Є ще 5 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Стабілізована тверда фармацевтична композиція, що містить прегабалін та дисахарид, які вибрані з ізомальту, лактитолу, мальтитолу або їх суміші як стабілізатор.

2. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить до 50 мг прегабаліну на одиницю дози в кількості від 10 мас. % до приблизно 60 мас. % на основі загальної маси композиції.

3. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що містить від 20 мас. % до 50 мас. %, переважно 25 мас. % прегабаліну на основі загальної маси композиції.

4. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з п. 1, яка відрізняється тим, що містить більше 50 мг прегабаліну на одиницю дози в кількості 40-99 мас. % на основі загальної маси композиції.

5. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що містить від 50 % до 85 %, переважно 70-80 % прегабаліну на основі загальної маси композиції.

6. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що містить від 0,01 мас. % до 75 мас. %, переважно від 0,01 мас. % до 65 мас. %, більш переважно від 0,01 мас. % до 50 мас. % дисахариду, вибраного з ізомальту, лактитолу, мальтитолу або їх суміші на основі загальної маси композиції.

7. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що містить прегабалін та ізомальт в співвідношенні від 1:9 до 9:1.

8. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що придатна для перорального або парентерального введення.

9. Стабілізована тверда фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що має форму таблеток, диспергованих таблеток, таблеток з покриттям, сухих порошків, розчинних гранул, капсул з швидким вивільненням активного інгредієнта, таблеток з швидким вивільненням активного інгредієнта або таблеток, що розпадаються у роті.

10. Спосіб одержання твердої стабілізованої фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-9, що включає змішування прегабаліну та дисахариду, які вибрані з ізомальту, лактитолу, мальтитолу або їх суміші як стабілізатор і, можливо, загальноприйнятих фармацевтично прийнятних ексципієнтів і приготування готової суміші у формі, готової до безпосереднього медичного застосування.

11. Застосування стабілізованої фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-9 для лікування або профілактики епілепсії, нападів непритомного стану, гіпокінезії, черепно-мозкових травм, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона або хвороба Паркінсона, і бічного аміотрофічного склерозу, депресії, манії і біполярних розладів, тривоги, нападу паніки, ниркової коліки, безсоння, шлунково-кишкового пошкодження, нетримання, болю, включаючи невропатичну біль, м'язовий біль, скелетну біль або мігрень.

12. Спосіб лікування або профілактики епілепсії, нападів непритомного стану, гіпокінезії, черепно-мозкових травм, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона або хвороба Паркінсона, і бічного аміотрофічного склерозу, депресії, манії і біполярних розладів, тривоги, нападу паніки, ниркової коліки, безсоння, шлунково-кишкового пошкодження, нетримання, болю, включаючи невропатичну біль, м'язовий біль, скелетну біль або мігрень, що включають введення пацієнту, який потребує таке лікування, ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-9.

