Амінопропілфосфінові кислоти та фармацевтична композиція на їх основі

Номер патенту: 71649

Опубліковано: 15.12.2004

Автори: Свансон Маріанне, Вон Унге Сверкер, Газзо Пітер, Елебрінг Томас

Є ще 5 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули І

, (I)

де R1 - гідроген;

R2 - гідроксил, флуоро- або оксогрупа;

R3 - гідроген;

R4 - гідроген;

та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та стереоізомери, за винятком:

рацемату (3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (3-аміно-2-флуорпропіл)фосфіновою кислотою.

3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вона є (2R)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфіновою кислотою.

4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що вона є (2S)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфіновою кислотою.

5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (3-аміно-2-оксопропіл)фосфіновою кислотою.

6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (2S)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфіновою кислотою.

7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є (2R)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)фосфіновою кислотою.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що призначена для використання у терапії.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту для інгібування тимчасової релаксації нижнього стравохідного сфінктеру.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту для лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (ШСР).

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту для лікування відрижки у дітей.

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаменту для лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, звички до кокаїну, гикавки, синдрому подразненого кишечнику (СПК), диспепсії, блювоти або сприйняття болю.

13. Спосіб інгібування тимчасової релаксації нижнього стравохідного сфінктера, який полягає у введенні особі, яка страждає від зазначеного стану, фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7.

14. Спосіб лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс, який полягає у введенні особі, яка страждає від зазначеного стану, фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7.

15. Спосіб лікування відрижки у дітей, який полягає у введенні особі, яка страждає від зазначеного стану, фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7.

16. Спосіб лікування споріднених з ШСР або неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, болю, звички до кокаїну, гикавки, СПК, диспепсії, блювоти або сприйняття болю, який полягає у введенні особі, яка страждає від зазначеного стану, фармацевтичного препарату, який містить сполуку за будь-яким одним з пп. 1-7.

17. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт терапевтично прийнятну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-7, як варіант, у поєднанні з розріджувачами, ексципієнтами або інертними носіями.

18. Сполука, яку вибрано з групи, що складається з

етилу 3-[(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-2-флуорпропаноату,

етилу (3-аміно-2-флуор-3-оксопропіл)(діетоксиметил)фосфінату,

етилу (2R)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату,

етилу (2S)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату,

етилу (2S)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату,

етилу (2R)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату,

етилу [3-[N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-2-оксопропіл](1,1-діетоксіетил)фосфінату,

(2R)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу,

(2R)-3-аміно-2-флуор-1-пропанолу,

трет-бутилу (2R)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату, трет-бутилу (2R)-2-флуор-3-

йодпропілкарбамату,

метилу (2S)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропаноату,

(2S)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу,

(2S)-3-аміно-2-флуор-1-пропанолу,

трет-бутилу (2S)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату,

трет-бутилу (2S)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату,

етилу (флуорметил)(1,1-діетоксіетил)фосфінату,

етилу (3-(N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-оксопропіл)(1,1-

діетоксіетил)фосфінату,

етилу (3-(N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату,

етилу 3-[(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-2-флуорбутаноату та етилу 3-аміно-2-флуор-1-метил-3-оксопропіл(діетоксиметил)фосфінату.

