Є ще 6 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

5,7-Діацил-3-Н(алкіл)-6-арил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини формули:

,

де R = СН3, С2Н5, Н-С3Н7; R1= Η, СН3, С2Н5, цикло-С6Н11; R2 = Н, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, цикло-С6Н11, ОСН3, ОС2Н5, OCHF2, Сl, Вr,

за умови, коли R= R1= СН3, R2 не є Η,

що проявляють анальгетичні властивості.

Текст

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема одержання біологічно активних 5,7-діацил-3-Н(алкіл)-6-арил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадиазинів, які виявляють анальгетичну активність і можуть стати основою для розробки нових анальгетичних засобів. Були отримані 5,7-діацил-3-Н(алкіл)-6-арил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини формули: R S O N R2 O N N R N R1 , де R = СН3, С2Н5, н-С3Н7; R1= Η, СН3, С2Н5, цикло-С6Н11; R2 = Η, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклоС6Н11, ОСН3, ОС2Н5, OCHF2, Cl, Вr, які виявляють анальгетичну активність. UA 112372 C2 5 10 15 20 25 30 Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема одержання біологічно активних 5,7-діацил-3-Н(алкіл)-6-арил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазинів, які виявляють анальгетичну активність і можуть стати основою для розробки нових анальгетичних засобів. Анальгетичні засоби (такі як морфін, кеторолак, анальгін) - це лікарські засоби, що застосовують для боротьби з болем. Анальгетики поділяються на наркотичні, що діють на ЦНС та, зазвичай, викликають звикання, наприклад, опіоїди, і на ненаркотичні, що діють на периферичні центри, знижуючи утворення простагландинів шляхом блокування циклооксигенази. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики, такі, як анальгін, парацетамол, кеторолак, або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких, як кодеїн, дигідрокодеїн та інші. Існують додаткові засоби, що посилюють дію анальгетиків. Препарати цієї групи самі по собі не є анальгетиками, але при болю використовуються у поєднанні з останніми, оскільки можуть змінювати ставлення до сприйняття болю, знижувати тривогу, страх та депресію. Такими засобами можуть бути психотропні препарати, а також ті, що діють на механізм больових відчуттів, наприклад, усувають спазми гладкої мускулатури. При сильному болю використовують високоактивні опіоїди, такі, як морфін [1]. Кеторолак - сполука з групи гетероциклічних похідних оцтової кислоти - є широко відомим знеболювальним нестероїдним протизапальним засобом та, зазвичай, використовується як анальгетик широкого спектру дії. Кеторолак може застосовуватися або у вигляді таблеток, або у вигляді розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій, і є рацемічною сумішшю (S)-(-)-форми (активна) та (R)-(+) - форми [2]. Кеторолак пригнічує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та блокує синтез простагландинів. Подібно до інших анальгетиків, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, а саме, з боку органів шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, гастралгія, диспепсія), з боку нервової системи (сонливість, головний біль, запаморочення) та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з анальгетичною активністю. Поставлена задача вирішується тим, що як нові біологічно активні сполуки запропоновано ряд 5,7-діацил-3-Н(алкіл)-6-арил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b] [1,3,4]тіадiазинів формули: R S O N R2 35 40 O N N R N R1 , де R = СН3, С2Н5, н-С3Н7; R1= Η, СН3, С2Н5, цикло-С6Н11; R2 = Η, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, цикло-С6Н11, ОСН3, ОС2Н5, OCHF2, Cl, Вr, які виявляють анальгетичну активність. Заявлені сполуки отримують за загальною схемою кип'ятінням відповідних 3-R1-6-арил-7Н[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазинів 2 а-о з ангідридами аліфатичних кислот. Останні синтезують при конденсації 4-аміно-5-R1-4H-[1,2,4]триазол-3-тіолів 1a-d [3-6] із заміщеними фенацилбромідами та подальшою обробкою проміжних гідробромідів триетиламіном [7-12]. Синтез 5,7-діацил-3-Н(алкіл)-6-арил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазинів 3. 