натрієві солі алкілсульфатів, такі як натрієва сіль лаурилсульфату, похідні сорбітану, такі як полісорбат 80, полісорбат 60 або їх комбінацію в кількості 05-10 мас. %, переважно 1-5 мас. % з розрахунку на загальний склад грануляту. В якості інтраганулярного змащуючого агента можна застосовувати тальк, стеарати, такі як стеарати магнію, кальцію, натрію, алюмінію або цинку в кількості 0,1-5 мас. %, переважно 0,2-2 мас. % з розрахунку на загальний склад грануляту. Аліскирен можна вводити в гранулят у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі в масовій частці 30-90 мас. %, переважно 3580 мас. % з розрахунку на загальний склад грануляту. Переважною сіллю аліскирену є його геміфумарат. Змішування ексціпієнта(ів) з аліскиреном можна здійснювати в будь-якому традиційному пристрої для змішування порошків, наприклад, в нерухомому (пасивному) міксері, міксері з псевдозрідженим шаром, дифузійному міксері, біконічному дифузійному міксері, конічному міксері, біконічному міксері, турбулентному міксері, кубічному міксері, планетарному міксері, Yподібному міксері, V-подібному міксері і переважно міксері з великим зусиллям зрушення. Стадію агломерації (гранулювання) виконують у відсутність розчинників. У одному з втілень винаходу гранулювання проводять шляхом пресування валиком суміші аліскирену або його фармацевтично прийнятної солі, такої як геміфумарат із зв'язуючим агентом, з температурою плавлення від 40 до 90 °C, переважно 45-65 °C, і можливими іншими ексціпієнтами, які вибрані з інтрагранулярних наповнювачів, розпушувачів, змочуючих агентів і/або змащуючих агентів. Фармацевтичні композиції згідно даного винаходу можуть містити будь-яку кристалічну або аморфну форму аліскирену і/або будь-яку кристалічну і/або аморфну форму його солей, включаючи гідрати і/або сільвати. Також лікарська форма для перорального введення за даним винаходом може містити в своєму складі аліскирен у формі голчатих кристалів з відношенням довжини кристала до його ширини, яке може складати близько 10:1 або більше, а також кристалів з відношенням довжини кристала до його ширини від близько 1:1 до менше 10:1, переважно від близько 1:1 до 5:1. Остаточні кристали аліскирену або його солей можна одержувати, застосовуючи способи, добре відомі фахівцям в даній області техніки, такі як розмелювання, кристалізація, суспендування або різні способи сушки, застосовуючи кожну з названих стадій окремо або в поєднанні один з одним. 96622 10 Розмелювання або обробку будь-яким іншим способом, здатним додатково зменшити розміри частинок і/або змінити розміри кристала, може вибрати і застосувати фахівець в даній області техніки. Для розмелювання застосовують традиційно використовувані млини: легко-вихровий млин, кульовий млин або молоткастий млин. Середній розмір частинок речовини діючого лікарського засобу, що застосовується в сьогоденні в фармацевтичному препараті, знаходиться в діапазоні від 0,2 мкм до 400 мкм, переважно між 5 мкм і 300 мкм і найпереважніше між 10 мкм і 150 мкм. Середній розмір частинок визначають на приладі Malvern Mastersizer MS 2000. Звичайні 100800 мг речовини диспергують в 5-8 мл дисперсанта. Згідно інформації виробника, Malvern Mastersizer дозволяє зміряти розподіл частинок за розмірами в діапазоні від 20 нм до 2000 мкм з точністю більше 0,5 %. Розміри частинок визначають вимірюванням кутового розподілу світла лазера, що розсіюється гомогенною суспензією частинок. Розподіл за розмірами визначають за даними розсіювання світла, застосовуючи теорію розсіювання світла, розроблену Gustav Mie. У іншому втіленні винаходу аліскирен або його фармацевтично прийнятну сіль, таку як геміфумаратну сіль, змішують з іншими інтрагранулярними ексціпієнтами так, що зв'язуючий агент, з температурою плавлення в діапазоні від 40 до 90 °C, переважно 45-65 °C, додають безпосередньо в суміш лікарського засобу і ексціпієнтів або додають в розплавленому вигляді при гранулюванні. Гранулювання можна виконувати або розплавленням зв'язуючого агента in-situ, в корпусі гранулятора, такого як міксер з великим зусиллям зрушення, або розпилюванням розплавленого зв'язуючого агента на суміш лікарського засобу і ексціпієнта в грануляторі, такому як міксер з великим зусиллям зрушення або гранулятор з псевдозрідженим шаром, пристосованому для високотемпературного