Текст

1. Сполука формули І 2 (19) 1 3 71649 4 етилу (3-аміно-2-флуор-3метилу (2S)-3-(дибензиламіно)-2оксопропіл)(діетоксиметил)фосфінату, флуорпропаноату, етилу (2R)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1(2S)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу, діетоксіетил)фосфінату, (2S)-3-аміно-2-флуор-1-пропанолу, етилу (2S)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1трет-бутилу (2S)-2-флуор-3діетоксіетил)фосфінату, гідроксипропілкарбамату, етилу (2S)-(3-хлор-2-гідроксипропіл)(1,1трет-бутилу (2S)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату, діетоксіетил)фосфінату, етилу (флуорметил)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, етилу (2R)-(3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,1етилу (3-(N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуордіетоксіетил)фосфінату, 2-оксопропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, етилу [3-[N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-2етилу (3-(N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуороксопропіл](1,1-діетоксіетил)фосфінату, 2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату, (2R)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанолу, етилу 3-[(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-2(2R)-3-аміно-2-флуор-1-пропанолу, флуорбутаноату та етилу 3-аміно-2-флуор-1трет-бутилу (2R)-2-флуор-3метил-3-оксопропіл(діетоксиметил)фосфінату. гідроксипропілкарбамату, трет-бутилу (2R)-2флуор-3-йодпропілкарбамату, Згідно з винаходом запропоновано нові сполуки, що мають спорідненість до одного чи більше рецепторів ГАМАВ, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та стереоізомери. Згідно з винаходом запропоновано також способи їх виготовлення, фармацевтичні композиції, що містять вказані терапевтично активні сполуки, використання вказаних активних сполук у терапії. Захворювання шлунково-стравохідний рефлюкс (ШСР) є найпоширенішим захворюванням верхнього шлунково-кишкового тракту. Сучасна терапія полягає у зменшенні секреції шлункової кислоти або зменшенні дії кислоти на стравохід посиленням його очистки чи тонусу нижчого стравохідного сфінктера та розвантаженням шлунка. Раніше вважали, що механізм рефлюксу полягає головним чином в залежності від гіпотонічного нижчого стравохідного сфінктера. Однак, останні дослідження (наприклад, Holloway & Dent (1990) Gastroentrol.Clin. N. Amer. 19, 517-535) показали, що найчастіше випадки рефлюксу відбуваються при тимчасовій релаксації нижчого стравохідного сфінктера, яка далі позначена як ТРНСС, тобто релаксація, що не запускається ковтанням. Також показано, що у пацієнтів з ШСР секреція шлункової кислоти є звичайно нормальною. Відповідно, існує необхідність у сполуках, які зменшують число випадків ТРНСС і тим попереджають рефлюкс. Фармацевтичні композиції, що містять локальний анестезуючий засіб, адаптований для інгібування релаксації нижчого стравохідного сфінктера, розкрито у патента х WO 87/04077 та US 5036057. Сучасні агоністи рецептору ГАМАВ, що як показано, інгібують ТРНСС, розкрито у WO 98/11885. Агоністи рецептору ГАМАВ ΓΑΜΑ (4-амінобутанова кислота) є ендогенним нейротрансмітером у центральній та периферійній нервових системах. Рецептори ΓΑΜΑ традиційно поділяють на підтипи рецепторів ГАМАА та ГАМАВ. Рецептори ГАМАВ належать до надродини сполучених з G-білком рецепторів. Описано використання агоністів рецептору ГАМАВ при лікуванні розладів ЦНС, як-то релаксація м'язів при спазмах спини, серцево-судинні розлади, астма, розлади рухомості кишківнику як-то синдром подразненого кишківнику (СПК), та як прокінетичні та засоби проти кашлю. Агоністи рецептору ГАМАВ розкриті також як корисні при лікуванні блювоти (WO 96/11680), а зараз, як вищезазначено, при інгібування ТРНСС (WO 98/11885). Найдослідженим агоністом рецептору ГАМАВ є баклофен (4-аміно-3-(хлорфеніл)бутанова кислота), яку розкрито в швейцарському патенті № СН 449046. Баклофен вже використовують кілька років як антиспазматичний засіб. ЕР 0356128 описує використання певної сполуки, (3амінопропіл)метилфосфінової кислоти, як потужного агоністу рецептору ГАМАВ у терапії. В ЕР 0181833 розкрито заміщені 3амінопропілфосфінові кислоти, які, як виявлено, мають дуже високі спорідненості стосовно ділянок рецептору ГАМАВ. За аналогією з баклофеном сполуки можна використовува ти, наприклад, як м'язові релаксанти. В ЕР 0399949 розкрито похідні (3-амінопропіл)метилфосфінової кислоти, які описано як потужні агоністи рецептору ГАМАВ . Ці сполуки, як встановлено, корисні як релаксанти м'язів. ЕР 0463969 та FR 2722192 стосуються похідних 4амінобутанової кислоти, що мають відмінні гетероциклічні замісники на атомі 3 карбону бутилового ланцюга. Співвідношення структура-активність кількох аналогів фосфінових кислот з огляду на їх спорідненості до рецептору ГАМАВ , а також їх дію як релаксантів м'язів обговорено в J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312. Висновок цієї статті полягає в тому, що можна досягти значно більшої релаксації м'язів (S)-енантіомером 3-аміно-2гідроксипропілметилфосфінової кислоти, ніж за допомогою баклофену, і без небажаної дії на ЦНС. В літературі фосфінові кислоти, що мають атом гідрогену, приєднаний до фосфору, називають також фосфоновими кислотами. Це дві назви одних сполук сполуки і обидві можна використовувати. Однак, ми вибрали для використання назву фосфінові кислоти для сполук згідно з винаходом. Згідно з представленим винаходом запропоновано нові сполуки формули І 5 71649 6 або тіогептоксил. Галоген є галогеном з атомним номером до 35 включно, як-то флуор або хлор, а гірше бром. Сполуки формули І згідно з винаходом мають амфотерну природу і можуть представляти собою де R1 представляє гідроген, гідроксил, нижчий внутрішні солі. Вони можуть також утворювати алкіл, нижчий алкоксил або галоген; кислотно-адитивні солі та солі з основами. Такими R2 представляє гідроксил, меркаптогрупу, гасолями особливо є фармацевтично прийнятні кислоген або оксогрупу; лотно-адитивні солі, а також фармацевтично приR3 представляє гідроген або нижчий алкіл (як йнятні солі, утворені з основами. Придатні кислоти варіант, заміщений гідроксилом, мер-каптогрупою, для утворення таких солей включають, наприклад, нижчим алкоксилом, нижчим тіоалкоксилом або мінеральні кислоти як-то гідрохлоридна, гідроарилом); бромідна, сульфатна, або фосфатна кислоти, або R4 представляє гідроген, нижчий алкіл (як ваорганічні кислоти, як-то сульфонові кислоти та ріант, заміщений арилом), або арил; та їх фармакарбонові кислоти. Солями з основами є, наприцевтично прийнятні солі, сольвати та стереоізомеклад, солі лужних металів, наприклад, солі натрію ри, за винятком: або калію, або солі лужно-земельних металів, наі) рацемату (3-аміно-2приклад, солі кальцію або магнію, а також солі гідроксипропіл)фосфінової кислоти та амонію, як-то солі з аміаком або органічними амііі) (2В/S,3R)-(3-аміно-2нами. Солі можна виготовити звичайними спосогідроксибутил)фосфінової кислоти. бами. Згідно з кращим втіленням винаходу При наявності одного чи більше стереоцентрів R1 представляє гідроген, нижчий алкіл або гау молекулі сполуки формули І можуть бути стереологен; ізомерною сумішшю, тобто сумішшю діастереомеR2 представляє галоген, гідроксил або оксогрів та/або рацематів, або у формі одиничних стерупу; реоізомерів, тобто одиничного енантіомеру та/або R3 представляє гідроген; діастереомеру. Сполуки можуть також бути сольR4 представляє гідроген; ватами, наприклад, гідратами. за винятком рацемату (3-аміно-2Усі сполуки формули І можна використовувати гідроксипропіл)фосфінової кислоти. для інгібування ТРНСС, отже, для лікування заЗгідно з ще кращим втіленням винаходу захворювання шлунково-стравохідний рефлюкс. пропоновано сполуки, які вибрані з групи, яка Вказане інгібування ТРНСС також означає, що складається з 3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової вказані сполуки формули І можна використовувати кислоти, (2R)-(3-aмiнo-2-флуорпропіл)фосфінової для лікування відрижки у дітей. Ефективне регукислоти, (2S-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінової лювання відрижки у дітей могло б попереджати кислоти, (3-аміно-2-флуор-1нестачу росту внаслідок надлишкових втрат живиметилпропіл)фосфінової кислоти, (3-аміно-2льних речовин. Крім того, нові сполуки можна виоксопропіл)фосфінової кислоти, (2R)-(3-аміно-2користовувати для лікування споріднених з ШСР гідроксипропіл)фосфінової кислоти, (2R)-(3-aмiноабо неспоріднених з ШСР астми, відрижки, кашлю, 2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти та (3-аміно-1болю, звички до кокаїну, гикавки, синдрому подрафлуор-2-гідроксипропіл)фосфінової кислоти. зненого кишківнику (СПК), диспепсії, блювоти або В рамках винаходу слід