1 UA 112372 C2 S N HS N N 1. ArCOCH2Br R1 N 2. TEA N N (RCO)2O R1 R2 NH2 N 2 a-o 1 a-d R S O N N N R2 O R 3 5 10 15 20 25 30 35 N R1 , де 1-3 R = СН3, С2Н5, н-С3Н7; R1= Η, СН3, С2Н5, цикло-С6Н11; R2 = Η, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, цикло-С6Н11, ОСН3, ОС2Н5, OCHF2, Сl, Вr. Первинну оцінку анальгетичної активності проведено на моделях термічної ("гаряча пластина") [13] та хімічної ("оцтовокислі корчі") [14] стимуляції. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках масою 20±2 г, розпліднених у віварії Державної установи "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України". Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам у тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. Приклади конкретного виконання. 4-Аміно-4Н-[1,2,4]триазоліл-3-тіол 1а отримано за методом [3] взаємодією тіокарбогідразиду з формамідом, 4-аміно-5-метил(етил)-4Н-[1,2,4]триазоліл-3-тіоли 1b та 1с були одержані за методами [4, 5] взаємодією тіокарбогідразиду з відповідною кислотою. 4-Аміно-5-циклогексил4Н-[1,2,4]триазол-3-тіол 1d було одержано за методом [6] з гідразиду циклогексилкарбонової кислоти, CS2 та гідразину. 1 6-Феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазин 2а одержано за методом [7], 6-(4 -толіл)-7Н[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазин 2b одержано за методом [8], 3-метил-6-феніл-7Н1 [1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазин 2с - за методом [9], 3-метил-6-(4 -метоксифеніл)-7Н1 [1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазин 2d - за методом [10], 3-метил-6-(4 -хлорфеніл)-7Н[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазин 2е - за методом [11], 3-етил-6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4b]тіадiазин 2f - за методом [12]. Інші заміщені 7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазин 2g-o були синтезовані за одним із вищенаведених методів та використані без додаткового очищення та ідентифікації. Приклад 1 Синтез 5,7-діацетил-6-феніл-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазину 3а: 3,0 г (0,01 моля) 6феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b] тіадiазину 2а кип'ятили в 10 мл оцтового ангідриду протягом 3 годин із зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували і виливали у воду. Продукт відфільтровували та перекристалізовували із ізопропанолу. Вихід 81 %. Тпл. = 111-2 °C. Спектр 1 ЯМР H, δ, м. ч. (CDCl3): 2,39 (с, 3Н, NCOCH3), 2,65 (с, 3Н, ССОСН3), 7,44-7,69 (м, 5Н, С6Н5), 8,32 (с, 1Н, 3-Н). Знайдено, %: N-18,3; S 10,5. C14H12N4O2S. Вирахувано, %: N-18,6; S-10,7. Приклад 2 Синтез 5,7-дипропіоніл-6-феніл-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин 3b: 3,0 г (0,01 моля) 6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b] тіадiазину 2а кип'ятили в 10 мл пропіонового ангідриду 2 UA 112372 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протягом 3 годин із зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували і виливали у воду. Продукт відфільтровували та перекристалізовували із ізопропанолу. Вихід 72 %. Тпл. =1181 9 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 1,05 (т, 3Н, СН3), 1,15 (т, 3Н, СН3), 2,64 (кв, 2Н, СН2), 3,04 (кв, 2Н, СН2), 7,46-7,69 (м, 5Н, С6Н5), 9,43 (с, 1Н, 3-Н). Знайдено, %: N-17,3; S-9,56. C16H16N4O2S. Вирахувано, %: N-17,1; S-9,74. Приклад 3 5,7-Діацетил-3-метил-6-феніл-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин 3с був одержаний згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину та оцтового 1 ангідриду. Вихід 79 %. Тпл. =151-2 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 2,34 (с, 3Н, NCOCH3), 2,57 (с, 3Н, ССОСН3), 2,67 (с, 3Н, 3-СН3), 7,48-7,71 (м, 5Н, С6Н5). Знайдено, %: N-17,9; S-10,1. C5H14N4O2S. Вирахувано, %: N-17,8; S-10,2. Приклад 4 1 5,7-Діацетил-3-метил-6-(4 -толіл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][l, 3,4]тіадiазин 3d був одержаний 1 згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-(4 -толіл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину та оцтового 1 ангідриду. Вихід 73 %. Тпл. =°С. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 2,32 (с, 3Н, NCOCH3), 2,36 (с, 3Н, СН3), 2,56 (с, 3Н, ССОСН3), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 7,30 і 7,57 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-17,0; S-9,68. C, 6H16N4O2S. Вирахувано, %: N-17,1; S-9,75. Приклад 5 1 5,7-Діацетил-3-метил-6-(4 -етилфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3е був 1 одержаний згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-(4 -етилфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину 1 та оцтового ангідриду. Вихід 78 %. Тпл, = 166-7 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 1,21 (т, 3Н, СН3), 2,33 (с, 3Н, NCOCH3), 2,56 (с, 3Н, ССОСН3), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,67 (кв, 2Н, СН2), 7,33 і 7,60 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N 16,5; S 9,49. C17H, 8N4O2S. Вирахувано, %: N-16,4; S-9,35. Приклад 6 1 5,7-Діацетил-3-метил-6-(4 -ізопропілфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3f був 1 одержаний згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-(4 -ізопропілфенил)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та оцтового ангідриду. Вихід 71 %. Тпл. =161-2 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSOd6): 1,23(д, 6Н, 2СН3), 2,34 (с, 3Н, NCOCH3), 2,56 (с, 3Н, ССОСН3), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,96 (м, 1Н, СН), 7,37 і 7,61 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-15,9; S-9,07. C18H20N4O2S. Вирахувано, %: N-15,7; S-8,97. Приклад 7 1 5,7-Діацетил-3-метил-6-(4 -метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3g був 1 одержаний згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-(4 -метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та оцтового ангідриду. Вихід 85 %. Тпл. =178-9 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSOd6): 2,33 (с, 3Н, NCOCH3), 2,56(с, 3Н, ССОСН3), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 3,81 (с, 3Н, ОСН3), 7,05 і 7,63 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-16,2; S-9,21. C16H16N4O3S. Вирахувано, %: N-16,3; S-9,29. Приклад 8 1 5,7-Діацетил-3-метил-6-(4 -хлорфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3h був 1 одержаний згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-(4 -хлорфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину 1 та оцтового ангідриду. Вихід 84 %. Тпл. = 142-3 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 2,35 (с, 3Н, NCOCH3), 2,57 (с, 3Н, ССОСН3), 2,67 (с, 3Н, 3-СН3), 7,57 і 7,71 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-16,3; S-9,22. C15H13ClN4O2S. Вирахувано, %: N-16,1;S-9,17. Приклад 9 1 5,7-Діацетил-3-метил-6-(4 -дифторметоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3і 1 був одержаний згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-(4 -дифторметоксифеніл)-7Н[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадіазину та оцтового ангідриду. Вихід 73 %. Тпл =123-4 °C. Спектр ЯМР 1 H, , м. ч. (DMSO-d6): 2,34 (с, 3Н, NCOCH3), 2,57 (с, 3Н, ССОСН3), 2,67 (с, 3Н, 3-СН3), 7,34 (т, 1H, OCHF2, J=72,4 Гц), 7,30 і 7,76 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,8; S-8,49. C16H14N4O3S. Вирахувано, %: N-14,7; S-8,41. Приклад 10 1 5,7-Діацетил-3-метил-6-(4 -циклогексилфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин 3j був 1 одержаний згідно з прикладом 1 з 3-метил-6-(4 -циклогексилфенил)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та оцтового ангідриду. Вихід 76 %. Тпл. =142-3 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSOd6): 1,25-1,82 (м, 10Н, (СН2)5), 2,34 (с, 3Н, NCOCH3), 2,56 (с, 3Н, ССОСН3), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 7,34 і 7,61 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,3; S-8,22. C21H24N4O2S. Вирахувано, %: Ν - 14,1; S-8,07. Приклад 11 5,7-Діацетил-3-етил-6-феніл-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3k був одержаний згідно з прикладом 1 з 3-етил-6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину та оцтового ангідриду. 3 UA 112372 C2 Вихід 74 %. Тпл = 113-4 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 1,44 (т, 3Н, СН3), 2,35 (с, 3Н, NCOCH3), 2,58 (с, 3Н, ССОСН3), 3,08 (кв., 2Н, СН2), 7,48-7,70 (м, 5Н, С6Н5). Знайдено, %: N-17,0; S-9,61. C16H16N4O2S. Вирахувано, %: N-17,1; S-9,74. Приклад 12 5,7-Діацетил-3-циклогексил-6-феніл-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин 3l був одержаний згідно з прикладом 1 з 3-циклогексил-6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину та 1 оцтового ангідриду. Вихід 76 %. Тпл. =138-9 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 1,28-2,21 (м, 10Н, (СН2)5), 2,33 (с, 3Н, NCOCH3), 2,56 (с, 3Н, ССОСН3), 3,21 (с, 1Н, СН), 7,45-7,68 (м, 5Н, С6Н5). Знайдено, %: N-14,4; S 8,23. C20H22N4O2S. Вирахувано, %: N-14,6; S-8,37. Приклад 13 1 5,7-Дипропіоніл-6-(4 -толіл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3m був одержаний 1 згідно з прикладом 2 з 6-(4 -толіл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину та пропіонового ангідриду. 1 Вихід 69 %. Тпл. =119-21 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 1,06 (т, 3Н, СН3), 1,15 (т, 3Н, СН3), 2,36 (с, 3Н, СН3), 2,64 (кв, 2Н, СН2), 3,03 (кв, 2Н, СН2), 7,30 і 7,57 (д-д, 4Н, С6Н4), 9,40 (с, 1Н, 3-Н). Знайдено, %: N-16,2; S-9,27. C17H18N4O2S. Вирахувано, %: N-16,3; S-9,35. Приклад 14 1 5,7-Дипропіоніл-3-метил-6-(4 -хлорфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3n був 1 одержаний згідно з прикладом 2 з 3-метил-6-(4 -хлорфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину 1 та пропіонового ангідриду. Вихід 72 %. Тпл. =146-7 °C. Спектр ЯМР H,  м. ч. (DMSO-d6): 1,06 (т, 3Н, СН3), 1,14 (т, 3Н, СН3), 2,64 (кв, 2Н, СН2), 2,67 (с, 3Н, 3-СН3), 2,99 (кв, 2Н, СН2), 7,57 і 7,71 (дд, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,7; S 8,38. C17H17ClN4O2S. Вирахувано, %: N-14,9; S-8,49. 1 1 Приклад 15. 5,7-Дипропіоніл-3-метил-6-(3 ,4 -диметоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,41 1 b][1,3,4]тіадiазин 3о був одержаний згідно з прикладом 2 з 3-метил-6-(3 ,4 -диметоксифеніл)-7Н[1,2,4]триазоло[3,4-bтіадiазину та пропіонового ангідриду. Вихід 79 %. Тпл =141-2 °C. Спектр ЯМР Ή, δ, м. ч. (DMSO-d6): 1,06 (τ, 3Н, СН3), 1,15 (т, ЗН, СН3), 2,64 (кв, 2Н, СН2), 2,68 (с, 3Н, 3СН3), 2,99 (кв, 2Н, СН2), 3,77 (с, 3Н, ОСН3), 3,82 (с, 3Н, ОСН3), 7,04 і 7,28 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,0; S-8,04. C19H22N4O4S. Вирахувано, %: N-13,9; S-7,95. Приклад 16 1 5,7-Дипропіоніл-3-метил-6-(4 -ізопропілфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3р 1 був одержаний згідно з прикладом 2 з 3-метил-6-(4 -ізопропілфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та пропіонового ангідриду. Вихід 77 %. Тпл. =110-11 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 1,06 (т, 3Н, СН3), 1,14 (т, 3Н, СН3), 1,24 (д, 6Н, 2СН3), 2,63 (кв, 2Н, СН2), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,95 (м, 1Н, СН), 2,99 (кв, 2Н, СН2), 7,35 і 7,62 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,5; S-8,27. C20H24N4O2S. Вирахувано, %: N-14,6; S-8,32. Приклад 17 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-феніл-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин 3q: 3,0 г (0,01 моля) 6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину 2а кип'ятили в 10 мл масляного ангідриду протягом 3 годин із зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували і виливали у воду. Продукт відфільтровували та перекристалізовували із ізопропанолу. Вихід 69 %. Тпл. = 931 4 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 0,86 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,56 (м, 2Н, СН2), 1,68 (м, 2Н, СН2), 2,60 (т, 2Η, СН2), 2,67 (с, 3Н, 3-СН3), 2,96 (т, 2Н, СН2), 7,47-7,69 (м, 5Н, С6Н5). Знайдено, %: N-15,2; S-8,76. C19H22N4O2S. Вирахувано, %: N-15,1; S-8,64. Приклад 18 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(4 -толіл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3 г був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(4 -толіл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину та 1 масляного ангідриду. Вихід 71 %. Тпл. = 108-9 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 0,86 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,56 (м, 2Н, СН2), 1,67 (м, 2Н, СН2), 2,36 (с, 3Н, СН3), 2,60 (т, 2Η, СН2), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,97 (т, 2Н, СН2), 7,28 і 7,57 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,5; S 8,23. C20H24N4O2S. Вирахувано, %: N-14,6; S-8,32. Приклад 19 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(4 -етилфеніл)-5Н-[1,2,4] триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3s був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(4 -етилфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину 1 та масляного ангідриду. Вихід 66 %. Тпл = 107-8 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 0,86 (т, 3Н, СН3), 0.95 (т, 3Н, СН3), 1,21 (т, 3Н, СН3), 1,55 (м, 2Н, СН2), 1,68 (м, 2Н, СН2), 2,50 (кв, 2Н, СН2), 2,59 (м, 2Н, СН2), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,95 (т, 2Н, СН2), 7,31 і 7,59 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,3; S-8,12. C21H26N4O2S. Вирахувано, %: N-14,1; S-8,03. Приклад 20 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 UA 112372 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(4 -ізопропілфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3t був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(4 -ізопропілфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та масляного ангідриду. Вихід 70 %. Τ пл = 121-2 °C Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSOd6): 0,85 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,23 (д, 6Н, 2СН3), 1,56 (м, 2Н, СН2), 1,67 (м, 2Н, СН2), 2,60 (м, 2Н, СН2), 2,66 (с, ЗН, 3-СН3), 2,95 (м, 3Н, СН+СН2), 7,34 і 7,60 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-13,7; S-7,75. C22H28N4O2S Вирахувано, %: N-13,6; S-7,76. Приклад 21 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(4 -метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3u був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(4 -метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та масляного ангідриду. Вихід 73 %. Тпл = 120-1 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSOd6): 0,86 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,57 (м, 2Н, СН2), 1,67 (м, 2Н, СН2), 2,59 (м, 2Н, СН2), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,95 (т, 2Н, СН2), 3,81 (с, 3Н, ОСН3), 7,03 і 7,63 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-14,1; S-8,06. C20H24N4O3S. Вирахувано, %: N-14,0; S-7,99. Приклад 22 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(3 -метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3v був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(3 -метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та масляного ангідриду. Вихід 67 %. Тпл. =91-2 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSOd6): 0,87 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,58 (м, 2Н, СН2), 1,67 (м, 2Н, СН2), 2,60 (м, 2Н, СН2), 2,67 (с, 3Н, 3-СН3), 2,96 (т, 