гранулювання з розплаву. Після гранулювання охолоджену масу просівають через сито з розміром отворів 0,5-2 мм, переважно 0,711,4 мм і змішують з екстрагранульними ексціпієнтами. У особливому втіленні винаходу аліскирен або його фармацевтично прийнятну сіль можна гранулювати способом високотемпературної екструзії з розплаву, де суміш лікарського засобу, зв'язуючого агента з температурою плавлення в діапазоні від 40 до 90 °C, переважно 45-65 °C і можливих інших ексціпієнтів, вибраних з інтрагранулярних наповнювачів, розпушувачів, змочуючих агентів і/або змащуючих агентів, нагрівають щонайменше до температури плавлення зв'язуючого агента, і піддають екструзії. Одержані екструдати розрізають і їм можливо надають форму сферичних гранул, які можуть додатково покриватися плівковим покриттям, і потім наповнюють ними капсули або саше або пресують в серцевини пігулок. Гранулят включають в тверді лікарські форми, такі як пігулки, пігулки, покриті плівкою, або капсули в кількості 20-99 мас. %, переважно від 40 до 90 мас. % з розрахунку на загальну масу твердої лікарської форми. 11 Тверді лікарські форми згідно даного винаходу можуть додатково містити щонайменше один екстрагранулярний ексціпієнт. Екстрагранулярні ексціпієнти можна вибрати з наповнювачів, таких як крохмалі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або прежелатинізований крохмаль, пресований цукор, декстрин, декстроза, порошкоподібна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, силікатована мікрокристалічна целюлоза, лактоза у формі моногідрату або у формі, висушеній розпилюванням безпосередньо пресований маніт, гідрофосфат кальцію, розпушувачів, таких як натрієва або кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози, кросповідон, поперечнозшита карбоксиметилцелюлоза, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, альгінова кислота, натрієва сіль альгінової кислоти, глідантів, таких як колоїдний діоксид кремнію, тальк, трисилікат магнію, і змащуючих агентів, таких як стеарати, включаючи стеарати магнію, кальцію, натрію, алюмінію або цинку, гідруючу касторову олію, тальк, стеарилфумарат натрію, стеаринову кислоту, поліетиленгліколі (ПЕГ) з середньою молекулярною масою понад 3000, тобто ПЕГ 6000, ПЕГ 8000. Відношення кількостей інтра- і екстрагранулярних розпушувачів може бути в діапазоні від 2:1 до 1:9, переважно від 1:1 до 1:5. Можуть також застосовуватися комбінації інтра- і/або екстрагранулярних розпушувачів. Було виявлено, що пресування можна додатково поліпшити застосовуючи як наповнювач в зовнішній фазі (екстрагранулярно) гранульовану мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). Гранульовану мікрокристалічну целюлозу можна одержати або способом екструзії сферонізації, застосовуючи як зв'язуючий агент ПЕГ, такий як ПЕГ 4000, де відношення ПЕП:mcc від 2:1 до 1:9, або вологим гранулюванням МКЦ водними розчинами водорозчинних полімерів, таких як метилцелюлоза (МЦ), гідроксиетилцелюлоза (ГЕЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) або повідон (полівінілпірролілон, ПВП) як зв'язуючі агенти, у відношенні зв'язуючого агент: МКЦ від 1:4 до 0,25:9,75 Гранулят, аліскирен, що містить, або його фармацевтичну прийнятну сіль, який можна одержувати одним з вищезазначених способів, можна включати до складу капсул або пігулок безпосередньо або після змішування з екстрагранулярними ексціпієнтами (відповідно до способів, добре відомих фахівцеві в області фармацевтики). Серцевини пігулок можна додатково покривати покриттям, що містить один або більше, ніж один розчинний у воді полімер, який вибраний з простих ефірів целюлози, зокрема з різновидів гіпромелози (ГПМЦ) з низькою в'язкістю (що має в'язкість 2-20 сПз у формі 2 % водного розчину при кімнатній температурі) і гіпролози (ГПЦ), полівінілового спирту, сополімеру аміноалкілметакрилату (Еудрагіт®Е), та інші фармацевтично прийнятні ексціпієнти, такі як змащуючий агент, який вибирають з тальку або моностеаратів гліцерину, фарбників, таких як оксиди металів. Переважними є покриття з нижчою проникністю для водяної пари, такі як полівініловий спирт ПВС або сополімер аміноалкілметакрилату. Покриття, як правило, наносять на серцеви 96622 12 ни пігулок в кількості 1-20 мас. %, переважно, 2-15 мас. % і найбільш переважно 3-10 мас. %, з розрахунку на масу серцевини пігулки. Концентрація