(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1н-індол-5-іл)-гетероарил]-аміни, як холінергічні ліганди n-achr, призначені для лікування психотичних і нейродегенеративних порушень

Є ще 3 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

            1. Сполука формули (І)

, (І)

            у якій

            n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5,

            R незалежно один від одного позначають гідроксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, галоген, алкіл, алкоксигрупу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламіногруну, діалкіламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбамат,

            Y позначає одну з наступних груп:

,  ,, ,

у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою.

            2. Сполука формули (І) за п. 1, у якій n дорівнює 0.

            3. (4SR,5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-5-іл)-піридин-2-іл]-амін.

            4. (4SR,5RS)-(1-aзaбiциклo[3.3.1]нoн-4-iл)-[5-(1H-iндoл-5-iл)-пipимiдин-2-iл]-амін.

            5. (4SR,5RS)-(1-aзaбiциклo[3.3.1]нoн-4-iл)-[6-(1H-iндoл-5-iл)-пipидин-3-iл]-aмiн.

            6. (4SR,5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-4-іл)-піридин-2-іл]-амін.

            7. (4SR,5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-4-іл)-піримідин-2-іл]-амін.

            8. (4SR,5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[6-(1Н-індол-5-іл)-піридазин-3-іл]-амін.

            9. (4SR,5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-6-іл)-піридин-2-іл]-амін.

            10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1 або її солі, в якому здійснюють стадії

            і) реакції сполуки формули (VIII)

* , (VIII)

            у якій R позначає

,

            Y позначає один з наступних фрагментів

 , ,, ,

            і Z позначає відщеплювану групу, таку як Сl, Вr, І або тозилат,

зі сполукою формули (IX)

*, (IX)

            у якій X позначає індолільний фрагмент, заміщений за допомогою Rn (наприклад, 5-індоліл, 4-індоліл, 5-1,3-дигідроіндол-2-оніл), і R позначає Н або С1-С4алкіл, або обидві групи RO разом з атомом бору, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце,

            іі) одержання отриманої в такий спосіб сполуки формули (І) у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою,

            ііі) необов'язкового поділу стереоізомерів за відомими методиками, наприклад, за допомогою хіральної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія).

            11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1 або її солі, в якому здійснюють стадії

            і) реакції сполуки формули (X)

 (X)

зі сполукою формули (XI)

, (XI)

            у якій R і n є такими, як визначено в п. 1, і

            іі) одержання отриманої в такий спосіб сполуки формули (І) у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою,

            ііі) необов'язкового поділу стереоізомерів за відомими методиками, наприклад, хіральною ВЕРХ.

            12. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування як фармацевтичного засобу.

            13. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування для попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень.

            14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою разом з фармацевтичним носієм або розріджувачем.

            15. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою як фармацевтичного засобу, призначеного для попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень.

            16. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою для готування лікарського засобу, призначеного для попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень.

            17. Спосіб попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень у суб'єкта, що потребує такого лікування, який включає введення такому суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою.

            18. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування для попередження, лікування і/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR a7 або він бере участь.

            19. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою як фармацевтичного засобу, призначеного для попередження, лікування і/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR a7 або він бере участь.

            20. Спосіб попередження, лікування і/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR a7 або він бере участь, у суб'єкта, що потребує такого лікування, який включає введення такому суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою.