розуміти, що коли R2 сприйняття болю. оксогрупа зв'язок між R2 та атомом карбону є поНа відміну від відомого у рівні техніки двійним. (J.Med.Chem. (1995) 3297-3312 and The GABA В рамках винаходу слід розуміти, що під "нижReceptors; Second Edition, Edited by S.J. Enna and чими" радикалами та сполуками, наприклад, тими, Norman Bowery, Humana Press (1997) особливо що мають до 7 включно атомів карбону, особливо cm.281-282), сполуки згідно з винаходом мають до 7 включно атомів карбону. За гальні терміни несподівано високу метаболічну стабільність, немають також такі значення: зважаючи на присутність зв'язку Р-Н. Сполуки таНижчий алкіл є, наприклад, С1-С4алкілом, яккож виявляють несподівано високий терапевтичто метил, етил, н-пропіл або н-бутил, а також ізоний індекс. пропіл, ізобутил, вторинний бутил або третинний Виготовлення бутил, але може також бути C5-С7алкілом, як-то Сполуки формули І представленого винаходупентил, гексил або гептил. можна виготовити одним з наступних способів. Нижчим алкоксилом є, наприклад, С1А) сполуку формули II С4алкоксил, як-то метоксил, етоксил, н-пропоксил або н-бутоксил, а також ізопропоксил, ізобутоксил, вторинний бутоксил або третинний бутоксил, але ним може також бути С 5-С7алкоксил, як-то пентоксил, гексоксил або гептоксил. Нижчим тіоалкоксилом є, наприклад, С1у якій R1 та R3 визначені вище у формулі І, X С4тіоалкоксил, як-то тіометоксил,. тіоеток-сил, нгідроген або протектувальна група, як-то – тіопропоксил або н-тіобутоксил, в також тіоізопроССН3(ОСН2СН3)2, Ζ - протектувальна група, як-то поксил, тіоізобутоксил, вторинний тіобутоксил або трет-бутилоксикарбоніл, a Y - гідроген або протектретинний тіобутоксил, але ним може бути також тувальна група, як-то нижчий алкіл, С5-С7тіоалкоксил, як-то тіопентоксил, тіогексоксил причому цю сполуку формули II можна синте 7 71649 8 зувати реакцією конденсації згідно зі схемою 1, та/або перетворюють утворену сіль у вільну спозастосовуючи прийнятний N-протектований естер луку формули V та/або у другу сіль, та/або переамінокислоти, в якому R^ визначено вище, W творюють утворену вільну сполуку формули V у протектувальна група, як-то нижчий алкіл, a Z висіль відповідно вищенаведеному опису; або значено у формулі II, та придатне протектоване В) сполуку формули VI похідне фосфінової кислоти, в якому F^ визначено вище у формулі І, X та Υ визначено у формулі II, та основу як-то діізопропіламід літію, а) перетворюють, як варіант, реакцією Nалкілування для уведення R4, якщо потрібно, щоб R4 не був гідрогеном та далі гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули III де R1 R3 та R4 визначені вище у формулі І та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку III у іншу хімічну сполуку формули III та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули III та/або у іншу сіль та/або перетворюють утворену вільну сполуку формули III у сіль відповідно вищенаведеному опису, або b) перетворюють реакцією відновлення, як варіант, реакцією N-алкілування, якщо потрібно, щоб R4 не був гідрогеном та під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули IV де R1 R3 та R4 визначені вище у формулі І, та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку IV у іншу хімічну сполуку формули IV та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули IV та/або у іншу сіль та/або перетворюють утворену вільну сполуку формули IV у сіль відповідно вищенаведеному опису, або c) перетворюють реакцією відновлення, супроводжуваною реакцією дезоксогалоге-нування, як варіант, реакцією N-алкілування для уведення R4, якщо потрібно, щоб R4 не бувгідрогеном, а під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули V де R1 R3 та R4 визначені вище у формулі І, a Halo є атомом галогену, та перетворюють, як варіант, вищезазначену утворену сполуку V у іншу хімічну сполуку формули V, та/або розділяють утворену суміш ізомерів на індивідуальні ізомери, в якій R1 та R3 визначені вище у формулі І, X гідроген або протектувальна група, як-то ССН3(ОСН2СН3)2, Τ - гр упа, яку можна перетворити у груп у a-NH 2, a Y - гідроген або протектувальна група, як-то нижчий алкіл, причому цю сполуку формули VI можна синтезувати реакцією конденсації згідно зі схемою 2, застосовуючи похідне 2,3епоксипропілу, як-то прийнятне N-протектоване похідне 2,3-епоксипропіламіну або похідне епіхлоргідрину, в якому R1 та R3 визначено вище у формулі І, та придатне протектова-не похідне фосфінової кислоти, активоване О-силілуванням, в якому X та Υ визначено у формулі VI, та кислоту Льюїса, як-то безводний ZnCI2 a) перетворюють реакцією, в якій триметилсиліл заміщують атомом гідрогену, реакцією, в якій груп у Т, яку визначено у формулі VI, перетворюють у -NHR4 де R4 визначено вище у формулі І, а під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули IV де R1 R3 та R4 визначені вище у формулі І, та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполуку IV у іншу хімічну сполуку формули IV та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули IV та/або у іншу сіль та/або перетворюють утворену вільну сполуку формули IV у сіль відповідно вищенаведеному опису, або b) перетворюють реакцією, в якій триметилсиліл заміщують атомом гідрогену, реакцією окиснення, реакцією, в якій групу Т, яку визначено у формулі VI, перетворюють у груп у -NHR4, де R4 визначено вище у формулі І, а під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули III де R1, R3 та R4 визначені вище у формулі І, та, 9 71649 10 як варіант, перетворюють вищезазначену утвореє атомом галогену, та перетворюють, як варіант, ну сполуку III у іншу хімічну сполуку формули III вищезазначену утворену сполуку VIII у другу хімічта/або розділяють утворену суміш ізомерів на ну сполуку формули VIII, та/або розділяють утвоокремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль рену суміш ізомерів на індивідуальні ізомери, у вільну сполуку формули III та/або у іншу сіль та/або перетворюють утворену сіль у вільну спота/або перетворюють утворену вільну сполуку фолуку формули VIII та/або у др угу сіль, та/або перермули III у сіль відповідно вищенаведеному опису, творюють утворену вільну сполуку формули VIII у або сіль відповідно вищенаведеному опису; або с) перетворюють реакцією, в якій триметилсиD) сполуку формули IX, як варіант, як її індивіліл заміщують атомом гідрогену, реакцією дезодуальний стереоізомер ксогалогенування, реакцією, в якій групу Т, яку визначено у формулі VI перетворюють у гр упу NHR4, де R4 визначено вище у формулі І, а під кінець гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули V де R1, R3 та R4 визначені вище у формулі І, a Halo є атомом галогену, та, як варіант, перетворюють вищезазначену утворену сполук у V у іншу хімічну сполуку формули V та/або розділяють утворену суміш ізомерів на окремі ізомери та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполуку формули V та/або у іншу сіль та/або перетворюють утворену вільну сполуку формули V у сіль відповідно вищенаведеному опису; або С) сполуку формули VII в якій R1 визначено вище у формулі І, X - гідроген або протектувальна група, як-то ССНз(ОСН2СН3)2, U - група, що відтягує електрони, як-то наприклад -CN або -CO2Et, яку можна перетворити у гр уп у -CH3NH, Y - гідроген або протектувальна група, як-то нижчий алкіл, a Halo є атомом галогену, причому сполуку формули VII можна синтезувати додатковою реакцією згідно зі схемою 3, застосовуючи ненасичену сполуку, в якій R1 визначено вище у формулі І, U та галоген визначено у формулі VII, та придатне протектоване похідне фосфінової кислоти, активоване Осилілуванням, в якому X та Υ визначено у формулі VII перетворюють реакцією, в якій групу U перетворюють у -NHR 4, де R4 визначено вище у формулі І, та гідролітичною реакцією для отримання сполуки формули VIII де R1 та R4 визначені вище у формулі І, a Halo в якій R1 R3 та R4 визначені у формулі І, Ζ протектувальна група, як-то третбутилоксикарбоніл, a Halo є атомом галогену, причому сполуку формули IX можна синтезувати реакцією заміщення згідно зі схемою 4, застосовуючи електрофільну сполуку, в якій R1 R3 та R4 визначено вище, L - відщеплювана група, як-то йод, a Z та Halo визначено вище, та фосфінову кислоту, активовану О-силілуванням, перетворюють гідролітичною реакцією у сполуку формули V де R1, R3 та R4 визначені вище у формулі І та перетворюють, як варіант, вищезазначену утворену сполуку V у др угу хімічну сполуку формули V, та/або розділяють утворену суміш ізомерів на індивідуальні ізомери, та/або перетворюють утворену сіль у вільну сполук у формули V та/або у др угу сіль, та/або перетворюють утворену вільну сполуку формули V у сіль відповідно вищенаведеному опису; або E) сполуку формули XI в якій R1, R3 та R4 визначені вище у формулі І, X - гідроген