Текст

Реферат: Винахід належить до стабілізованої твердої фармацевтичної композиції, що містить прегабалін та дисахарид, який вибраний з ізомальту, лактилолу, мальтилолу або їх суміші, як стабілізатор. Стабілізована тверда фармацевтична композиція, згідно з даним винаходом, застосовується для лікування ряду захворювань, таких як епілепсія, хвороба Альцгеймера або хвороба Паркінсона. UA 106907 C2 (12) UA 106907 C2 UA 106907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Винахід відноситься до стабілізованої фармацевтичної композиції аналога гамма аміномасляної кислоти ("ГАМК") і способу її одержання. Зокрема, винахід відноситься до стабілізованої фармацевтичної композиції, що містить аналог ГАМК і дисахарид або вищий поліол в якості стабілізатора. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Гамма-аміномасляна кислота ("ГАМК") є важливим інгібіторним нейротрансмітером в центральній нервовій системі ссавців. ГАМК регулює збудливість нейронів шляхом зв'язування зі специфічними трансмембранними рецепторами (рецептори ГАМКа, сполучені з каналами СІ-, і рецептори ГАМКв, що сполучені з G-білком), що приводить в результаті до стабілізації або гіперполяризації мембранного потенціалу спокою. Ослаблення ГАМК-ергічної нейротрансмісії залучено в патофізіологію деяких розладів центральної нервової системи у людей, а саме тривоги, епілептичних судом, рухових розладів, паніки, депресії, алкоголізму, болю і маніакальної поведінки. З цієї причини в рівні техніки синтезовані і описані численні аналоги ГАМК. З числа синтезованих аналогів ГАМК є у продажу і застосовуються для лікування різних розладів габапентин, прегабалін, вігабатрин і баклофен. 5-Метил-3-амінометилгексановая кислота, яку називають прегабаліном, є аналогом ГАМК і знижує збудливість центральної нервової системи за допомогою зв'язування з допоміжною субодиницею альфа-2-дельта або потенціалозалежного кальцієвого каналу на нейронах в центральній нервовій системі. Прегабалін, розкритий в патентах США 5563175 і 6197819, наявний у продажу під назвою ЛИРИКА® в США, застосовують при лікуванні периферичного невропатичного болю, епілепсії і генералізованого тривожного розладу. Прегабалін також ефективний при лікуванні хронічного болю при таких розладах, як фіброміалгія і пошкодження спинного мозку. У патенті США 6117906 розкрито застосування прегабаліну при лікуванні тривоги; в патенті США 6001876 розкрито застосування прегабаліну при лікуванні болю; в патенті США 6127418 розкрито застосування прегабаліну при лікуванні шлунково-кишкового пошкодження. У публікації РСТ W098/58641 розкрито застосування прегабаліну в якості протизапального агенту. Однією з істотних проблем, пов'язаних з аналогами ГАМК, є утворення токсичних домішок, таких як відповідні гамма-лактами, в процесі синтезу і/або приготування препаратів і/або зберігання. Аміногрупа аналогів ГАМК взаємодіє з їх карбоксильною функціональною групою з утворенням лактамів. Така аутодеградація внаслідок внутрішньомолекулярної конденсації між аміногрупою та карбоксильною групою всередині молекули аналога ГАМК з утворенням відповідного лактаму представляє серйозні труднощі при приготуванні препаратів аналогів ГАМК і повинна бути зведена до мінімуму з міркувань безпеки. Аналоги ГАМК в звичайних умовах зберігання, а також в присутності води, схильні до утворення небажаного лактамового побічного продукту. Багато з ексципієнтів, які можна використовувати для приготування препаратів аналогів ГАМК, схильні взаємодіяти з ними з плином часу, приводячи до утворення відповідних лактамів в результаті прискорення реакції дегідратації між аміногрупою та карбоксильною групою всередині молекули аналога ГАМК. Крім того, взаємодія між аналогом ГАМК і ексципієнтами препарату додатково прискорюється при використанні води або органічного розчинника при приготуванні фармацевтичного препарату. Таке розкладання аналогів ГАМК з плином часу внаслідок утворення лактаму приписують їх хімічній структурі, і воно розвивається під впливом води незалежно від того, знаходиться аналог ГАМК в стані розчину або твердої речовини. У разі габапентину, внутрішньомолекулярний лактам 4циклогексилпірролідону вважають більш токсичним, ніж габапентин. Циклічний лактам прегабаліну (4-ізобутилпірролідин-2-он) також є небажаним побічним продуктом. Отже, контроль і моніторинг домішок лактаму в процесі розробки і зберігання