2Η, СН2), 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 7,03-7,42 (м, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-13,9; S-7,87. C20H24N4O3S. Вирахувано, %: N-14,0; S-7,99. Приклад 23 1 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(3 , 4 -диметоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 1 1 3w був одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(3 ,4 -диметоксифеніл)-7Н[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину та масляного ангідриду. Вихід 66 %. Т пл, = 128-9 °C Спектр ЯМР 1 H, , м. ч. (DMSO-d6): 0,87 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,55 (м, 2Н, СН2), 1,68 (м, 2Н, СН2), 2,61 (м, 2Н, СН2), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,95 (т, 2Η, СН2), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 3,81 (с, 3Н, ОСН3), 7,03-7,26 (м, 3Н, С6Н3). Знайдено, %: N-13,1; S-7,51, C21H25N4O4S. Вирахувано, %: N-13,0; S-7,43. Приклад 24 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(4 -етоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3х був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(4 -етоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадiазину та масляного ангідриду. Вихід 71 %. Тпл. - 128-30 °C. Спектр ЯМР H , м. ч. (DMSOd6): 0,87 (т, 3Н, СН3), 0,96 (т, 3Н, СН3), 1,36 (т, 3Н, СН3),1,57 (м, 2Н, СН2), 1,68 (м, 2Н, СН2), 2,60 (м, 2Н, СН2), 2,66 (с, 3Н, 3-СН3), 2,95 (т, 2Η, СН2), 4,08 (кв, 2Н, СН2), 7,01 і 7,62 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-13,4; S-7,68. C21H26N4O3S. Вирахувано, %: N-13,5; S-7,72. Приклад 25 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(4 -хлорфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3у був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(4 -хлорфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину 1 та масляного ангідриду. Вихід 78 %. Тпл. = 129-30 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 0,86 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,56 (м, 2Н, СН2), 1,67 (м, 2Н, СН2), 2,60 (м, 2Н, СН2), 2,67 (с, 3Н, 3СН3), 2,96 (т, 2Н, СН2), 7,55 і 7,71 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-13,9; S-7,98. C19H21ClN4O2S. Вирахувано, %: N-13,8; S-7,90. Приклад 26 1 5,7-Дибутироніл-3-метил-6-(4 -бромфеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадiазин 3z був 1 одержаний згідно з прикладом 17 з 3-метил-6-(4 -бромфеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадiазину 1 та масляного ангідриду. Вихід 75 %. Тпл. = 125-6 °C. Спектр ЯМР H, , м. ч. (DMSO-d6): 0,86 (т, 3Н, СН3), 0,95 (т, 3Н, СН3), 1,56 (м, 2Н, СН2), 1,68 (м, 2Н, СН2), 2,60 (м, 2Н, СН2), 2,67 (с, 3Н, 3СН3), 2,96 (т, 2Н, СН2), 7,63 і 7,71 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N-12,3; S-6,98. C19H21BrN4O2S. Вирахувано, %: N-12,5; S-7,12. Приклад 27 У тесті "гарячої пластини" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с Латентний період реакції в секундах вимірювали через 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньоочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей у групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після 5 UA 112372 C2 5 введення оцтової кислоти. Вираховували процент інгібіції числа "корчів" у дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р

Дивитися

Додаткова інформація

МПК / Мітки

МПК: A61P 29/00, C07D 513/04, A61K 31/549, C07B 41/06

Мітки: 5,7-діацил-3-н(алкіл)-6-арил-5н-[1,2,4,]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини, проявляють, властивості, анальгетичні

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/14-112372-57-diacil-3-nalkil-6-aril-5n-124triazolo34-b134tiadiazini-shho-proyavlyayut-analgetichni-vlastivosti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">5,7-діацил-3-н(алкіл)-6-арил-5н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини, що проявляють анальгетичні властивості</a>

Подібні патенти