Текст

1. Сполука формули (І) 3 94923 O N (X) зі сполукою формули (XI) H2 N Rn N H , (XI) у якій R і n є такими, як визначено в п. 1, і іі) одержання отриманої в такий спосіб сполуки формули (І) у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою, ііі) необов'язкового поділу стереоізомерів за відомими методиками, наприклад, хіральною ВЕРХ. 12. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування як фармацевтичного засобу. 13. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування для попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень. 14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою разом з фармацевтичним носієм або розріджувачем. 15. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою як фармацевтичного засобу, призначеного для попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень. Даний винахід стосується нових похідних 1азабіциклононану, до способів їхнього одержання, до їхнього застосування у якості фармацевтичних засобів і до фармацевтичних композицій, що їх містять. Перший варіант здійснення даного винаходу більш конкретно відноситься до сполуки формули (І) у якій n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, R незалежно один від одного позначають гідроксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, галоген, алкіл, алкоксигрупу, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкілкарбоніламіногрупу, алкілкарбамат Y позначає одну з наступних груп: 4 16. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою для готування лікарського засобу, призначеного для попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень. 17. Спосіб попередження, лікування і/або затримки прогресування психотичних або нейродегенеративних порушень у суб'єкта, що потребує такого лікування, який включає введення такому суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою. 18. Сполука за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою, призначена для застосування для попередження, лікування і/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR 7 або він бере участь. 19. Застосування сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою як фармацевтичного засобу, призначеного для попередження, лікування і/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR 7 або він бере участь. 20. Спосіб попередження, лікування і/або затримки прогресування захворювання або патологічного стану, у якому відіграє роль активація nAChR 7 або він бере участь, у суб'єкта, що потребує такого лікування, який включає введення такому суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі приєднання з кислотою. у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою. Якщо не зазначено інше, то загальні терміни, що використовуються вище і нижче у даному винаході, у контексті даного опису краще мають зазначені нижче значення: Термін "незаміщений або заміщений" при використанні у даному винаході означає, що відповідний радикал може містить один або більшу кількість замісників, краще - аж до 3, більш краще - 1 або 2 замісники. Замісники краще обраних із групи, що включає аміногрупу, C1-С4алкіламіногрупу, ди(C1-С4алкіл)-аміногрупу, C 3С5циклоалкіламіногрупу, ди(С3С5)циклоалкіламіногрупу, N-C1-С4алкіл-N-C3С5циклоалкіламіногрупу, галоген, C1-С4алкіл, C4С6циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-С4алкоксигрупу, C3-С5циклоалкілоксигрупу, C1-С4алкокси-C1С4алкоксигрупу, ди(C1-С4алкіл)-аміно-C1С4алкоксигрупу, карбамоїл, N-C1 5 С4алкілкарбамоїл, N,N-ди(C1-С4алкіл)-карбамоїл, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, C 1С4алкоксикарбоніл, C1-С4алканоїл, C1С4алканоїлоксигрупу, бензоїл, амідинову групу, гуанідинову групу, уреїдну групу, меркаптогрупу, C1-С4алкілтіогрупу, піридил, феніл, феноксигрупу, C1-С4алкоксифеніл, фенілтіогрупу, феніл-C1С4алкілтіогрупу, C1-С4алкілсульфоніл, фенілсульфоніл, C1-С4алкілфенілсульфоніл, C1-С4алкеніл, C1-С4алканоїл, C1-С4алкілендиоксигрупу, пов'язану із сусідніми атомами C кільця, і C1-С4алкіл, що заміщений галогеном, гідроксигрупою, C 1С4алкоксигрупою, нітрогрупою, ціаногрупою, карбоксигрупою, C1-С4алкоксикарбонілом, C1С4алканоїлом або C1-С4алканоїлоксигрупою. Терміни "C5-С10арил", "С5-С10гетероарил" варто розуміти, як ароматичні залишки, які в кожному випадку є незаміщеними або заміщеними зазначеними вище замісниками, краще в кожному випадку є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, обраних із групи, що включає галоген, CN і алкіл, що може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, наприклад, трифторметил; або С1-С4алкоксигрупою або сконденсований, наприклад, у бензо[1,3]діоксол або 2, 3дигідробензо[1,4]діоксин і/або в інше гетероциклічне кільце. С5-С10Гетероарил означає ароматичну гетероциклічну систему, у якій один або більша кількість атомів вуглецю замінена гетероатомами. Кращими є 5- - 9-членні кільцеві системи, що містять 1, 2 або 3 гетероатоми. Приклади С5С10арильних і