аліскирену у формі його вільної основи або його фармацевтично прийнятній солі в остаточній лікарській формі, такій як пігулка або капсула, може знаходитися в діапазоні від 20 до 90 мас. %, переважно від 30 до 60 мас. %. Активний інгредієнт згідно даного винаходу містить менш, ніж 0,5 % домішок і/або побічних продуктів, і ця кількість помітно не збільшується під час приготування складу для конкретних лікарських форм. Оскільки наявність води може викликати фізичну трансформацію кристалічного аліскирену в аморфний стан, що приводить до зменшення хімічної стабільності, переважно застосовували ексціпієнти в інтра- і екстрагранулярних фазах з низькою вологістю. З метою досягнення оптимальних функціональних можливостей і полегшення проковтування пігулок пацієнтами, особливо немолодими, переважне покриття пігулок і додання ним адекватної форми, переважно вибирають довгасту форму з відношенням довжини до ширини від 1,5 до З, переважно від 1,8 до 2,6. Розмір пігулок також визначається їх масою. Для оптимізації їх розміру маса пігулок має бути в діапазоні 100-250 мг, 200-500 мг і 400-1000 мг і містити 75,150 і 300 мг аліскирену, відповідно. В ході виконання способу згідно винаходу, як описано вище, пресування грануляту, особливо в серцевини і пігулки, може проводитися із застосуванням автоматичного роторного пресу від різних виробників або обладнання, що застосовується у фармацевтичній промисловості. Композиції аліскирену додатково можуть містити діуретик, такий як гідрохлортіазид або індапамід. У разі додавання гідрохлортіазиду або індапаміду допускається їх присутність винятково усередині грануляту, або їх можна додавати після гранулювання виключно як екстрагранулярну фазу, або їх можна розділити між гранулятом і екстрагранулярними фазами. Можлива додаткова кількість гідрохлортіазиду в цих композиціях переважно складає 5-50 мг, переважно 10-30 мг на одиничну дозу. Можливі будь-які комбінації цих кількостей, тобто відношення аліскирену (переважно аліскирену геміфумарату) до гідрохлортіазиду (мгмг) переважно може складати 75:12,5, 75:25, 150:12,5, 150:25, 300:12,5, 300:25, 600:12,5 і 600:25. У разі застосування як діуретика індапаміду у фіксованих комбінаціях 0,5-3 мг, переважно 1,25 мг індапаміду комбінують з 75, 150, 300 або 600 мг аліскирену (вільної основи). Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також містити аліскирен або його фармацевтично прийнятні солі у поєднанні з щонайменше одним терапевтичним агентом, який вибраний з групи антигіпертензивних препаратів, регуляторів обміну ліпідів і антидіабетичних препаратів. Сполука з групи антигіпертензивних препаратів може бути вибрана з групи інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), блокаторів рецептора ангіотензину (БРА), антагоністів АТі 13 рецептора, блокаторів кальцієвих каналів (БКК) і антиадренергічних препаратів. Наприклад, інгібітори АПФ можна вибрати з групи, що складається з каптоприлу, еналаприлу, лізиноприлу, трандолаприлу, цилазаприлу, раміприлу, фозіноприлу, періндоприлу або їх фармацевтично прийнятних солей. Антагоніст АТ1-рецептора для застосування в комбінованій композиції можна вибрати з групи, що складається з кандесартану, ірбесартану, лозартану, олмесартану, телмісартану, валсартану або їх фармацевтично прийнятних солей. Блокатор кальцієвих каналів можна вибрати з групи, що складається з амлодипіну, ділтіазему, фелодипіну, ніфедипіну, нітрендипіну і верапамілу, а також їх солей. З групи -адреноблокаторов можна вибрати сполуку, аналогічну ацебутолу, атенололу, бетаксололу, метопрололу і їх фармацевтично прийнятним солям. Як змішані - і -адреноблокаторів у препарат можна включити карведилол. Регулятори обміну ліпідів для поєднання з аліскиреном в препараті за даним винаходом можна вибрати з інгібіторів 3гідроксиметилглутарилкоензим А редуктази (Гмгкоа), таких як ловастатін, сімвастатін, правастатін, аторвастатін, флувастатін, церивастатін, розувастатін і їх солей. Антидіабетичний агент можна вибрати з групи сульфонілсечовини, меглітинідів (таких як натеглінід, репаглінід) і їх фармацевтично прийнятних солей, тіазолідиндіонів (таких як піоглітазон, розиглітазон) і їх фармацевтично прийнятних солей, інгібіторів альфа-глюкозидази, міметиків інкретину або бігуанидів, таких як метформін і його аналоги і їх фармацевтично