фармацевтичних композицій аналога ГАМК є важливим параметром. Крім того, первинна аміногрупа, що присутня в молекулі ГАМК, не тільки здатна до утворення лактамового кільця, але також здатна реагувати з іншими поновлюючими карбонільними функціональними групами. Також відомо, що з ексципієнтами, такими як лактоза, прегабалін утворює кон'югати в результаті вступу в реакцію Майяра (посилання). Продуктом цієї реакції є простий глікозіламін, який являє собою комбінацію лактози і аміну прегабаліну після загальної втрати води. Приблизно сім продуктів розпаду, ідентифікованих в препаратах прегабаліну, були визначені як кон'югати прегабаліну, утворені в результаті реакцій Майяра (посилання). Виявлено, що в цих кон'югатах прегабаліну далі відбувається утворення лактаму. Тому бажано розробити фармацевтичні композиції, які не містять ексципієнти, що утворюють кон'югати, в результаті чого вони були б по суті вільними від таких кон'югатів і забезпечували б стабільність в умовах зберігання. 1 UA 106907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У рівні техніки описані різні спроби зменшити схильність аналогів ГАМК до утворення відповідного лактаму в нерозфасованому лікарському засобі і в готових стандартних лікарських формах і отримати їх стабільні препарати. Патент США 6054482 відноситься до способу одержання габапентину, який містить менше 20 ‰ аніона неорганічної кислоти. Описані фармацевтичні композиції складаються по суті з: (і) активного інгредієнта, який являє собою габапентин в кристалічній безводній формі вільної амінокислоти, що містить менше 0,5 мас. % його відповідного лактаму і менше 20‰ аніона мінеральної кислоти, і (іі) одного або більш ніж одного фармацевтична прийнятного ад'юванта, який стимулює перетворення не більше ніж 0,2 мас. % габапентину в його відповідну лактамову форму при зберіганні при 25 °C і атмосферною вологостю 50 % протягом одного року, вибраного з групи, що складається з гідроксипропілметилцелюлози, полівінілпіролідону, кросповідону, полоксамеру 407, полоксамеру 188, натрієвої солі гліколята крохмалю, сополівідона, кукурудзяного крохмалю, циклодекстрину, лактози, тальку і сополімерів диметиламінометакрілової кислоти і нейтрального складного ефіру метакрилової кислоти. В європейському патенті ЕР 1077692В1 описано застосування альфа-амінокислоти в якості стабілізатору у фармацевтичних препаратах, що містять 4-аміно-3-заміщених похідних бутанової кислоти, таких як габапентин або прегабалін, за рахунок чого запобігається утворення лактаму внаслідок аутоконденсаціі всередині молекули. Європейський патент ЕР1077691В1 відноситься до препаратів 4-аміно-3-заміщеної похідної бутанової кислоти, де деградація за рахунок утворення лактаму при виготовленні та зберіганні препарату запобігається шляхом блокування випаровування і переміщення невеликої кількості залишкової води в твердій композиції за рахунок використання зволожувача в якості стабілізатора. У публікації РСТ WO2008/003285 розкриті стабілізовані композиції прегабаліну, що містять один або кілька допоміжних агентів, таких як фосфати лужноземельних металів, або пентіти і/або гексити, або поліакрилат, і які є в значній мірі вільними від сахаридів, таких як лактоза, а також які не потребують амінокислот для стабілізації. Публікація РСТ WO2005/051384 відноситься до застосування карбонату кальція в якості стабілізуючого агенту в твердій фармацевтичній композиції амінокислоти, такої як прегабалін або габапентин. Патент США 6488964 відноситься до одержання покритих часток прегабаліну, вміст лактаму в яких становить менше 0,5 %, де на ці частинки розпорошують покриваючий розчин поліметакрилату, сополімерів аміноетилметакрилата і полімерів целюлози, окремо або у вигляді суміші щонайменше в одному органічному розчиннику. Заявка на патент США 2008/0058420А1 відноситься до фармацевтичної композиції, що містить габапентин і суміш ексципієнтів, здатну не стимулювати перетворення габапентину в домішку відповідного лактаму, де ця композиція містить (і) агент, сприяючий ковзанню, вибраний з кальцієвої солі слабкої кислоти; (іі) змазуючий агент, вибраний з гідрогенізованої касторової олії і гліцерілбегената; та можливо (ііі) розчинник, вибраний з моносахаридного цукру, такого як сорбіт, ксиліт, маніт, фруктоза, декстроза і еритрит, і полісахаридних похідних, таких як сахароза, маніт, ізомальт, мальтитол, галактоманан, альгінова