С5-С10гетероарильних залишків, зазначених вище, включають феніл, нафтил, ізобензофураніл, тієніл, індоліл. Термін "алкіл" означає алкільну групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, краще означає С1-С7алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, особливо краще означає С1-С4алкіл, що має лінійний або розгалужений ланцюг; наприклад, метил, етил, н- або ізопропіл, н-, ізо-, фторабо трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, ноктил, н-ноніл, н-децил, н-ундецил, н-додецил, і особлива перевага віддається метилу, етилу, нпропілу та ізопропілу. Кожний алкільний фрагмент "алкоксигрупи", "алкоксиалкілу", "алкоксикарбонілу", "алкоксикарбонілалкілу" і "галогеналкілу" має такі ж значення, які зазначені в наведеному вище визначенні "алкілу". Алкоксигрупа краще являє собою С1С4алкоксигрупу, більш краще - метокси-, етоксиабо н-пропоксигрупу. "Гетероатомами" є атоми, що не представляють собою вуглець і водень, краще - азот (N), кисень (О) або сірка (S). "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, краще означає фтор, хлор або бром і особливо краще означає хлор. Внаслідок наявності асиметричного атома (атомів) вуглецю в сполуках формули (І) і їх солях сполуки можуть існувати в оптично активній формі або у вигляді сумішей оптичних ізомерів, наприклад, у вигляді рацемічних сумішей. Всі оптичні ізомери і їх суміші, включаючи рацемічні суміші, є частиною даного винаходу. Сполуки формули (І) існують у формі вільної 94923 6 основи або солі приєднання з кислотою. У даному описі, якщо не зазначено інше, вираження "сполуки формули (І)" варто розуміти, як що включає сполуки в будь-якій формі, наприклад, у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою. Також включені солі, які є непридатними для використання у фармацевтиці, але які можна використовувати, наприклад, для виділення або очищення вільних сполук формули (І), такі як пікрати або перхлорати. Для терапевтичних цілей використовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (якщо це є придатним, то у формі фармацевтичних препаратів) і тому вони є кращими. Сполуки формули (І) можуть існувати у формі різних ізомерів, наприклад, кето-енольних таутомерів. У даному описі, якщо не зазначено інше, вираз "сполуки формули (І)" варто розуміти, як таку, що включає сполуки в будь-якій формі, наприклад, у кето-формі або в енольній формі або у формі будь-якої їх суміші. Внаслідок великої подібності нових сполук у формі вільної основи зі сполуками у вигляді їх солей, включаючи солі, які можна використовувати у якості проміжних продуктів, наприклад, при очищенні та ідентифікації нових сполук, будь-яке зазначення на сполуки у формі вільної основи, наведені вище і нижче у даному винаході, варто розуміти, як зазначення також і на відповідні солі, якщо вони є придатними або прийнятними. Якщо для сполук, солей і т.п. використовується форма множини, це означає також і одну сполуку, сіль і т.п. Кращі замісники, кращі діапазони числових значень і кращі діапазони значень радикалів, що містяться у формулі (І) і відповідні проміжні сполуки визначені нижче. Ці замісники, кращі діапазони числових значень і кращих діапазонів є кращими незалежно, спільно або в будь-якій комбінації або субкомбінації: Краще, якщо n дорівнює 0 або 1. Особливо краще, якщо n дорівнює 0. R краще позначає гідроксигрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкілкарбоніламіногрупу. Кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4іл)-[5-(1Н-індол-5-іл)-піридин-2-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-5-іл)піримідин-2-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. 7 Іншою кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[6-(1Н-індол-5-іл)піридин-3-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-4-іл)піридин-2-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. 94923 8 Іншою кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-5-іл)піридин-3-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. Інший варіант здійснення даного винаходу також відноситься до способів одержання сполук формули (І). Перший спосіб включає стадії і) реакції сполуки формули (VIII) у якій R позначає Іншою кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-4-іл)піримідин-2-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[6-(1Н-індол-5-іл)піридазин-3-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. Іншою кращою сполукою, запропонованою у даному винаході, є (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Н-індол-6-іл)піридин-2-іл]-амін, що має наведену нижче формулу. Y позначає один з наступних фрагментів і Z позначає групу, що відщіплюється, таку як Cl, Br, І або тозилат, зі сполукою формули (IX) у якій X позначає індолільний фрагмент, заміщений за допомогою Rn (наприклад, 5-індоліл, 4індоліл, 5-1,3-дигідроіндол-2-оніл), і R позначає H або С1-С4алкіл або обидві групи RO разом з атомом