або протектувальна група, як-то ССН3(ОСН2СН3)2, Υ - гідроген або протектувальна група, як-то нижчий алкіл, причому сполуку формули XI можна синтезувати додатковою реакцією згідно зі схемою 4, обробляючи ненасичене похідне фосфінової кислоти, в якому R1, R3 та R4 визначено вище у формулі І, з H2S, іон меркаптиду (HS-) або протектовану меркаптосполуку як-то бензилтіол, в цьому випадку протектувальну групу 11 після цього видаляють 71649 12 ратури та випарювали. Залишок розчиняли у метанолі (100мл) та обробляли пропіленоксидом (2мл) при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом 5 годин, осаджену тверду речовину збирали декантацією розчиннику. Тверду речовину сушили стр умом аргону, одержавши 220мг (45%) (2S)-(3-аміно-2перетворюють гідролітичною реакцією для гідроксипропілфосфінової кислоти як білу тверду отримання сполуки формули XII речовину. Дані: 1 Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7,1 (d, J=540 Гц, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 2H), 1,7-2,0 (m, 2H); 31 Р Я МР (121 МГц, D2Ο) δ 24,2 (d, J=522 Гц); МС-БША (бомбардування швидкими атомами): m/z=140 (М+Н)+ [a]D при 20°С= +8°(0,5% у 0,1Μ в якій R1, R3 та R4 визначені вище у формулі І, НС1). та перетворюють, як варіант, вищезазначену Приклад 3. (2R)-(3-аміно-2утворену сполуку XII у другу хімічну сполуку форгідроксипропіл)фосфінова кислота мули XII, та/або розділяють утворену суміш ізомеСуміш етилу (2R)-(3-аміно-2рів на індивідуальні ізомери, та/або перетворюють гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (0,9г, утворену сіль у вільну сполуку формули XII та/або 3,2ммоль) та концентрованої НСl (50мл) гріли до у др угу сіль, та/або перетворюють утворену вільну кипіння під зворотним холодильником протягом 2 сполуку формули XII у сіль відповідно вищенавегодин. Розчин охолоджували до кімнатної темпеденому опису. ратури та випарювали. Залишок розчиняли у меВинахід описано детальніше наступними нетанолі (50мл) та обробляли пропіленоксидом обмежувальними прикладами (3мл) при кімнатній температурі. Після перемішуПриклад 1. (3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінова вання суміші протягом 5 годин осаджену тверду кислота речовину збирали декантацією розчиннику. Тверду До охолодженого на льодяній бані розчину речовину сушили стр умом аргону, одержавши етилу (3-аміно-2-флуор-3260мг (59%) (2Р)-(3-аміно-2оксопропіл)(діетоксиметил)фосфінату у тетрагідгідроксипропіл)фосфінової кислоти як білу тверду рофурані додавали 1 Μ ΒΗ3-ΤΓΦ в атмосфері арречовину. Дані: 1 гону. Через 10 хвилин розчин гріли до кипіння під Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7,1 (d, J=540 Гц, 1H), зворотним холодильником протягом 2,5 годин. 4,2 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 2H), 1,7-2,0 (m, 2H); 31 Розчин охолоджували до кімнатної температури та P Я МР (121 МГц, D2O) δ 23,9 (d, J=525 Гц); додавали 6 Η НСІ (200мл). Тетрагідрофуран видаМС-БША: m/z=140 (М+Н)+; [a]D при 20°С= -8° (0,5% ляли на роторному випарнику та водний шар гріли у 0,1 МНС1). до кипіння під зворотним холодильником протягом Приклад 4. (3-аміно-2-оксопропіл)фосфінова 2,5 годин. Розчин охолоджували та випарювали. кислота Залишок очищали хроматографією на іонообмінЗразок етилу [3-[М-(третній колонці (DOWEX® 50WX-8-200, Н+-форма, бутоксикарбоніл)аміно]-2-оксопропіл](1,13,5´4,0см). Іонообмінну смолу промивали попередіетоксіетил)фосфінату (8,11г, 21,0ммоль) дньо сумішшю 2:1 метанол/вода (400мл). Сирий розчиняли у 3 Η НСІ (400мл), яку перед тим обезпродукт у суміші 1:1 метанол/вода завантажували киснювали продуванням азоту крізь розчин. Суміш у колонку та промивали сумішшю 1:1 метаперемішували протягом 14 годин при кімнатній нол/вода (400 мл). Елюент замінювали на суміш температурі та далі концентрували. Залишок ви3:1 метанол/концентрований гідроксид амонію. Дві парювали разом з метанолом. Залишок далі розфракції (150мл загалом) поєднували та випарювачиняли у метанолі (10мл) та додавали пропіленокли, одержавши 645мг (34%) (3-аміно-2сид (10мл). Суміш перемішували протягом 6 годин флуорпропіл)фосфінової кислоти як білу тверду та утворений осад відділяли фільтруванням. Тверечовину. Дані: темп.плавл. 203-207°С; Rf=0,35 рдий продукт промивали холодним метанолом та (60:40:1 метанол, метиленхлорид, концентрований сушили у вакуумі при 50°С, одержавши 2,1г (73%) гідроксид амонію); (3-аміно-2-оксопропіл)фосфінової кислоти як білу1 Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7,11 (d, J = 528 Гц, вату тверду речовину. Дані: темп.плавл. 1261Н), 5,18 (dm, J=54 Гц, 1H), 3,28-3,45 (m, 2H), 1,65127°С; Rf= 0,64 (85:15 метанол/вода); 1 2,23 (m, 2H); Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7,13 (d, J=551 Гц, 13 C ЯМР (125 МГц, D2O + діоксан) δ 87,8 (d, 1Н), 4,14 (s, 2Н), 3,14 (d, J=18 Гц, 2 Η); 13 J=170 Гц), 44,3 (dd, J=12,6, 21,6 Гц), 35,6 (dd, ,7 С Я МР (75 МГц, D2O+ діоксан) δ 199,5, 49,2, =20,2, 86,5 Гц); MC-IAT (іонізація при атмосфер47,3 (d, J=69 Гц); МС-БША: m/z=138 (M+H)+. + ному тиску): m/z=142 (М+Н) Приклад 5. (R)-(3-аміно-2Приклад 2. (2S)-(3-аміно-2флуорпропіл)фосфінова кислота гідроксипропіл)фосФінова кислота Фосфіт амонію (73,8г, 0,89моль) додавали у Суміш етилу (2S)-(3-аміно-2тригорлу колбу на 2л з механічною мішалкою, гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (1,0г, термометром, додатковою лійкою та джерелом 3,5ммоль) та концентрованої НСl (50мл) гріли до аргону. Колбу поміщали на водяну баню при кімкипіння під зворотним холодильником протягом 2 натній температурі та додавали N,О-бісгодин. Розчин охолоджували до кімнатної темпе(триметилсиліл)ацетамід (215мл, 0,87моль -BSA) 13 71649 14 при такій швидкості, щоб внутрішня температура вакуум (0,1мм Hg). Величину рН залишку доводине перевищувала 38°С (30 хвилин приблизно), ли до приблизно 8 додаванням концентрованого використовуючи о холодження льодом. По завергідроксиду амонію (50мл) далі додавали метиленшенні додавання BSA, реакційну суміш нагрівали хлорид (400мл) та метанол (250мл). Утворені тведо 45-48°С та тримали при цій температурі протярді речовини фільтрували та фільтрат концентругом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до вали. Залишок розтирали з метиленхлоридом, кімнатної температури та додавали до реакційної метанолом, концентрованим розчином гідроксиду суміші розчин трет-бутилу (2R)-2-флуор-3амонію (80:20:1; 400мл) та фільтрували. Фільтрат йодпропілкарбамату (27,3г, 0,09моль) у метиленконцентрували під зниженим тиском та сирий конхлориді (300мл). Реакційну суміш далі перемішуцентрат розчиняли у метанолі (400мл). Насичений вали при кімнатній температурі протягом 18 годин. розчин газуватого гідрогенхлориду у етилацетаті Реакційну суміш о холоджували до 0°С та обереж(600мл) додавали та суміш перемішували протяно гасили метанолом (275 мл) та далі водою гом 3 годин. Реакційну суміш фільтрували та філь(32мл). Реакційну суміш перемішували протягом трат концентрували під зниженим тиском. Сирий 30 хвилин, після чого реакційну суміш фільтрували продукт пропускали крізь колонку Dowex®. 50WX8та тверді речовини промивали метанолом. Фільт200 меш Н+-форма (450г), елююючи сумішшю 1:1 рат концентрували та залишок поміщали у високий метанол/вода, доки ТШХ-аналізом не перестав вакуум (0,1мм Hg) протягом ночі. Сирий залишок визначатися наступний матеріал. Потрібний сирий розтирали з метиленхлоридом, метанолом, концепродукт далі елюювали 1:3 сумішшю концентровантрованим розчином гідроксиду амонію (80:20:1) ний розчин гідроксиду амонію/метанол. Продукт та фільтрували. Фільтрат концентрували під знидалі очищали хроматографією на колонці, елюююженим тиском та розтирання повторювали. Сирий чи метиленхлоридом, метанолом, концентрованим концентрат переносили у колбу на 2л, розчиняли у розчином гідроксиду амонію (6:3:1), отримавши метанолі (375 мл) та поміщали на водяну баню (2І)-(3-аміно-2-флуорпропіл)фосфінову кислоту як при кімнатній температурі. Насичений розчин газубілу тверду речовину (3,46г, 17%). 1 ватого гідрогенхлориду у е тилацетаті (500мл) доН ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7,90 (s, 0,5 Η), 6,15 давали та суміш перемішували протягом 3 годин. (s, 0,5 Η), 5,12-5,29 (m, 0,5 Η), 4,92-5,10 (m, 0,5 Η), Реакційну суміш фільтр ували та тверді речовини 3,12-3,42 (m, 2H), 1,74-2. промивали сумішшю метанолу та етилацетату Приклад 7. (3-аміно-1-флуор-2(90:10). Фільтрат концентрували під зниженим тисгідроксипропіл)фосфінова кислота ком та сирий продукт пропускали крізь колонку Етилу (3-(N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1флуор-2-гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат Dowex® 50WX8-200 меш Н+-форма (500г, 8´15см), елююючи сумішшю 1:1 метанол/вода, доки ТШХ(180мг, 4,5ммоль) розчиняли у метанолі (2мл), обробляли 3 Η гідрохлоридною кислотою (20мл, аналізом не перестав визначатися наступний ма60,0ммоль, продували аргоном безпосередньо теріал. Потрібний сирий продукт далі елюювали перед використанням). Суміш перемішували при сумішшю 1:3 розчин концентрованого гідроксиду кімнатній температурі протягом 6 годин в атмосамонію/метанол. Продукт далі очищали хроматографією на колонці, елююючи хлороформом, метафері аргону. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, сирий продукт знов розчиняли у нолом, концентрованим розчином гідроксиду амометанолі (5мл); залишки води видаляли співвипанію (6:3:1), отримавши (2R)-(3-аміно-2рюванням під зниженим тиском з метанолом. Сифлуорпропіл)фосфінову кислоту як білу тверду рий продукт (70мг) очищали хроматографією на речовину (3,12г, 24%). 1 Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7,90 (s, 0,5 Η). 6,15 колонці (колонка 1´10см), елююючи метиленхло(s, 0,5 Η), 5,12-5,29 (m, 0,5 H),4,92-5,10 (m, 0,5 Η), ридом, метанолом, концентрованим гідроксидом 3,12-3,42 (m, 2H), 1,74-2,26 (m, 2H). амонію (6:3:1). Фракції з вмістом продукту конценПриклад 6. (2S)-(3-аміно-2трували під зниженим тиском, випарювали разом з флуорпропіл)фосфінова кислота ацетонітрилом (2´10мл), далі метанолом (1´10мл) Фосфіт амонію (58,1г, 0,70моль) додавали у та сушили протягом ночі у високому вакуумі тригорлу колбу на 2л з механічною мішалкою, (0,1мм Hg). Це дало (3-аміно-1-флуор-2термометром, додатковою лійкою та джерелом гідроксипропіл)фосфінову кислоту як білу тверду аргону. Ν,Ο-біс-(триметилсиліл)ацетамід (175,9мл, речовину (40мг. 56%). 1 0,71моль -BSA) додавали при такій швидкості, щоб Н ЯМР (300 МГц, D20) δ 7,93 (s, 0,5Н), 6,11 (s, тримати внутрішню температуру між 35-40°С. По 0,5 Η), 4,60-4,20 (m, 2H). 3,42-3,08 (m, 2H). завершенні додавання BSA реакційну суміш триПриклад 8. (3-аміно-2-флуор-1мали при 35-40°С протягом 45 хвилин. Метиленметилпропіл)фосфінова кислота хлорид (150мл) додавали та суміш перемішували До охолодженого на льодяній бані розчину при 35-40°С протягом додаткових 45 хвилин. Реаетилу 3-аміно-2-флуор-1-метил-3кційну суміш охолоджували до кімнатної темпераоксопропіл(діетоксиметил)фосфінату (1,6г, тури та додавали до реакційної суміші розчин 5,3ммоль) у тетрагідрофурані (15мл) додавали 1 трет-бутилу (2S)-2-флуор-3-йодпропілкарбамату Μ ВН3-ТГФ (12,3мл, 12,3ммоль) в атмосфері арго(42,5г, 0,14моль) у метиленхлориді (300мл). Реакну. Через 10 хвилин розчин гріли до кипіння під ційну суміш далі перемішували при кімнатній темзворотним холодильником протягом 3 годин. Розпературі протягом ночі. Реакційну суміш охолочин охолоджували до кімнатної температури та джували до 0°С та обережно гасили метанолом додавали краплями 6 Η НСІ (100мл). Тетрагідро(150 мл) та далі водою (60мл). Реакційну суміш фуран видаляли на роторному випарнику та додаконцентрували та залишок поміщали у високий вали іншу порцію 6 Η НСІ (100мл). Суміш гріли до 15 71649 16 кипіння під зворотним холодильником протягом 3 гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат (інтергодин. Розчин охолоджували, випарювали, випамедіат для сполуки з прикладу 2) рювали разом з водою, а далі з етанолом. ЗалиПісля випарювання досуха суміші етилу (діешок очищали іонообмінною хроматографією токсіетил)фосфінату (15,0г, 71ммоль) та толуолу залишок та 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (DOWEX® 50WX-8-200, Н+-форма, 3,5´4,0см). Іо(13,2г, 82ммоль) гріли до кипіння під зворотним нообмінну смолу попередньо промивали сумішшю холодильником протягом 3 годин в атмосфері ар2:1 метанол/вода. Сирий продукт розчиняли у суміші 1:1 метанол/вода, завантажували у колонку та гону. Суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали. (R)-епіхлоргідрин (6,6г, промивали сумішшю 1:1 метанол/вода. Елюент 71ммоль) та безводний хлорид цинку (2,5г, замінювали на суміш 3:1 метанол/концентрований 18ммоль) додавали та реагенти нагрівали до 60°С гідроксид амонію. Прийнятні фракції поєднували протягом ночі в атмосфері аргону. Суміш охолота випарювали, одержавши 150мг (15%) діастереомерної суміші (3-аміно-2-флуор-1джували до кімнатної температури, розбавляли сумішшю метиленхлорид/вода. Органічний шар метилпропіл)фосфінової кислоти як масло. Дані: 1 промивали водою, сушили сульфатом магнію, фіН ЯМР (400 МГц. D2O) δ 6,2-7,8 (m, 1H), 4,8льтрували та випарювали, одержавши 20,7г жов5,2 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 2H), 1,8-2,2 (m, 1H), 1,0-1,2 того масла. Залишок розчиняли у метанолі (m, 3H); MS: m/z=156 (M+H)+. Наступні інтермедіати використовували при (150мл), що містить 1% оцтової кислоти та розчин перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли, виготовленні сполук винаходу. одержавши 17,7г (82%) етилу (2R)-(3-хлор-2Приклад I1. Етилу 3гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату як про[(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-2зоре масло. Дані: Флуорпропаноат (інтер-медіат для сполуки з при1 кладу 1) Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 4,3-4,4 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 1,9-2,4 (m, 2H). 1,5 Суміш етилу (діетоксиметил)фосфінату (26,0г, (dd, J=2,3, 11,4 Гц, 3Н), 1,32-1,37 (m, 3Н), 1,18-1,24 133ммоль) та 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану (m,6H). (28мл, 133ммоль) гріли до кипіння під зворотним Приклад I4. Етилу (2S)-(3-аміно-2холодильником протягом 2 годин в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до кімнатної темперагідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат (інтермедіат для сполуки з прикладу 2) тури та додавали флуоракрилат (10,5г, Розчин етилу (2S)-(3-хлор-289,0ммоль). Реагенти нагрівали до 60°С протягом гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (5,0г, 3 діб в атмосфері аргону. Суміш охолоджували до 17ммоль) у етанолі, що містить 9% аміаку, перекімнатної температури , розбавляли етилацетатом мішували в автоклаві при кімнатній температурі (300мл), промивали 1 Η НСІ (2´150мл) та насичепротягом 4 діб та при 60°С протягом одної наступним хлоридом натрію (100мл). Органічний шар ної доби. Розчин випарювали та залишок очищали сушили MgSO4 , фільтр ували та випарювали, одехроматографією на волого-упакованій колонці, ржавши 32,0г жовтого масла. Залишок очищали елююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (5-8% хроматографією на волого-упакованій колонці МеОН), що містить 5% триетиламіну. Прийнятні (6´30см), елююючи сумішшю 97:3 метиленхлофракції поєднували, випарювали та розбавляли рид/метанол. Прийнятні фракції поєднували та сумішшю вода/метанол. рН водного шару регулювипарювали, одержавши 16,0г (57%) етилу 3вали додаванням кількох мл 10% водного Na2CO3 [(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-2та повторно екстрагували метиленхлоридом. Пофлуорпропаноату як прозоре масло. Дані: 1 єднані органічні шари сушили сульфатом натрію Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 5,32 (dm, 1H), 4,67та випарювали, одержавши 1,2г (26%) етилу (2S)4,77 (m, 1H), 4,18-4,32 (m, 2H), 3,58-3,91 (m. 4H). (3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,12,30-2,62 (m. 2H). 1,20-1,41 (m, 9H). діетоксіетил)фосфінату як прозоре масло. Дані: Приклад I2. Етилу (3-аміно-2-флуор-31 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 4,40-4,55 (b, 1H), оксопропіл)(діетоксиметил)фосфінат (інтер-медіат 4,10-4,30 (m, 2H), 3,55-3,80 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, для сполуки з прикладу 1) 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,00-2,40 (m, 2H), 1,45-1,53 До розчину етилу 3(dd, J=3,4, 11,7 Гц, ЗН), 1,30-1,40 (m, 3Н), 1,15[(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-21,25(m, 6H). флуорпропаноату (16,0г, 51,1ммоль) у етанолі Приклад I5. Етилу (2S)-(3-хлор-2(22мл) додавали концентрований гідроксид амонію гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат (інтер(14,8 Н, 3,5мл, 51,1ммоль). Розчин перемішували медіат для сполуки з прикладу 3) протягом 16 годин та випарювали. Залишок очиПісля випарювання досуха суміші етилу (діещали хроматографією на волого-упакованій колотоксіетил)фосфінату (15,0г, 71ммоль) та толуолу, нці (7´37см), елююючи сумішшю 96,5:3,5 метилензалишок та 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан хлорид/метанол. Прийнятні фракції поєднували та (13,2г, 82ммоль) гріли до кипіння під зворотним випарювали, одержавши 3,43г (27%) етилу (3холодильником протягом 3 годин в атмосфері араміно-2-флуор-3гону. Суміш охолоджували до кімнатної темпераоксопропіл)(діетоксиметил)фосфінату як прозоре тури та випарювали. (S)-епіхлоргідрин (6,6г, масло. Дані: 1 71ммоль) та безводний хлорид цинку (2,5г, Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,43 (S, 1H), 5,70 18ммоль) додавали та реагенти нагрівали до 60°С (s, 1H), 5,21-5,49 (dm, 1H), 4,7 (dd, 1H), 4,18-4,31 протягом ночі в атмосфері аргону. Суміш охоло(m, 2H), 3,65-3,91 (m, 4H), 2,21-2,81 (m, 2H), 1,30джували до кімнатної температури , розбавляли 1,40 (m, ЗН), 1,20-1,28 (m, 6H), сумішшю вода/метанол. Органічний шар промиваПриклад I3. Етилу (2R)-(3-хлор-2 17 71649 18 ли водою, сушили сульфатом магнію, фільтрували 3,30 (m, 2H), 1,52 (d, 3Н), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t, 3Н), та випарювали, одержавши 20,7г жовтого масла. 