кислота або одна з її солей, пектин, каррагінан і мальтодекстрин. Композиція габапентину, що заснована на використанні трьох різних груп ексципієнтів, була раніше розкрита, але те, що певний набір ексципієнтів буде викликати стабілізацію або зменшення перетворення габапентину у відповідну лактамову домішку, не обговорювалося. Зазначено, що відповідна лактамова домішка в цих композиціях становить не більш як 0,2 мас. % габапентину після зберігання протягом 3 місяців в умовах зберігання при 25 °C і при відносній вологості 60 % і/або при 30 °C і при відносній вологості 65 %. Європейська заявка на патент ЕР1395242А відноситься до рідкої фармацевтичної композиції, що містить аналог ГАМК, такий як габапентин або прегабалін, і один або більш ніж один багатоатомний аліфатичний спирт, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, вибраний з групи, що складається з гліцерину, ксиліту, сорбіту, маніту і суміші гліцерину і ксиліту, де композиція має рН від приблизно 5,5 до приблизно 7,0 і містить менше 0,5 мас. % лактаму габапентину або лактаму прегабаліну, відповідно, після зберігання при температурі від 2 °C до 10 °C протягом від 18 місяців до 2 років. Один або більше ніж один багатоатомний спирт становить від приблизно 25 % до приблизно 75 % мас/об композиції. Європейська заявка на патент ЕР1543831А відноситься до водного фармацевтичного препарату для перорального введення, що містить прегабалін, розчинений або диспергований у водній рідини, що містить відповідні ад'юванти, що характеризуються тим, що кислотність цього фармацевтичного препарату доводять до стабільного діапазону рН менше 6,5 і вище 5,5, і цей рідкий препарат консервований за допомогою комбінації метил- і етилпарабена у співвідношенні мас/об від 3:1 до 5:1. Публікація РСТ WO2007/107835 відноситься до відповідного перорального рідкого препарату, що містить аналог ГАМК і багатоатомний спирт, що містить від 2 до 6 атомів 2 UA 106907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вуглецю, де вміст багатоатомного спирту, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, вибраного з гліцерину, ксиліту, сорбіту, маніту і їх суміші, дорівнює або менше 20 % мас/об композиції. Зазначено, що ця композиція має вміст відповідного лактамового аналога менше 0,5 мас. % після зберігання при температурі від 2 °C до 10 °C протягом від 18 місяців до 2 років. У світлі вищесказаного, необхідно розробити фармацевтичні композиції аналогів ГАМК, які по суті не містять будь-яких домішок лактаму. Хоча деякі стабілізовані фармацевтичні композиції були розкриті в рівні техніки, бажано мати в розпорядженні композиціями аналогів ГАМК, які мають відмінну стабільність при зберіганні при найменшому утворенні лактаму за період зберігання. Крім того, необхідно мати в розпорядженні композиції, які не тільки є стабільними, але також мають бажане розчинення in vitro та біодоступність під час зберігання. Крім того, також існує необхідність ідентифікувати ексципієнти, які при використанні в фармацевтичних композиціях аналогів ГАМК запобігають або мінімізують деградації аналога ГАМК у відповідну лактамову форму. Автори даного винаходу несподівано виявили, що аналог ГАМК, а саме прегабалін, можна включати в стабільну фармацевтичну композицію, що має низькі рівні лактаму прегабаліну, що містить дисахарид за винятком трегалози або вищий поліол в якості стабілізатора. В даному винаході запропонована стабілізована фармацевтична композиція прегабаліну, вміст лактаму в якій становить менш ніж приблизно 0,2 мас. %, переважно менше ніж приблизно 0,15 мас. % відносно маси прегабаліну. У винаході запропонований спосіб одержання стабілізованих фармацевтичних композицій прегабаліну, в яких масовий вміст лактаму відносно маси прегабаліну становить менш ніж приблизно 0,2 мас. %, переважно менше ніж приблизно 0,15 мас. % відносно маси прегабаліну. СУТЬ ВИНАХОДУ КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до стабілізованої фармацевтичної композиції прегабаліну. Винахід відноситься до запобігання деградації прегабаліну у фармацевтичній композиції шляхом використання дисахариду або вищого поліолу за винятком трегалози. Крім того, в даному винаході запропоновані композиції прегабаліну, зміст лактаму в яких становить менше ніж приблизно 0,2 мас. %, переважно менше ніж приблизно 0,15 мас. % відносно маси прегабаліну. Винахід також відноситься до способу одержання таких стабілізованих композицій. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ В даному винаході запропоновані стабілізовані фармацевтичні композиції, що містять прегабалін та дисахарид або вищий поліол за винятком трегалози, які по суті не містять будьяких домішок лактамів. Крім того, прегабалін може бути використаний у формі, не обмежуючись зазначеним, солей, сольватів, поліморфів, проліків, гідратів або їх похідних. Термін "дисахарид або вищий поліол" відноситься до гідрогенізованого дисахариду, олігосахариду або полісахариду або до будь-яких їх похідних. Один або більше ніж один дисахарідний поліол, який може бути використаний в композиціях згідно з даним винаходом, включає, не обмежуючись зазначеним, ізомальт, гідрогенізовану мальтулозу, лактитол, мальтитол, ізомальтітол або їх похідні. Один або більше ніж один вищий олігосахарид або полісахаридний поліол, який можна використовувати в композиціях згідно з даним винаходом, включає, не обмежуючись зазначеним, мальтотриітол, мальтотетраітол або інші гідрогенізовані оліго- і полісахариди, отримані шляхом гідролізу крохмалю з подальшою гідрогенізацією, целлобіітол, целлотриітол, ксилобиітол, ксилотриітол, інулотриітол або інші гідрогенізовані оліго- і полісахариди, отримані шляхом гідролізу целюлози, ксиланів або фруктанів, таких як, наприклад, інулін, з подальшою гідрогенізацією. В одному втіленні застосований дисахаридний поліол являє собою ізомальт, лактитол, мальтитол або їх енантіомери або похідні. В іншому втіленні застосований дисахаридний поліол являє собою ізомальт. У зв'язку з даним винаходом термін "ізомальт" розуміють як такий що відноситься до майже еквімолярної суміші двох стереоізомерів 6-О-α-D-глікопіранозіл-D-сорбіту (1,6-GPS) і 1-О-α-Dглікопіранозіл-D-маніту (1,1-GPM), яка також відома під торговою назвою Палатинит®. Варіанти ізомальту також включені в значення терміна "ізомальт" і включають суміші, що містять 1,6-GPS і 1,1-GPM, які характеризуються кількісними співвідношеннями 1,6-GPM до 1,6-GPS, відмінними від кількісних співвідношень в ізомальті. Такі суміші розкриті, наприклад, в патенті США 5578339, який, таким чином, включений у зміст даного опису цієї заявки на патент у відношенні кількісного складу сумішей цукрових спиртів, що містять 1,1-GPM і 1,6-GPS, і способів їх одержання. Таким чином, варіанти ізомальту можуть являти собою, наприклад, суміші від 10 мас. % до 50 мас. % 1,6-GPS, від 2 мас. % до 20 мас. % 1,1-GPS і від 30 мас. % до 70 мас. % 3 UA 106907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1,1-GPM, або суміші від 5 мас. % до 10 мас. % 1,6-GPS, від 30 мас. % до 40 мас. % 1,1-GPS і від 45 мас. % до 60 мас. % 1,1-GPM. Термін "домішка лактамів" або "відповідний лактам" відноситься до небажаного продукту розкладу, що утворюється в результаті реакції внутрішньомолекулярної конденсації γаміногрупи і карбоново-кислотної групи аналога ГАМК або будь-яких його похідних. Цей продукт циклізації прегабаліну являє собою його відповідний лактам або домішку лактамів. Термін "по суті не містить будь-якої домішки лактамів" відноситься до композиції прегабаліну згідно з даним винаходом, що містить не більше ніж приблизно 0,2 мас. %, переважно не більше ніж приблизно 0,15 мас. % домішки лактамів щодо маси прегабаліну. Прегабалін присутній в композиціях згідно з даним винаходом в кількості від приблизно 10 мас. % до приблизно 99 мас. % композиції. Згідно з даним винаходом прегабалін присутній у фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом в кількостях від приблизно 10 мас. % до приблизно 90 мас. % композиції. Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, містять до 50 мг прегабаліну, переважно містять від приблизно 10 мас. % до приблизно 60 мас. % прегабаліну, більш переважно від приблизно 20 мас. % до приблизно 50 мас. % прегабаліну, зокрема, 25 мас. % прегабаліну на основі загальної маси композиції. Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, що містять більше ніж 50 мг прегабаліну, переважно містять від приблизно 40 мас. % до приблизно 99 мас. % прегабаліну, більш переважно від приблизно 50 мас. % до приблизно 85 мас. % прегабаліну, зокрема, від приблизно 70 мас. % до приблизно 80 мас. % прегабаліну на основі загальної маси композиції. Кількість дисахаридного або вищого поліольного стабілізатора, присутнього в фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, становить від приблизно 0,01 мас. % до приблизно 75 мас. % композиції. В одному втіленні кількість дисахариду або вищого поліолу, присутнього в фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, становить від приблизно 0,01 мас. % до приблизно 65 мас. % композиції. В іншому втіленні кількість дисахариду або вищого поліолу, присутнього в фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, становить від приблизно 0,01 мас. % до приблизно 50 мас. % композиції. Відповідно до винаходу ізомальт присутній в кількості від приблизно 0,01 мас. % до приблизно 75 мас. % композиції. Крім того, співвідношення прегабаліну та стабілізатору в фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом може знаходитися в інтервалі від приблизно 1:9 до приблизно 9:1. В одному втіленні винаходу співвідношення прегабаліну та ізомальту може знаходитися в інтервалі від приблизно 1:9 до приблизно 9:1. Термін "композиція" або "препарат" у рамках даного винаходу використовується взаємозамінно і означає фармацевтичну композицію, яка придатна для введення пацієнту. Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть перебувати у формі твердої або рідкої лікарської форми. Стабілізовані тверді препарати прегабаліну згідно з даним винаходом, що містять дисахарид або вищий поліол за винятком трегалози, стабільні і по суті не містять домішки лактаму в порівнянні з наявним в продажу препаратом. В одному втіленні стабілізовані тверді композиції прегабаліну, що містять дисахарид або вищий поліол за винятком трегалози, несподіваним чином є стабільними і по суті не містять домішки лактамів в порівнянні з наявним в продажу препаратом прегабаліну Лирика®. Не бажаючи бути зв'язаними якою-небудь теорією, вважають, що у високій ступені бажана стабільність твердих фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом, які по суті не містять будь-які домішки лактаму, базується на тому факті, що дисахарідні або вищі поліольні стабілізатори з низькою гігроскопічністю і невідновлювальною природою, що використовуються в даному винаході, з меншою ймовірністю поглинають вологу і діють як захисні агенти проти контакту аналога ГАМК або його препарату з вологою навколишнього середовища або рівноважної вологою, початково присутньої у препараті. Таким чином, деградація аналога ГАМК в таких препаратах в значній мірі знижена. Будь-яка індукована вологою деградація, яка включає циклізацію, і навіть термічну дегридратацію, яка, наприклад, ініціюється пресуванням і полегшується або каталізується вологою, або дегідратацією за рахунок іонних тяжінь, які можуть бути індуковані вологою, в значній мірі знижується при використанні стабілізаторів, таких як дисахарид або вищий поліол за винятком трегалози, в фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом. Крім того, не бажаючи бути зв'язаними якою-небудь теорією, вважають, що стабілізатор, такий як ізомальт, який має низьку гігроскопічність і є термостійким, забезпечує стабілізуючу дію на вологу, завдяки чому не відбувається прискорення будь-яких реакцій деградації, що призводять до автоконденсаціі всередині молекули прегабаліну. Ізомальт практично не поглинає вологу при температурі 25 °C і відносній вологості до 85 % і, оскільки є невідновлюваючим, не вносить вклад в прояв фарбування в препараті внаслідок реакції 4 UA 106907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Майяра. Таким чином, несподівано виявлено, що ізомальт діє як стабілізатор у твердих композиціях, що містять прегабалін. При використанні ізомальту присутність продуктів деградації в препараті по суті знижено, і, зокрема, утворення лактаму зведено до мінімуму. Використання ізомальту або будь-якого дисахариду або вищого поліолу за винятком трегалози також маскує гіркий смак аналога ГАМК і, отже, при додаванні в стабілізовану композицію також дозволяє отримати композицію із замаскованим смаком. Факт, що використання ізомальту або будь-якого дисахариду або вищого поліолу за винятком трегалози придатне для стабілізації композицій, що містять прегабалін, є несподіваним, оскільки інші сполуки, що мають подібну хімічну структуру, такі як моносахариди, що не відновлюють (наприклад, ксиліт, сорбіт, маніт) та трегалоза з часом викликають неприйнятні зміни зовнішнього вигляду і/або запаху цих сумішей, що містять прегабалін. Зміна кольору і запаху фармацевтичної