бору, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, ii) добування отриманої в такий спосіб сполуки формули (І) у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою iii) необов'язкового поділу стереоізомерів за відомими методиками, наприклад, за допомогою хіральної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія). Другий спосіб включає стадії i) реакції сполуки формули (X) зі сполукою формули (XI) 9 у якій R і n є такими, як визначено для (І), і ii) добування отриманої в такий спосіб сполуки формули (І) у формі вільної основи або солі приєднання з кислотою, iii) необов'язкового поділу стереоізомерів за відомими методиками, наприклад, хіральної ВЕРХ. Вихідні речовини є відомими або можуть бути отримані за відомими методиками. До описаних вище окремих стадій реакцій можуть відноситися наступні положення: а) Одну або більшу кількість функціональних груп, наприклад, карбоксигрупу, гідроксигрупу, аміногрупу або меркаптогрупу у вихідних речовинах може знадобитися захистити. Захисні групи, що використовуються, можуть уже міститися в попередниках і захищати відповідні функціональні групи від небажаних вторинних реакцій, таких як ацилювання, утворення простих ефірів, утворення складних ефірів, окислювання, сольволіз і аналогічні реакції. Самі захисні групи відрізняються тим, що вони видаляються легко, тобто без небажаних вторинних реакцій, звичайно шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або при впливі ферментів, наприклад, за умов, аналогічних фізіологічним умовам, і тим, що вони не містяться в кінцевих продуктах. Фахівець знає або легко може встановити, які захисні групи є придатними для реакцій, зазначених вище і нижче у даному винаході. Захист таких функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи і реакції їх видалення описані, наприклад, у стандартних довідкових посібниках, таких як J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. b) Солі приєднання з кислотами можна одержати з вільних основ за відомими методиками, і навпаки. Альтернативно можна використовувати оптично чисті вихідні речовини. Солі приєднання з кислотами, що підходять для застосування в контексті даного винаходу, включають, наприклад, гідрохлориди. c) Суміші стереоізомерів, наприклад, суміші діастереоізомерів, можна розділити на відповідні ізомери за методиками, які самі по собі відомі. 94923 10 Наприклад, суміші діастереоізомерів, можна розділити на окремі діастереоізомери за допомогою фракційної кристалізації, хроматографії, розподілу між розчинниками і за допомогою аналогічних методик. Цей розподіл можна виконати для вихідних сполук або для самих сполук формули І. Енантіомери можна розділити шляхом утворення солей дистереоізомерів, наприклад, шляхом утворення солі з енантіомерно чистою хіральною кислотою або за допомогою хроматографії, наприклад, ВЕРХ, з використанням хроматографічних субстратів з хіральними лігандами. Альтернативно можна використовувати оптично чисті вихідні речовини. d) Розріджувачами, що підходять для проведення описаних вище процедур, краще є інертні органічні розчинники. Вони, зокрема, включають, аліфатичні, аліциклічні та ароматичні, необов'язково галогеновані вуглеводні, такі як, наприклад, бензин, бензол, толуол, ксілол, хлорбензол, дихлорбензол, петролейний ефір, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглеводню; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, диізопропіловий ефір, диоксан, тетрагідрофуран та диметиловий ефір етиленгліколю і діетиловий ефір етиленгліколю; кетони, такі як, ацетон, бутанон і метилізопропілкетон; нітрили, такі як, ацетонітрил, пропіонітрил і бутиронітрил; аміди, такі як, N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамід, Nметилформамідин, N-іметилпірролідон і триамід гексаметилфосфорної кислоти; складні ефіри, такі як, метилацетат і етилацетат; сульфоксиди, такі як, диметилсульфоксид, спирти, такі як, метанол, етанол н- та ізопропанол, монометиловий ефір етиленгліколю, моноетиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір диетиленгліколю, моноетиловий ефір диетиленгліколю. Крім того, можна використовувати суміші розріджувачів. Залежно від вихідних речовин, умов проведення реакції і допоміжних речовин можуть бути придатними вода або розріджувачі, що містять воду. Крім того, у якості розріджувача одночасно можна використовувати вихідну речовину. e) Температуру проведення реакції можна змінювати у відносно широкому діапазоні. Звичайно способи здійснюють при температурах від 0 до 150°C, краще - від 10 до 120°С. Умови проведення реакцій депротонування можна змінювати у відносно широкому діапазоні. Звичайно способи здійснюють при температурах від -150 до +50°C, краще - від -75 до 0°С. f) Реакції звичайно проводять при атмосферному тиску. Однак способи, запропоновані у даному винаході, також можна здійснювати при підвищеному або зниженому тиску - звичайно від 0,1 до 10 бар. g) Вихідні речовини звичайно