1,19 (t, 6H). Залишок розчиняли у метанолі (150мл), що місПриклад I8. (2R)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1тить 1% оцтової кислоти та розчин перемішували пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 5) протягом ночі. Розчинник видаляли, одержавши Борогідрид літію (5,3г, 0,24моль) суспендували 16,8г (79%) етилу (2S)-(3-хлор-2у тетрагідрофурані (200мл) в атмосфері азоту та гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату як проохолоджували при перемішуванні до -15°С. Метизоре масло. Дані: лу (2R)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропаноат 1 Н ЯМР (500 МГц. CDCI3) δ 4,4 (m, 1H), 4,2-4,3 (56,6г, 0,19моль) суспендували у тетрагідрофурані (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 1,9-2,4 (m, 2H), 1,5 (dd, (250мл) та додавали краплями до суміші протягом J=2,3, 11,4 Гц, 3Н), 1,32-1,37 (m, 3Н), 1,18-1,24 1 години; внутрішня температура не перевищува(m, 6H). ла -10°С протягом додавання. По закінченні додаПриклад I6. Етилу (2R)-(3-аміно-2вання реакційній суміші давали нагрітися до кімнагідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат (інтертної температури та перемішували при цій медіат для сполуки з прикладу 3) температур протягом 17 годин. Реакційну суміш Розчин етилу (2R)-(3-хлор-2охолоджували до 0°С та обережно гасили насичегідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (5,0г, ним водним розчином хлориду амонію (300мл). 17ммоль) у етанолі, що містить 9% аміаку переміРеакційну суміш екстрагували етилацетатом шували в автоклаві при кімнатній температурі про(2´200мл) та органічну фазу концентрували під тягом 6 діб та при 55°С протягом одної наступної зниженим тиском. Сирий залишок розчиняли у 2 Η доби. Розчин випарювали та залишок очищали гідрохлоридній кислоті (200мл, рН=2, приблизно) хроматографією на волого-упакованій колонці, та водну фазу промивали етером (2´200мл). Воделююючи сумішшю метиленхлорид/метанол (5-8% ну фазу підлужували (рН=10, приблизно) 80% гідМеОН), що містить 5% триетиламіну. Прийнятні роксидом амонію у розсолі, екстрагували етилацефракції поєднували, випарювали та розбавляли татом (3´200мл), сушили безводним сульфатом сумішшю вода/метанол рН водного шару регулюнатрію (10г), фільтрували та концентрували під вали додаванням кількох мл 10% водного Na2CO3 зниженим тиском, отримавши (2R)-3та повторно екстрагували метиленхлоридом. По(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (48г, 93%) як єднані органічні шари сушили сульфатом натрію жовте масло. 1 та випарювали, одержавши 0,9г (19%) етилу (2R)Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,15-7,38 (m, 10Н), (3-аміно-2-гідроксипропіл)(1,14,65-4,78 (m, 0,5Н), 4,48-4,58 (m, 0,5Н), 3,50-3,82 діетоксіетил)фосфінату як прозоре масло. Дані: (m, 6H), 2,70-2,88 (m, 2H). 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 4,1-4,3 (m, 2H), Приклад I9. (2R)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол 4,05 (b, 1H), 3,60-3,80 (m. 4H). 2,4-2,9 (m, 2H). 1,7(інтермедіат для сполуки з прикладу 5) 2,1 (m, 2H). 1,4-1. 5 (dd, 3Н), 1,3-1,4 (m, 3Н), 1,2 (2R)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (m, 6H). (29,2г, 0,11моль) розчиняли у етанолі (300мл). Приклад I7. Етилу [3-[N(третДодавали 10% (за масою) гідроксид паладію(ІІ) на бутоксикарбоніл)аміно1-2-оксопропіл]1,1вугіллі (5,0г) та суміш поміщали на струшувач діетоксіетил)фосфінат (інтермедіат для сполуки з Parr® та струшували в а тмосфері водню прикладу 4) (55фунт/кв.дюйм) протягом 6 годин. Коли більше До розчину діізопропіламіну (3,0мл, 21ммоль) не спостерігали поглинання водню, суміш фільту тетрагідрофурані (5мл) при -10°С додавали крарували крізь шар Celite® (20г). Нову порцію гідроплями H-BuLi (2,5Μ у гексанах, 8,6мл, 21ммоль). ксиду паладію(ІІ) (5г) додавали до етанольної суЧерез 10 хвилин реакційну суміш охолоджували міші та знов гідрували як описано вище протягом до -78°С та додавали краплями розчин етилу (1,117 годин. Сиру реакційну суміш фільтрували крізь діетоксіетил)(метил)фосфінату (4,80г, 21,0ммоль) Celite® та концентрували під зниженим тиском, у тетрагідрофурані (5мл). Після додавання розчин отримавши (2R)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол як перемішували при -78°С протягом 1 години. Розблідо-жовте масло (9,6г, 96%). 1 чин метилового естеру Ν-Вос-гліцину (810мг, Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 4,78-5,00 (br s, 4,3ммоль) у тетрагідрофурані (15мл) додавали ЗН), 4,49-4,62 (m, 0,5Н), 4,32-4,46 (m, 0,5H), 3,54краплями. Після закінчення додавання реакційну 3,70 (m, 2H), 2,70-2,96 (m, 2H). суміш перемішували протягом 45 хвилин. Оцтову Приклад I10. Трет-бутилу (2R)-2-флуор-3кислоту (1,2мл, 21ммоль) додавали та реакційну гідроксипропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з суміш нагрівали до кімнатної температури . Реакприкладу 5) ційну суміш розподіляли між метиленхлоридом та (2R)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол (4,6г, водою та шари розділяли. Водний шар екстрагу49ммоль) розчиняли у 25% водному діоксані вали один раз метиленхлоридом. Поєднані органі(160мл), додавали карбонат калію (7,1г, 51ммоль) чні екстракти сушили суль фатом магнію, фільтрута суміш охолоджували до 0°С. Ди-трет-бутилу вали та випарювали, одержавши 4,89г масла. дикарбонат (11,6г, 53ммоль) додавали двома порЗалишок очищали хроматографією на 100г силікаціями. Суміші далі давали нагрітися до кімнатної гелю, елююючи етилацетатом. Прийнятні фракції температури протягом ночі. Сиру реакційну суміш збирали, одержавши 1,2г (74%) етилу [3-[N-(третконцентрували досуха, додавали воду (150мл), а бутоксикарбоніл)аміно]-2-оксопропіл)(1,1потім насичений водний гідросульфат калію (до діетоксіетил)фосфінату як масло. Дані: рН=3, приблизно). Органічний матеріал екстрагу1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 5,48 (s, 1H), 4,10вали метиленхлоридом (2´150мл), сушили суль4,30 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 3,01фатом натрію, фільтрували та концентрували під 19 71649 20 зниженим тиском, отримавши трет-бутилу (2R)-2(188,3г, 0,62моль) суспендували у тетрагідрофуфлуор-3-гідроксипропілкарбамат (9,5г, 100%) як рані (400мл) та додавали краплями до суміші. По безбарвне масло. закінченні додавання реакційній суміші давали 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 4,82-5,04 (br s, 1H), нагрітися до кімнатної температури та перемішу4,62-4,72 (m, 0.5H), 4,48-4,58 (m, 0.5H), 3,62-3,72 вали при цій температурі протягом 3 годин. ТШХ(m, 2H), 3,32-3,62 (m, 2H), 3,20-3,44 (br s, 1H), 1,48 аналіз показав повну витрату ви хідного матеріалу. (s, 9H). Реакційну суміш о холоджували до 0°С та обережПриклад I11. Трет-бутил (2R)-2-флуор-3но гасили насиченим водним розчином хлориду йодпропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з амонію (300 мл). Додаткову воду (400мл) додаваприкладу 5) ли, далі реакційну суміш екстрагували етилацетаІмідазол (26,6г, 0,39моль) розчиняли у метитом та органічну фаз у концентрували під знижеленхлориді (400мл) при кімнатній температурі. ним тиском. Сирий залишок розчиняли у 2 Η Додавали йод (102,5г, 0,39моль) та реакційну сугідрохлоридній кислоті та водну фазу двічі промиміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатвали етером. Водну фазу підлужували (рН=10, ній температурі та далі охолоджували до 0°С. приблизно) 80% гідроксидом амонію у розсолі, Трифенілфосфін (102,5г, 0,39моль) додавали порекстрагували етилацетатом, сушили безводним ціями протягом 10 хвилин, щоб вн утрішня темпесульфатом натрію, фільтрували та концентрували ратура була нижче 10°С. Розчин трет-бутилу (2R)під зниженим тиском, отримавши (2S)-32-флуор-3-гідроксипропілкарбамату (60,4г, (дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол (156,6г, 0,31моль) у метиленхлориді (100мл) додавали 92%) як жовте масло. 1 краплями. По закінченні додавання трет-бутилу Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,15-7,38 (m, ЮН), (2R)-2-флуор-3-гідроксипропілкарбамату додавали 4,65-4,78 (m, 0,5Н). 