прийнятних солей. Фарбники/замутнювачі для застосування згідно даного винаходу включають органічні фарбники і пігменти, неорганічні фарбники і натуральні фарбники, включаючи розчинні у воді фарбники і нерозчинні у воді фарбники (пігменти). Різні речовини з кожної групи також можна поєднувати в певних співвідношеннях. Суспензії для плівкового покриття також можна використовувати у вигляді наявних в продажі препаратів, готових до застосування. Дисперсії для плівкового покриття можна приготувати, застосовуючи різні носії (розчинники, такі як вода, спирти, кетон, складні ефіри, хлоровані вуглеводні і їх суміші). Переважним розчинником є вода. Особливо переважною є композиція суспензії для покриття, що містить (у мас. % по відношенню до сухого матеріалу) 1-99 % (переважно 1-95 %) полімеру, 1-30 % (переважно 1-10 %) пластифікатора, 2-30 % (переважно 5-25 %) агента проти злипання і 0,1-20 % (переважно 0,1-10 %) фарбника/замутнювача. Може застосовуватися традиційне обладнання для нанесення покриттів, таке як система для нанесення покриттів фірми Вурстер або традиційні системи для покриттів. Будь-яку фармацевтичну композицію можна одержати і зберігати в пакувальному матеріалі, який зазвичай вибирають фахівці для підтримки 96622 14 стабільності активних лікарських засобів. Щоб зменшити адсорбцію вологи лікарськими формами, які містять аліскирен і уникнути яких-небудь змін стабільності лікарського засобу, переважним є матеріал для первинної упаковки із зниженою вологопроникністю. Можна застосовувати первинні пакувальні матеріали з низькою проникністю для вологи, такі як алюміній або шаровий матеріал поліхлор-3-фторетиленовий гомополімер/ПВХ (полівінілхлорид), що має товщину в діапазоні від 10 до 40 мкм у разі АІ/АІ блістерів і від 10 до 110 мкм у разі блістерів з шарового матеріалу АІполіхлор-3-фторетиленового гомополімеру/ПВХ. Можливо, лікарські форми, які містять аліскирен або його фармацевтично прийнятну сіль, можна упаковувати в первинну упаковку спільно з осушувачем. Осушувач можна поміщати усередині упаковки разом з одиничними дозами аліскирену, такими як пігулки, і/або в закриту систему, або його можна включити в стінки первинної упаковки. Згідно переважного втілення, контакт між фармацевтичною композицією і киснем навколишнього середовища може бути обмежений або виключений або упаковкою фармацевтичної композиції при зниженому тиску, або упаковкою в атмосфері інертного газу, використовуючи покриття, що забезпечує захист і стабільність композиції до зовнішніх дій, або використанням упаковки, де контакт між фармацевтичною композицією і киснем обмежується за допомогою поглиначів кисню. Атмосферу із зменшеним вмістом кисню або зменшеним парціальним тиском кисню можна одержати, використовуючи атмосферу із зниженим тиском, наприклад, створюючи частковий вакуум, застосовуючи відповідний насос, або часткове виморожування або зріджування атмосфери, застосовуючи атмосферу інертного газу, де як інертний газ можна застосовувати азот або аргон, або застосовуючи абсорбенти. Відповідні абсорбенти можна вибрати з групи, наявних в продажі абсорбентів, таких як поглиначі кисню, що активуються вологістю, поглиначі кисню, що активуються вологою, поглиначі кисню, що активуються ультрафіолетовим випромінюванням, поглиначі, що активуються радіацією, поглиначі, що активуються випромінюванням в мікрохвильовому діапазоні, поглиначі, що активуються поєднанням способів активації, або поглиначі, необхідність активувати які відсутня. Прикладами наявних в продажі поглиначів є Ageless™ (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry), FreshPax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) і подібні до них. Винахід також пропонує стабілізовану упаковку аліскирену, що забезпечує простір для захоплення і усунення вільного кисню. Далі, якщо активні сполуки згідно даного винаходу піддаються зменшеному парціальному тискові кисню, препарат упаковують в матеріал переважно непроникний для газообміну, зберігаючи в упаковці зниження парціального тиску кисню. Упаковку, переважно непроникну для газообміну вибирають з групи, що складається з АІ/АІ блістера, блістера із шарового 15 96622 матеріалу АІ-поліхлор-3-фторетиленового гомополімеру/ПВХ. Аліскирен або його сіль легко розчиняється з твердих лікарських форм, що виготовляються згідно