композиції, навіть якщо відомі домішки знаходяться нижче необхідного рівня, неприйнятно. Агрегація частинок може викликати зміну дезінтеграції композиції. Ці проблеми також вирішуються шляхом використання ізомальту або будь-якого дисахариду або вищого поліолу за винятком трегалози. Що стосується рідких композицій згідно з даним винаходом, було несподівано виявлено, що в якості стабілізаторів можна використовувати дисахарид або вищий поліол, за рахунок чого можна отримати препарати, які по суті не містять якої-небудь домішки лактаму, тобто тих, що містять не більше ніж приблизно 0,2 мас. %, переважно не більше ніж приблизно 0,15 мас. % домішки лактаму щодо маси прегабаліну. Дисахарид або вищий поліол в рідких композиціях згідно з даним винаходом має стабілізуючий і консервуючий ефект. Стабілізовані фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть додатково містити щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Під "фармацевтично прийнятним ексципієнтом" розуміють речовину, яка не є небажаною ні з біологічної, ні з якої іншої точки зору, тобто цю речовину можна вводити індивідууму разом з лікарським засобом і стабілізатором в препараті, не викликаючи будь-яких небажаних біологічних ефектів або шкідливої взаємодії з будь-яким з інгредієнтів препарату, в якому вона міститься. Використовують тільки фармацевтично прийнятні ексципієнти, які не містять реакційну альдегідну або кетонову функціональну групу, оскільки ці функціональні групи взаємодіють з активними інгредієнтами. Фармацевтично прийнятні ексципієнти, які можуть бути присутніми в стабілізованих фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, включають, не обмежуючись зазначеним, розріджувачі, сполучні речовини, розпушувачі, змащувальні речовини, барвники, коррігенти, регулятори рН, гомогенізатори, штучні і натуральні підсолоджувачі тощо. Розріджувачі, які можливо включати в композиції згідно з даним винаходом, включають, не обмежуючись зазначеним, тальк, сахарозу, мікрокристалічну целюлозу, двоосновний фосфат кальцію, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, прежелатинізований крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль тощо, і їх комбінації. Сполучні речовини, що використовуються в композиціях згідно з даним винаходом, включають, не обмежуючись зазначеним, мікрокристалічну целюлозу, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, кукурудзяний крохмаль, прежелатинізований крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу тощо, або їх комбінації. Розпушувачі, що використовуються в композиціях згідно з даним винаходом, включають, не обмежуючись зазначеним, натрієву сіль гліколят крохмалю, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, натрієву сіль кроскармелози, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль тощо, або їх комбінації. Змащувальні речовини, які можна використовувати в композиціях згідно з даним винаходом, включають, не обмежуючись зазначеним, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію тощо, або їх комбінації. Стабілізована тверда фармацевтична композиція прегабаліну згідно з винаходом представлена у формі, не обмежуючись зазначеним, капсул, таблеток, гранул, пігулок, порошків, коржиків, формах, що складаються з безлічі частинок, і тому подібного. Фармацевтична композиція відповідно до винаходу представлена у формі діспергуємої таблетки, сухого порошку або розчинних гранул. В одному втіленні капсули згідно з даним винаходом можуть являти собою, не обмежуючись зазначеним, капсули із швидким вивільненням або з модифікованим вивільненням. В іншому втіленні таблетки згідно з даним винаходом можуть являти собою, не обмежуючись зазначеним, таблетки із швидким вивільненням або з модифікованим вивільненням, або таблетки, що розпадаються у роті. У наступному втіленні фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть перебувати у формі стабілізованого рідкого препарату прегабаліну. Препарати рідкої форми 5 UA 106907 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 включають розчини, сиропи, суспензії та емульсії, наприклад, з водою або деякими розчинами гліколей. Для парентеральних ін'єкцій рідкі препарати можна готувати у вигляді розчину у водних розчинах поліетиленгліколю. У даному винаході також запропоновано спосіб одержання стабілізованої фармацевтичної композиції, що містить прегабалін. Цей спосіб включає об'єднання