4,48-4,58 (m, 0,5Н), 3,50-3,82 додатковий метиленхлорид (200мл). Реакційній (m, 6H), 2,70-2,88 (m, 2H). суміші давали нагрітися до кімнатної температури Приклад I14. (2S)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол та перемішували протягом 17 годин. Реакційну (інтермедіат для сполуки з прикладу6)1 суміш фільтрували крізь шар Celite® (50г) та про(2S)-3-(дибензиламіно)-2-флуор-1-пропанол мивали додатковим метиленхлоридом. Фільтрат (39,1г, 0,14моль) розчиняли у етанолі (300 мл). концентрували під зниженим тиском та очищали Додавали 10% (за масою) гідроксид паладію(ІІ) на хроматографією на колонці з силікагелем, елююювугіллі (5,0г) та суміш поміщали на струшувач чи метиленхлоридом. Це дало трет-бутилу (R)-2Parr® та струшували в а тмосфері водню флуор-3-йодпропілкарбамат як білу тверду речо(55фунт/кв.дюйм) протягом ночі. Коли більше не вину (64,7г, 68%). спостерігали поглинання водню, суміш фільтрува1 Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 4,80-5,10 (br s, ли крізь шар Celite®. Нову порцію гідроксиду па1H), 4,58-4,72 (m, 0,5H), 4,42-4,56 (m, 0,5 H), 3,48ладію(ІІ) (5г) додавали до етанольної суміші та 3,70 (m, 1H), 3,20-3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H). знов гідрували як описано вище протягом 12 гоПриклад I12. Метилу (2S)-3-(дибензиламіно)-2дин. Знов, коли більше не спостерігали поглинанФлуорпропаноат (інтермедіат для сполуки з приня водню, суміш фільтрували крізь шар Celite®. кладу 6) Нову порцію гідроксиду паладію(ІІ) (5г) додавали Метил (2R)-2-(дибензиламіно)-3до етанольної суміші та знов гідрували як описано гідроксипропаноат (231,7г, 0,77моль) розчиняли у вище протягом 12 годин. Сиру реакційну суміш тетрагідрофурані (850мл) та повільно краплями фільтрували крізь Celite® та концентрували під додавали розчин DAST (196г, 1,2моль) у тетрагідзниженим тиском, отримавши (2S)-3-аміно-2рофурані (400мл). Після закінчення додавання флуор-1-пропанол як блідо-жовте масло (13,3г, реакційну суміш перемішували протягом додатко100%). 1 вих 1,5 годин. ТШХ-аналіз показав витрату ви хідН ЯМР (300 МГц. CD3OD) δ 4,78-5,00 (br s, ного матеріалу. Реакційну суміш далі охолоджува3H), 4,49-4,62 (m, 0,5H), 4,32-4,46 (m, 0,5H), 3,54ли до 0°С та гасили повільним додаванням води 3,70 (m, 2H), 2,70-2,96 (m, 2H). (1,5 1) followed by neutralization додаванням тверПриклад I15. Трет-бутил (25)-2-флуор-3дого гідрокарбонату натрію. Після нейтралізації гідроксипропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з додавали 1:1 суміш концентрованого гідроксиду прикладу 6 амонію/насиченого розчину хлориду натрію і реак(2S)-3-аміно-2-флуор-1-пропанол (38,6г, ційну суміш екстрагували етилацетатом та концен0,41моль) розчиняли у 25% водному діоксані трували під зниженим тиском. Сиру суміш очища(1,4л), додавали карбонат калію (60,1г, 0,43моль), ли хроматографією на колонці з силікагелем, а потім ди-трет-бутилу дикарбонат (99,5г, елююючи етилацетатом, гексанами (1:4), одержа0,46моль). Суміш перемішували протягом ночі. вши потрібну сполуку (188,3г, 62%) як масло. ТШХ-аналіз показав повну витрату вихідного ма1 Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 7,18-7,38 (m, 10Н), теріалу. Сиру реакційну суміш концентрували до5,12-5,17 (m, 0,5Н), 4,95-5,00 (m, 0,5Н), 3,81-3,87 суха. Додавали воду (300мл), а потім насичений (m, 2H), 3,69 (s, 3Н). 3,49-3,55 (m, 2H), 2,90-3,12 водний гідросульфат калію (до рН=3, приблизно). (m, 2H). Органічний матеріал двічі екстрагували метиленПриклад I13. (2S)-3-(дибензиламіно)-2-флуорхлоридом, сушили сульфатом натрію, фільтр ували 1-пропанол (інтермедіат для сполуки з прикладу 6) та концентрували під зниженим тиском, отримавБорогідрид літію (17,7г, 0,81моль) суспендуваши трет-бутилу (2S)-2-флуор-3ли у тетрагідрофурані (400мл) в атмосфері азоту гідроксипропілкарбамат (79,5г, 99%) як блідота охолоджували при перемішуванні до -15°С. Межовте масло. 1 тилу (2S)-3-(дибензиламіно)-2-флуорпропаноат Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 4,82-5,04 (br s, 1H). 21 71649 22 4,62-4,72 (m, 0.5H), 4,48-4,58 (m, 0,5H), 3,62-3,72 До розчину діізопропіламіну (2,5мл, (m, 2H), 3,32-3,62 (m, 2H), 3,20-3,44 (br s, 1H), 1,48 14,5ммоль, 3,5екв.) у тетрагідрофурані (ЗО мл) (s, 9H). при -10°С додавали краплями (протягом приблизПриклад I16. Трет-бутилу (2S)-2-флуор-3но 10 хвилин) H-BuLi (1,4Μ у гексанах, 9,0мл, йодпропілкарбамат (інтермедіат для сполуки з 14,5ммоль). Через 10 хвилин реакційну суміш о хоприкладу 6) лоджували до -78°С, та розчин етилу (флуормеІмідазол (19,8г, 0,29моль) розчиняли у метитил)(1,1-діетоксіетил)фосфінату (2,0г, 8,26ммоль, ленхлориді (900мл) при кімнатній температурі. 2екв.) у тетрагідрофурані (10мл) додавали крапЙод (73,9г, 0,29моль) додавали та реакційну суміш лями протягом 10 хвилин. Після додавання реакперемішували протягом 10 хвилин при кімнатній ційну суміш перемішували при -78°С протягом 1 температурі та далі охолоджували до 0°С. Трифегодини. Розчин метилового естеру N-Boc-гліцину нілфосфін (76,3г, 0,29моль) додавали порціями (0,8г, 4,1ммоль) у тетрагідрофурані (10мл) додапротягом 10 хвилин, щоб внутрішня температура вали краплями протягом 10 хвилин, щоб внутрібула нижче 10°С. Розчин трет-бутилу (2S)-2шня температура не перевищувала -70°С. Після флуор-3-гідроксипропілкарбамату (45,0г, закінчення додавання реакційну суміш перемішу0,23моль) у метиленхлориді (300мл) додавали вали при -78°С протягом 1 години. Реакцію гасили краплями. Реакційній суміші давали нагрітися до оцтовою кислотою (1мл, 14,5ммоль) та далі нагрікімнатної температури та перемішували протягом вали до кімнатної температури . Насичений вод12 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар ний хлорид натрію (75мл) додавали до реакційної Celite® та промивали додатковим метиленхлорисуміші та відділяли органічну фазу. Водн у фазу дом. Фільтрат концентрували під зниженим тиском далі екстрагували етилацетатом (2´75мл). Поєдта очищали хроматографією на колонці з силікагенані органічні фази сушили безводним сульфатом лем, елююючи метиленхлоридом. Це дало третнатрію та концентрували під зниженим тиском, бутилу (2S)-2-флуор-3-йодпропілкарбамат як безотримавши сирий продукт як блідо-жовте масло барвне масло (42,5г, 62%). (2,69г). Сирий продукт очищали хроматографією 1 Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 4,80-5,10 (br s, на колонці (2´35см column), елююючи 40% етила1H), 4,58-4,72 (m, 0.5H), 4,42-4,56 (m, 0,5 H), 3,48цетатом у гексані. Цей спосіб дав етилу (3-(N3,70 (m, 1H), 3,20-3,46 (m, 3H), 1,48 (s, 9H). (трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2Приклад I17. Етилу (флуорметил)(1,1оксопропіл)(1,1-діетоксіетил)фосфінат як прозоре діетоксіетил)фосфінат (інтермедіат для сполуки з безбарвне масло (0,73 г, 44%). 1 прикладу 7) Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 5,78-5,24 (m, 2H), Гідрид натрію (1,4г, 57,1ммоль) суспендували 4,52-4,08 (m, 4H), 3,94-3,50 (m, 4H), 1,62-1,51 (m, у тетрагідрофурані (50мл) у колбі під тиском в ат3Н), 1,50-1,32 (m, 3H), 1,42(s, 9H), 1,30-1,12 мосфері азоту та охолоджували до -10°С при пе(m, 6H). ремішуванні. Етилу (1,1-діетоксіетил)фосфінат Приклад I19. Етилу (3-(N-(трет(10,0г, 47,6ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) добутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2давали до суміші краплями протягом 10 хвилин; гідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)ФосФінат (інтеовнутрішня температура протягом додавання не медіат для сполуки з прикладу 7) перевищувала 0°С. По закінченні додавання реакДо розчину етилу (3-(N-(третційну суміш перемішували при цій температурі бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-оксопропіл)(1,1протягом 90 хвилин. Колбу охолоджували до -78°С діетоксіетил)фосфінату (0,7г, 1,8ммоль) у метанолі та газува тий хлор флуорметан (9,7г, 142,8ммоль) (30мл) при -5°С в атмосфері азоту додавали одконденсували у реакційну суміш. Перегородку виною порцією борогідрид натрію (76мг, 2,0ммоль). даляли та колбу закривали пробкою з гвинтовою Відбувалося слабке виділення теплоти; однак, нарізкою. Колбі далі давали нагрітися до кімнатної внутрішня температура не перевищувала -2°С. температури та далі гріли при 50°С протягом 24 Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0°С та години. Реакційну суміш гасили насиченим водним обережно гасили водою (25мл). Метиленхлорид гідрокарбонатом натрію (5мл). Сиру суміш концен(50мл) додавали до реакційної суміші та емульсію трували під зниженим тиском. Сирий залишок ексфільтрували крізь шар Celite ® (20г). Водну фазу трагували етилацетатом (30мл), промивали насиекстрагували метиленхлоридом (2´100мл), сушиченим водним розчином хлориду натрію (5 мл) та ли безводним сульфатом магнію та органічну фазу сушили безводним сульфатом магнію. Видалення концентрували під зниженим тиском, отримавши розчиннику під зниженим тиском дало сирий просирий продукт як блідо-жовте масло (6,93г). Сирий дукт як блідо-жовте масло (580мг). Очистка хромазалишок очищали хроматографією на колонці з тографією на колонці дало 2 фракції, які, виявилосилікагелем (колонка 6´25см), елююючи 20% ацеся, складаються з відмінних діастереомерів етилу тоном у гексанах. Це дало етилу (флуорме(3-(N-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2тил)(1,1-діетоксіетил)фосфінат як прозоре, безбагідроксипропіл)(1,1-діетоксіетил)-фосфінату. Менш рвне масло (4,4г, 42%). полярна фракція, як виявилося, є 1:1 сумішшю 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 4,94-4,54 (m, 2H), двох діастереомерів, (210мг, 29%). А більш поляр4,32-4,20 (m, 2H), 3,82-3,54 (m, 4H), 1,60-1,44 (m. на фракція була переважно одним діастереоме3Н), 1,40-1,28 (m, 3Н), 1,26-1,08 (m, 6H). ром, як оцінено 1Н ЯМР-аналізом (190мг, 26%). 