даного винаходу. Більше 20 %, 40 % і 70 % доз розчиняється протягом 10, 20 і 30 хвилин, відповідно, за даними способу DSP Basket Method (100 об/хв, 500 мл 0,1 M хлористоводневої кислоти, 37±0,5 °C, вимірювання за УФ або ВЕРХ). Абсолютна кількість ексціпієнтів і їх співвідношення залежать від бажаних властивостей твердої лікарської форми для перорального введення і/або кристалі 16 чних властивостей активного лікарського засобу. Згідно кристалічним властивостям даної партії активного лікарського засобу і для відповідності бажаному профілю розчинення активного лікарського засобу абсолютна кількість і співвідношення ексціпієнтів може визначатися фахівцем в даній області шляхом проведення рутинних експериментів. Нижченаведені приклади ілюструють винахід і не призначені для обмеження винаходу в будьякому аспекті. Приклади Таблиця 1 Склад гранулятів згідно Прикладів 1-5 Інгредієнти (в %) Аліскирен геміфумарат Макрогол 4000 (ПЕГ4000) Полоксамер 188 (Лутрол® F68) Полоксамер 407 (Лутрол® F127) Gelucire® 50/13 Gelucire® 44/14 Поліпласдон® XL10* (кросповідон) Поліпласдон® XL** (кросповідон) Авіцел РН101 Приклад 1, % Приклад 2, % Приклад 3, % Приклад 4, % Приклад 5, % 65 50 55 73 60 20 / / / / / 20 / / / / / 15 / / / / / 20 / / / / / 25 5 / / / / / 7 5 2 1 10 23 25 5 14 * - Розмір частинок менше 80 мкм **- Розмір частинок більше 80 мкм Гранулят був одержаний при здійсненні наступних стадій: Стадія 1: Аліскирену геміфумарат змішували з ексціпієнтами, як вказано в Таблиці 1, в резервуарі з подвійною сорочкою Collette Gral 10 (об'єм резервуару: 10 л) при кімнатній температурі протягом приблизного 5 хвилин. Загальна маса порошку в резервуарі була 800 г. Стадія 2: Температуру води в нагрівально/охолоджувальній сорочці збільшували так, щоб вона на 3 °C перевищувала температуру плавлення застосовуваного зв'язуючого матеріалу і суміш перемішували на відповідній швидкості мішалки і вібратора до одержання придатного грануляту. Стадія 3: Гранулят в резервуарі охолоджували до кімнатної температури при малій швидкості перемішування, замінюючи в сорочці гарячу воду на холодну водопровідну воду. Стадія 4: Одержаний гранулят розмелювали і відсівали. Таблиця 2 Склад гранулятів згідно Прикладів 6-13 Інгредієнти (в %) Аліскирен геміфумарат Макрогол 4000 (ПЕГ 4000) Полоксамер 188 (Лутрол® F68) Полоксамер 407 (Лутрол® F127) Gelucire® 50/13 Gelucire® 44/14 Кросповідон Натрієва сіль карбоксиметильованог о крохмалю н-ГПЦ Зшита карбоксиметилцелюлоза Авіцел РН105 Пр.6, % Пр. 7, % Пр.8, % Пр. 9, % Пр. 10, % Пр. 11, % Пр.12, % Пр. 13, % 60 60 57 55 55 50 63 65 10 10 10 20 / / / / / / / / 20 / / / / / / / / 20 / / / / / / / / / / / / / 5 / / 2 / / 5 10 / 2 / 10 1 5 / / / / / / / / 10 / / / / / / / / 8 / / / / / 25 20 25 20 23 25 25 24 17 96622 Гранулят був одержаний при здійсненні наступних стадій: Стадія 1: Аліскирену геміфумарат змішували з ексціпієнтами згідно Прикладів 6-13, як вказано в Таблиці 2, в резервуарі з подвійною сорочкою Collette Gral 75 (об'єм резервуару: 75 л) при кімна 18 тній температурі протягом приблизного 5 хвилин. Загальна маса порошку в резервуарі була 8 кг Стадія 2: Отриману суміш пресували роликовим ущільнювачем Bephex. Стадія 3: Спресований матеріал розмелювали і просівали. Таблиця 3 Склад гранулятів згідно Прикладів 14-16 Інгредієнти, в % Аліскирену геміфумарат Макрогол 4000 (ПЕГ4000)* Полоксамер 407 (Лутрол® F127)* Gelucire® 50/13* Кросповідон Авіцел РН112 Приклад 14, % 65 20 / / 5 10 Приклад 15, % 53 / / 20 2 25 Приклад 16, % 52 / 20 / 3 25 * відповідний зв'язуючий агент додають на стадії 2 Гранулят був одержаний при здійсненні наступних стадій: Стадія 1: Аліскирену геміфумарат змішували з ексціпієнтами, як вказано в Таблиці 3, за винятком зв'язуючого агента, в резервуарі з подвійною сорочкою Collette Gral 10 (об'єм резервуару: 10 л) при кімнатній температурі протягом приблизного 5 хвилин. Загальна маса порошку в резервуарі була 800 г. Стадія 2: Температуру води в нагрівально/охолоджуючій сорочці збільшували так, щоб вона на 5 °C перевищувала температуру плавлення застосовуваного зв'язуючого матеріалу і розплавлений зв'язуючий матеріал розпилювали в суміш порошку, застосовуючи відповідну швидкість мішалки і вібратора. Після розпилювання всього зв'язуючого матеріалу перемішування продовжували до утворення відповідного