прегабаліну з дисахаридом або вищим поліолом як стабілізатор і при необхідності фармацевтично прийнятним ексципієнтом. В одному втіленні дисахаридний або вищий поліольний стабілізатор являє собою ізомальт. Також винахід належить до способу одержання стабілізованої фармацевтичної композиції, що містить прегабалін, яка знаходиться в твердій або рідкій формі. В одному втіленні стабілізовані тверді композиції згідно з даним винаходом можуть бути отримані шляхом сухого змішування активної речовини і стабілізатора з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами з наступною інкапсуляцією в тверді капсули. В іншому втіленні можуть бути отримані гранули прегабаліну, наприклад, для заповнення в капсули або пресування у формі таблеток будь-яким способом грануляції, відомим фахівцям в даній області техніки, що включає, не обмежуючись зазначеним, суху грануляцію, вологу грануляцію, грануляцію з розплаву тощо, де вказаний спосіб не призводить до утворення відповідної лактамової форми прегабаліну, так що отриманий препарат по суті не містить будь-якої домішки лактаму і є стабільним. В іншому втіленні для приготування стабілізованих фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом можуть бути отримані і використані гранули, пігулки та інші подібні форми стабілізатора або інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Порошки, гранули або таблетки та подібні форми прегабаліну, можливо, можуть мати поверхневе покриття. Це поверхневе покриття може являти собою покриття, що має естетичне або функціональне призначення. Поверхневе покриття можна наносити добре відомим способом з використанням псевдозрідженого шару або ротаційного котла. Для поверхневого покриття можна використовувати матеріал плівкового покриття, такий як, наприклад, не обмежуючись зазначеним, похідні целюлози, наприклад, гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) тощо, полівінілпіролідон, колідон-VА64, еудрагіти тощо. У наступному втіленні запропоновано застосування стабілізованих фармацевтичних композицій прегабаліну згідно з даним винаходом для одержання лікарського засобу для лікування епілепсії, нападів непритомного стану, гіпокінезії, черепно-мозкових травм, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона або хвороба Паркінсона, і бічного аміотрофічного склерозу, депресії, манії і біполярних розладів, тривоги, нападу паніки, ниркової коліки, безсоння, шлунково-кишкового пошкодження, нетримання, болю, включаючи невропатичну біль, м'язову біль, скелетну біль і мігрень, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, стабілізованих фармацевтичних композицій згідно даного винаходу. Хоча даний винахід описано у відношенні його конкретних втілень, деякі модифікації та еквіваленти очевидні фахівцям в даній області техніки і підлягають включенню в обсяг даного винаходу. Далі винахід проілюстровано наведеними нижче прикладами, які призначені для ілюстративних цілей і жодним чином не повинні тлумачитися як обмежуючі об'єм винаходу. ВІДОМОСТІ, ЯКІ ПІДТВЕРДЖУЮТЬ МОЖЛИВІСТЬ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ ПРИКЛАДИ Приклад 1/А Порівняльна оцінка стабільності прегабаліну з різними ексципієнтами Було проведено дослідження властивостей субстанцій-кандидатів для використання при отриманні препаратів, щоб оцінити, який ефект роблять різні фізично змішувані ексципієнти щодо стабільності прегабаліну. Відсоток вмісту лактаму в суміші для дослідження властивостей субстанцій-кандидатів визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). 50 № зразка 1. Умова Назва інгридієнтів Момент часу Прегабалін Вихідний 60 °C/2 тижня/закритий 40 °C/75 % ОВ (відносна вологість)/4 тижні/відкритий 6 % відомих домішок Лактам RRT=3,91

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Stabilized pharmaceutical composition

Автори англійською

Yadav, Kamala S., Surana, Amita, P., Kukarni, Sanjivani, A., Prasade, Rashmi R.

Автори російською

Ядав Камала С., Сурана Амита П., Кукарни Санджавани А., Прасейд Рашми Р.

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/00, A61K 47/26, A61K 9/48, A61K 9/20, A61K 31/197

Мітки: фармацевтична, композиція, стабілізована

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/13-106907-stabilizovana-farmacevtichna-kompoziciya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Стабілізована фармацевтична композиція</a>

Подібні патенти