1 Приклад I18. Етилу (3-(N-(третН ЯМР більш полярної сполуки (300 МГц, бутоксикарбоніл)аміно)-1-флуор-2-оксопропіл)(1,1CDCI3) δ 5,32-5,04 (або s, 1H), 4,88-4,82 (m. 0,5Н), діетоксіетил)фосфінат (інтермедіат для сполуки з 4,72-4,68 (m, 0,5Н), 4,40-4,08 (m, 4H), 3,90-3,26 (m, прикладу 7) 6Н), 1,66-1,52 (m, 3Н), 1,50-1,32 (m, 3Н), 1,44 (s, 23 71649 24 9H). 1,30-1,12 (m, 6H). Фармацевтичні препарати містять сполуку Приклад І20. Етилу 3представленого винаходу у комбінації з одним чи [(діетоксиметил)(етокси)фосфорил-2більше фармацевтично прийнятними інгредієнтафлуорбутаноат (інтермедіат для сполуки з прими. Кінцеві дозовані форми виготовляють відомикладу 8)чвіуц32 ми фармацевтичними способами. Звичайно кільСуміш етилу (діетоксиметил)фосфінату кість активних сполук знаходиться в межах 0,1(21,7,0г, 110ммоль) та 1,1,1,3,3,395% від маси препарату, переважно в межах 0,2гексаметилдисилазану (23,3мл, 110ммоль) гріли 20% від маси препарату для парентерального видо кипіння під зворотним холодильником протягом користання та переважно в межах 1-50% від маси 2 годин в атмосфері аргону. Суміш охолоджували препарату для перорального вживання. до кімнатної температури та додавали діастереоПри виготовленні фармацевтичних препаратів, мерну суміш етилу 2-флуорбут-2-еноату (14,6г, що містять сполуку представленого винаходу у 110ммоль). Реагенти нагрівали до 80°С протягом формі твердих одиничних доз для перорального одної доби та 120°С протягом 2 годин в атмосфері вживання, вибрану сполуку можна змішувати з аргону. Суміш охолоджували до кімнатної темпетвердими фармацевтично прийнятними інгредієнратури та додавали іншу порцію активованого тами (серед яких, наприклад, дезінтегрувальні триметилсилілом етилу (діетоксиметил)фосфінату засоби та змащувальні засоби). Суміш далі пере(виготовлено з етилу (діетоксиметил)фосфінату робляють у гранули, таблетки, капсули та облатки. (21,7,0г, 110ммоль) та 1,1,1,3,3,3Одиничні дози для ректального застосування гексаметилдисилазану (23,3мл, 110ммоль) так, як можна виготовити у формі супозиторіїв; у формі вищенаведено). Суміш нагрівали до 100°С протяжелатинових ректальних капсул; у формі готових гом 3 діб та додавали ще іншу порцію активованодо вживання мікроклізм; або у формі сухої компого триметилсилілом етилу (діетоксимезиції для мікроклізм для відтворення у придатному тил)фосфінату. Суміш нагрівали до 100°С розчиннику безпосередньо перед застосуванням. протягом 3 діб в атмосфері аргону, охолоджували Рідкі препарати для перорального вживання до кімнатної температури та далі розбавляли етиможна виготовити у формі сиропів або суспензій, лацетатом (300мл). Розчин промивали 1 Η НСІ або у формі сухої суміші для відтворення у придатному розчиннику безпосередньо перед застосу(2´200мл) та насиченим хлоридом натрію. Органіванням. чний шар сушили сульфатом магнію, фільтрували Розчини для парентерального застосування та випарювали, одержавши 42,0г жовтого масла. можна виготовити як розчин сполуки винаходу у Залишок очищали хроматографією на вологофармацевтично прийнятному розчиннику та їх упакованій колонці, елююючи метиленхлоридом, а далі сумішшю 98:2 метиленхлорид/метанол. Прирозподіляють в ампули або склянки. їх можна також виготовити як сухий препарат для відтворення йнятні фракції поєднували та випарювали, одеру придатному розчиннику безпосередньо перед жавши 3,6г (10%) етилу 3застосуванням. [(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-2Типова добова доза активної сполуки залежафлуорбутаноату як прозоре масло. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 4,9-5,6 (m, 1H), тиме від різних факторів, як-то наприклад індивідуальних потреб кожного пацієнта, шляху вживан4,7-4,8 (m, 1H), 4,2-4,4 (m. 4H), 3,6-4,0 (m, 4H), 2,6ня та захворювання. Взагалі, дози 2,9 (m, 1H),1,2-1,4(m, 12H). знаходитимуться в межах від 1мкг до 100мг на Приклад I21. Етилу 3-аміно-2-флуор-1-метилдобу та кг маси тіла, переважно в межах від 10мкг 3-оксопропіл(діетоксиметил)фосфінат (інтермедіат для сполуки з прикладу 8) до 20мг на добу та кг маси тіла. Біологічні дослідження До розчину етилу 3Дослідження зв'язування радіолігандів [(діетоксиметил)(етокси)фосфорил]-2[3Н]ГАМА флуорбутаноату (1,8г, 5,5ммоль) у етанолі (3мл) Синаптичні мембрани щурів виготовляли з судодавали концентрований гідроксид амонію (14,8М, 0,5мл. 7,4ммоль). Розчин перемішували цільного мозку щурів Sprague Dawley як в основному описано перед тим (Zukin, et al. (1974) Proc. протягом 24 годин при 40°С та далі випарювали, Natl. Acad. USA 71, 4802-4807). Дослідження конодержавши 1,6г (97%) діастереомерної суміші курентного зв'язування [3Н]ГАМА, що є модифікоетилу 3-аміно-2-флуор-1-метил-3ваним дослідженням Оіре et al ((1990) Eur. J. оксопропіл(діетоксиметил)фосфінату як прозоре масло. Pharmacol. 187, 27-38), проводили у 200мкл буфе1 ру ТКІ (Трис кальцій-ізогувацин) (50мм Трис Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 5,7-6,7 (m, 2H), (три(гідроксиметил)амінометан), рН 7,4, 2,5мм 4,9-5,5,6 (m, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 4,1-4,4 (m, 2H), СаСІ2 та 40мкМ ізогувацин), що містить 20 нМ 3,8-4,0 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 12Н). [3Н]ГАМА (специфічна активність: 3 Тера-Бекерель Фармацевтичні препарати Сполуку формули І представленого винаходу (ТВк)/ммоль), тест-сполуку або розчинник та 80 мкг білку синаптичних мембран, використовуючи можна використовувати як активний інгредієнт у 96-коміркові планшети. Після інкубації протягом фармацевтичному препараті для перорального, 12-20 хвилин при кімнатній температурі, інкубації ректального, епідурального, внутрішньовенного, припиняли швидким фільтруванням крізь фільтр з внутрішньом'язового, підшкірного, назального вживання та застосування вливанням або будьскляних волокон (Printed filter-mat В filters, Wallac), який попередньо обробили 0,3% поліетиленімін, якого іншого придатного шляху вживання. Перевикористовуючи збирач клітин 96-коміркового важно, шляхом вживання є пероральний або ін'єкпланшету (Skatron або Tomtec). Фільтри промивацією/вливанням. 25 71649 26 ли буфером, що містив 50мм Трис ринних моделях. На відміну від відомого з літера(трис(гідроксиметил)амінометан) та 2,5мм СаСІ2, тури для 3-амінопропілпохідних фосфінової рН 7,4, при 4°С, та далі сушили при 55°С Сцинтикислоти, що мають зв'язок Р-Н, ми виявили, що ляційний лист MeltiLex B/HS (Wallac) наплавляли сполуки представленого винаходу мають високу на фільтр та радіоактивність визначали сцинтиляметаболічну стабільність у тваринних моделях. ційним лічильником Microbeta (Wallac). Більш того, побічної дії стосовно ЦНС (як виміряно Сполуки представленого винаходу виявлені як зменшенням температури тіла у мишей) не спотакі, що мають високі спорідненості та потужності стерігали або спостерігали тільки при дуже висостосовно рецептору ГАМАВ, що видно з низьких ких дозах. Отже, різниця між терапевтичною дозою величин ІК50 та ЕК50 у дослідженнях зв'язування та (інгібування ТРНСС у моделі собак) та дозою, що здухвинної кишки, відповідно. Сполуки також, як викликає побічну дію (у моделі мишей) була неочівиявлено, зменшують ТРНСС при внутрішньовенкувано високою. ному, а також пероральному застосуванні у тва Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Aminopropylphosphinic acids and pharmaceutical composition based thereon

Автори англійською

Swanson Marianne

Назва патенту російською

Аминопропилфосфиновые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе

Автори російською

Свансон Марианне

МПК / Мітки

МПК: A61P 1/00, C07F 9/30, A61P 1/06, C07F 9/48, A61K 31/662, A61P 11/14, A61P 43/00, A61P 11/06, A61P 25/36, A61P 29/02, A61P 1/14, A61P 1/08

Мітки: фармацевтична, кислоти, основі, амінопропілфосфінові, композиція

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/13-71649-aminopropilfosfinovi-kisloti-ta-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Амінопропілфосфінові кислоти та фармацевтична композиція на їх основі</a>

Подібні патенти