грануляту. Стадія 3: Гранулят в резервуарі охолоджували до кімнатної температури при малій швидкості перемішування, замінюючи в сорочці гарячу воду на холодну водопровідну воду. Стадія 4: Одержаний гранулят розмелювали і просівали. Приклад 17 828,75 г аліскирену геміфумарату, 70 г н-ГПЦ і 250 г авіцел РН 113 змішували в пакеті і переводили в гранулятор з псевдозрідженим шаром Glatt GPCG-3, забезпечений в свій верхній частині ізольованим від тепла 1,0 мм соплом для розпилювання. Псевдозріджену порошкову суміш гранулювали шляхом розпилювання 300 г розплаву полоксамеру 188, нагрітого до 70 °C, при відповідній швидкості розпилювання для одержання грануляту. Після розпилювання всього зв'язуючого агента процес зупиняли і одержаний гранулят просівали. Приклади 18-22 Ці приклади ілюструють одержання суміші для таблетування (теоретично достатньою для приготування 2000 пігулок), кожна з яких містить по 150 мг аліскирену у формі вільної основи: Таблиця 4 Склад сумішей для пігулок згідно Прикладів 18-22 Інгредієнти (кількість, г) Гранулят за Пр. 1 Гранулят за Пр. 2 Гранулят за Пр. 8 Гранулят за Пр. 15 Гранулят за Пр. 17 МКЦ (Авіцел РН 112) Прежелатинізований крохмаль н-ГПЦ LH 11 Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Сумарно Пр. 18/г 510,0 192,5 55,5 30,0 4,0 8,0 800,0 Всі компоненти перемішували у відповідному біконічному міксері, переносили на прес Killian Пр. 19/г 663,0 95,0 30,0 4,0 8,0 800,0 Пр. 20 /г 581,6 120,0 51,4 35,0 4,0 8,0 800,0 Пр. 21 /г -. 625,9 122,5 40,0 4,0 8,0 800,0 Пр. 22 /г 579,5 100,0 68,5 40,0 4,0 8,0 800,0 Pressima 8 і пресували в довгасті пігулки по 400 мг. 19 96622 Нижченаведені приклади ілюструють одержання пігулок, які покриті плівкою, містять 165,75 мг аліскирену геміфумарату (еквівалентні 150 мг вільної основи). Приклад 23: 1500 серцевин пігулок за прикладом 19 покривали водною дисперсією Опадрай® II HP (на основі ГПМЦ) білого, що містить 30,0 г сухої речовини, в лабораторному перфорованому барабані для покриття. Покриті пігулки висушували. Маса покритих пігулок складає 420,0 мг. 20 Приклад 24: 2000 серцевин пігулок за прикладом 19 покривали водною дисперсією Опадрай® АМВ (на основі ПВС) білого, що містить 50,0 г сухої речовини, в лабораторному перфорованому барабані для покриття. Покриті пігулки висушували. Маса покритих пігулок складає 425,0 мг. Нижченаведені приклади ілюструють одержання сумішей для таблетування аліскирену у вигляді пігулок, що містять 300 мг аліскирену у формі вільної основи: Таблиця 5 Склад сумішей для пігулок згідно Прикладів 25 і 26 Інгредієнти Гранулят за Прикладом 4 Гранулят за Прикладом 12 МКЩАвіцелРН 112) Лактоза, висушена розпилюванням Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Сумарно Всі компоненти перемішували в пластиковому пакеті і пресували в довгасті пігулки, що містять 300 мг аліскирену. Середні маси пігулок, одержаних згідно Прикладів 25 і 26, склали 660 і 920 мг, відповідно. Приклад 27 1500 серцевин пігулок за прикладом 25 покривали водною дисперсією Опадрай® АМВ (на осно Приклад 25 /г 681,2 156,8 80,0 60,0 4,0 8,0 990,0 Приклад 26 /г 789,3 300,0 300,0 69,0 7,5 15,0 1380,0 ві ПВС) білого, що містить 60,0 г сухої речовини, в лабораторному перфорованому барабані для покриття. Покриті пігулки висушували. Маса покритих плівкою пігулок складає 700,0 мг. Додаткові приклади пігулок, покритих плівкою, дані в таблиці 6. Пігулки приготували відповідно до способу, описаного в Прикладі 23. Таблиця 6 Склад пігулок аліскирену (у мг). покритих плівкою за прикладом 23: Інгредієнти Міцність пігулок Аліскирену геміфумарат Мікрокристалічна целюлоза Полоксамер 188 Кросповідон Низькозаміщений ГПЦ Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Сумарна маса сердцевини пігулки Опадрай® II HP Сумарна маса покритої пігулки 75* мг 82,88 61,88 33,15 11,60 7,50 1,00 2,00 200,00 10,00 210,00 150* мг 165,75 123,75 66,30 23,20 15,00 2,00 4,00 400,00 20,00 420,00 * розрахована як відповідна кількість аліскирену у формі вільної основи Приклади 28-32 300* мг 331,5 247,50 132,60 46,40 30,00 4,00 8,00 800,00 40,00 840,00 600* мг 663,00 495,00 265,20 .92,80 60,00 8,00 16,00 1600,00 80,00 1680,00 21 96622 22 Таблиця 7 Склад гранулятів згідно Прикладів 28-32 Інгредієнти (в %) Аліскирену геміфумарат Макрогол 4000 (ПЕГ4000) Полоксамер 118 (Лутрол® F68) Полоксамер 407 (Лутрол® F127) Gelucire® 50/13 Gelucire® 44/14 н-ГПЦ типу LH B1* Маніт Лактоза Пр. 28 % 65 20 / / / / 5 10 / Пр.29 % 60 / 20 / / / 7 / 13 Пр.30 % 55 / / 15 / / 5 25 / Пр. 31 % 73 / / / 20 / 7 / / Пр. 32, % 60 / / / / 25 5 / 10 * низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (вміст гідроксипропильної групи 10,0-12,9 %) Спосіб приготування був аналогічний описаному в Прикладах 1-5. Приклади 33-36 Ці приклади ілюструють одержання суміші для таблетування (теоретично придатною для 2000 пігулок), кожна з яких містить 150 мг аліскирену у формі вільної основи без мікрокристалічної целюлози. Таблиця 8 Склад пігулок згідно Прикладів 33-36 (на основі гранулятів згідно Прикладів 28, 30 і 32) Інгредієнти (кількість в г) Гранулят за Прикладом 28 Гранулят за Прикладом 30 Гранулят за Прикладом 32 Целактоза 80 Безводна лактоза ПП* Лактоза моногідрат ПП* Прежелатинізований крохмаль н-ГПЦ LH 11 Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Сумарно Пр. 33 /г 510,0 150,0 / / 98,0 30,0 4,0 8,0 800,0 Пр. 34 /г 602,7 / 100,0 / 57,3 30,0 4,0 8,0 800,0 Пр. 35 /г 552,5 / / 120,0 80,5 35,0 4,0 8,0 800,0 Пр. 36 /г 552,5 130,5 / / 70,0 35,0 4,0 8,0 800,0 Пр. 37 /г 552,5 / 100,0 / 100,5 35,0 4,0 8,0 800,0 * для прямого пресування Всі компоненти були перемішані у відповідному біконічному міксері, перенесені в прес Killian Pressima 8 і спресовані в пігулки довгастої форми по 400 мг. Приклади 38-40 Таблиця 9 Склад гранулятів згідно Прикладів 38-40 Інгредієнти (в %) Аліскирену геміфумарат Макрогол 6000 (ПЕГ 6000) Gelucire® 50/13 Gelucire® 44/14 АвіцелРН112 Колоїдний діоксид кремнію (Аеросил 200 D) н-ГПЦ типу LН В1* Маніт Лактоза Приклад 38, % 66,30 20,00 / / 13,26 0,44 / / / Приклад 39, % 66,30 / 18,00/ / / 0,50 5,00 10,20 / *Низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (вміст гідроксипропільної групи 10,0-12,9 %) Приклад 40, % 66,30 / / 18,00 / 0,50 5,00 / 10,20 23 96622 Грануляти одержані за способом, який описано в Прикладах 1-5. Приклад 41 24 Даний приклад ілюструє одержання суміші для таблетування, в кожній пігулці міститься по 300 мг аліскирену у формі вільної основи. Таблиця 10 Склад пігулок на основі грануляту за Прикладом 38 Інгредієнти (кількість в г) Гранулят за Прикладом 38 Авіцел РН112 Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Гідрована касторова олія Сумарно Всі компоненти були змішані у відповідному біконічному міксері, перенесені в Killian Pressima 8 і спресовані в пігулки довгастої форми по 900 мг. На завершення пігулки покривали Опадрай. Приклад 41 /г 500 279,4 82,4 2,2 36,0 900,0 Приклади 42-45 Дані приклади ілюструють одержання суміші для таблетування, в кожній пігулці міститься по 300 мг аліскирену у формі вільної основи. Таблиця 11 Склад пігулок на основі гранулятів згідно Прикладів 39-40 Інгредієнти (кількість в г) Гранулят за Прикладом 39 Гранулят за Прикладом 40 Целактоза 80 Лактоза безводна ПП* Лактоза моногідрат ПП* Прежелатинізований крохмаль Н-ГП LH 11 Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Гідрована касторова олія Сумарно Пр. 42 /г 500,00 / 230,0 / 40,0 / 40,0 4,0 36,0 850,0 Пр. 43 /г 500,00 / / 201,0 80,0 35,0 / 4,0 30,0 850,0 Пр. 44 /г 500,00 211,0 / / 70,0 35,0 / 4,0 30,0 850,0 Пр. 45 /г 500,00 / 201,0 / 80,0 35,0 / 4,0 30,0 850,0 * придатна для прямого пресування Всі компоненти були змішані у відповідному біконічному міксері, перенесені в Killian Pressima 8 і спресовані в пігулки довгастої форми по 850 мг. На завершення пігулки покривали Опадрай. Приклади 46-47 Таблиця 12 Склад пігулок, одержаних прямим пресуванням згідно Прикладів 46 і 47 Інгредієнти (в г) Аліскирену геміфумарат Целактоза 80 Прежелатинізований крохмаль Кукурудзяний крохмал Стеарат магнію Сумарно Всі компоненти були змішані у відповідному міксері і спресовані в довгасті пігулки, що містять 300 мг аліскирену. Середня маса пігулки згідно Приклад 46 331,5 501,3 46,0 14,0 7,2 900,0 Приклад 47 331,5 390,0 90,0 30,0 8,5 850,0 Прикладів 46 і 47 складає 900 і 850 мг, відповідно. На завершення пігулки покривали Опадрай. Приклади 48-55 25 96622 26 Таблиця 13 Склад пігулок на основі комбінації аліскирену у формі геміфумарату і гідрохлортіазиду (ГХТ) Інгредієнти (кількість в мг на пігулку) Гранулят за Прикладом 39 Гідрохлортіазид Целактоза 80 Лактоза безводна ПП* Лактоза моногідрат ПП* Прежелатинізований крохмаль Н-ГП LH 11 Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Гідрована касторова олія Авіцел РН 102 Сумарно Приклад 48/мг 500,0 12,5 / 217,5 / 40,0 / 40,0 4,0 36,0 / 850,0 Гранулят перемішували у відповідному міксері з рештою порошкоподібних компонентів і спресовували в пігулки. Приклади від А до D Приклад 49/мг 500,0 25,0 / / 176,0 80,0 35,0 / 4,0 30,0 / 850,0 Приклад 50/мг 250,0 12,5 . 99,5 / / 32,0 17,0 / 4,0 15,0 / 430,0 Приклад 51 /мг 250,0 25,0 / 94,0 / 30,0 17,0 / 4,0 / 30,0 450,0 У нижченаведеній таблиці перераховані приклади гранулятів, що містять як активний інгредієнт гідрохлортіазид (ГХТ). Таблиця 14 Склад грануляту, що містить ГХТ Інгредієнт в мас. % ГХТ Gelucire® 44/14 Лактоза моногідрат Кукурудзяний крохмаль Кросповідон Натрієва сіль кроскармелози н-ГПЦ Повідон К-30 Гіпромелоза 3 сПз Приклад А 20,0 10,0 39,0 30,0 1,0 / / / / Очищена вода / Гранулювання: Приклади А і С: ГХТ змішують з рештою інгредієнтів в резервуарі високошвидкісного міксерагранулятора. Температуру нагрівальної сорочки резервуару збільшують до 55. Потім масу гранулюють з утвореним in situ розплавом Gelucire®. В кінці масу охолоджують до кімнатної температури і просівають. Приклад В 25,0 / 36,0 36,0 / 1,0 / 2,0 / достатня кількість Приклад С 20,0 15,0 38,0 25,0 / / 2,0 / / / Приклад D 25,0 / 54,0 15,0 / / / / 3,0 достатня кількість Приклади В і D: всі інгредієнти, окрім повідону (Приклад В) або гіпромелози (Приклад D) і води, переносять в гранулятор з псевдозрідженим шаром, обладнаний соплом у верхньому положенні. Порошкову суміш гранулюють розчином повідону або гіпромелози у воді. Одержаний гранулят сушать і просівають. Таблиця 15 Склад пігулок на основі комбінації аліскирену у формі геміфумарату і гідрохлортіазиду (ГХТ) Інгредієнти (кількість в мг на пігулку) Гранулят аліскирену за Прикладом 15 Гранулят аліскирену за Прикладом 39 Гранулят ГХТ за Прикладом А Гранулят ГХТ за Прикладом В Целактоза 80 Лактоза безводна ПП* Приклад 52 /мг 312,7 / 62,5 / 83,0 / Приклад 53 /мг / 500,0 / 100,0 / 27 96622 28 Продовження таблиці 15 Лактоза моногідрат ПП* Прежелатинізований крохмаль н-ГПЦ LH B1 Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Сумарно / 19,8 / 15,0 2,0 5,0 500,0 Всі компоненти змішують і спресовують в пігулки. 150,0 150,0 50,0 / 4,0 10,0 964,0 Всі інгредієнти змішують і спресовують в пігулки. Таблиця 16 Склад пігулок з аліскиреном геміфумаратом і індапамідом Склад грануляту індапаміду, що застосовувався в пігулках згідно Таблиці 16, приведений в нижченаведеній таблиці. Таблиця 17 Інгредієнти (кількість в мг на пігулку) Гранулят аліскирену за Прикладом 15 Гранулят аліскирену за Прикладом 39 Гранулят індапаміду МКЦ Лактоза моногідрат ПП* Прежелатинізований крохмаль н-ГПЦ LH B1 Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Сумарно Приклад 54 /мг Приклад 55 /мг 312,7 / / 500,0 25,0 83,0 / 25,0 / 181,0 27,3 180,0 / 15,0 50,0 / 2,0 4,0 5,0 470,0 10,0 950,0 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Склад грануляту індапаміду: Інгредієнт в маса % Індапамід Лактоза моногідрат Кукурудзяний крохмаль Натрієва сіль кроскармелози Повідон К-30 Очищена вода Приклад 17 В 5,0 50,0 40,0 2,0 3,0 достатня кількість Індапамід, лактозу, натрієву сіль кроскармелози і кукурудзяний крохмаль гранулювали в грануляторі з псевдозрідженим шаром шляхом розпилювання водного розчину повідону. Висушений гранулят просівали. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Solid dosage forms comprising aliskiren obtained by solvent-free granulation process

Автори англійською

Vrecer, Franc, Skrabanja, Vida, Zajc, Natalija, Gojak, Urska

Назва патенту російською

Твердые лекарственные формы, которые содержат алискирен, изготовленные способом сухого гранулирования

Автори російською

Врецер Франц, Скрабанйа Вида, Зайц Наталия, Гойяк Урска

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/165, A61P 9/02, A61K 9/20, A61K 9/16

Мітки: сухого, містять, виготовлені, гранулювання, аліскірен, форми, тверді, лікарські, способом

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/14-96622-tverdi-likarski-formi-yaki-mistyat-aliskiren-vigotovleni-sposobom-sukhogo-granulyuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Тверді лікарські форми, які містять аліскірен, виготовлені способом сухого гранулювання</a>

Подібні патенти