використовуються приблизно в еквімолярних кількостях. Однак також можна використовувати відносно великий надлишок одного з компонентів. Реакцію звичайно проводять у придатному розріджувачі в присутності допоміжної речовини для проведення реакції і реакційну суміш звичайно перемішують при підвищеній температурі протягом декількох годин. h) Обробку реакційних сумішей відповідно до 11 зазначених вище способів і очищення отриманих у такий спосіб сполук можна проводити за відомими методиками (див. приклади одержання). Сполуки, запропоновані у даному винаході, за даними досліджень in vitro і на тварин мають коштовні фармакологічні характеристики і тому застосовні у якості фармацевтичних засобів. Так, виявлено, що сполуки, запропоновані у даному винаході, є холінергічними лігандами nAChR. Крім того, кращі сполуки, запропоновані у даному винаході, проявляють селективну активність стосовно 7-nAChR. Зокрема, може виявитися, що сполуки, запропоновані у даному винаході, є агоністами, частковими агоністами, антагоністами або алостеричними модуляторами цього рецептора. Завдяки своїм фармакологічним профілям передбачається, що сполуки, запропоновані у даному винаході, застосовні для лікування всіляких захворювань або патологічних станів, включаючи захворювання, пов'язані зі ЦНС (центральна нервова система), захворювання, пов'язані із ПНС (периферична нервова система), захворювання, пов'язані із запаленням, болем і симптомами скасування, викликаними токсикоманією. Захворювання або порушення, пов'язані зі ЦНС включають генералізовані тривожні порушення, порушення пізнавальної здатності, недостатність і порушення здатності до навчання й пам'яті, хвороба Альцгеймера (БА), продромальну БА, слабке порушення пізнавальної здатності в літніх (СПП), амнестичне СПП, порушення пам'яті, пов'язане з віком, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (CДУГ), хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона, БАС (бічний аміотрофічний склероз), пріонні нейродегенеративні порушення, такі як хвороба Крейтцфельда-Якоба і хворобу курку, хворобу Туретта, психоз, депресію і депресивні порушення, манію, маніакальну депресію, шизофренію, недостатність пізнавальної здатності при шизофренії, обсесивно-компульсивні порушення, панічні розлади, порушення харчування, нарколепсію, ноціцепцію, викликане СНІДом слабоумство, старече слабоумство, слабке порушення пізнавальної здатності, пов'язане з віком, аутизм, дислексію, пізню дискінезію, епілепсію і судорожні синдроми, посттравматичні стресові порушення, тимчасову аноксію, помилкове слабоумство, предменструальний синдром, синдром пізньої фази лютеїнізації, синдром хронічної утоми і десинхроноз, що розвивається при польотах на реактивних літаках. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, можна застосовувати для лікування ендокринних порушень, таких як тиреотоксикоз, феохромоцитома, гіпертензії і аритмій, а також стенокардії, гіперкінезії, передчасної еякуляції та утруднення ерекції. На додаток до цього сполуки, запропоновані у даному винаході, можна застосовувати для лікування запальних порушень (Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113), порушень або патологічних станів, включаючи запальні шкірні порушення, ревматоїдний артрит, післяопераційну кишкову непрохідність, хворобу Крона, запальної хвороби кишечника, виразкового 94923 12 коліту, сепсису, фіброміалгії, панкреатиту та діареї. Сполуки, запропоновані у даному винаході, також можна застосовувати для лікування симптомів скасування, викликаних припиненням вживання речовин, що створюють залежність, таких як героїн, кокаїн, тютюн, нікотин, опіоїди, бензодіазепіни та алкоголь. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, можна застосовувати для лікування болю, наприклад, викликаної мігренню, післяопераційного болю, фантомного болю в ампутованих кінцівках або болю, пов'язаного з раком. Біль може являти собою запальний або невропатичний біль, центральний біль, хронічний головний біль, біль, обумовлений діабетичною невропатією, посттерапевтичною невралгією або поразкою периферичного нерва. Крім того, дегенеративні очні захворювання, які можна лікувати, включають очні захворювання, які прямо або побічно можуть включати дегенерацію клітин сітківки, включаючи ішемічні ретинопатії в цілому, внутрішню ішемічну невропатію зорового нерва, всі форми невриту зорового нерва, вікову дегенерацію жовтої плями. (ВДП) у її сухих формах (суха ВДП) і мокрих формах (мокра ВДП), діабетичну ретинопатію, кистовидний набряк жовтої плями (КНЖ), відшарування сітківки, пігментну дегенерацію сітківки, дегенерацію жовтої плями Штаргардта, жовточноформну дегенерацію жовтої плями Беста, уроджений амавроз Лебера та інші типи спадкоємної дегенерації сітківки, патологічну міопію, ретролетальну фіброплазію і спадкоємну невропатію зорового нерва Лебера. Виявлено, що вплив комбінації, що включає щонайменше один агоніст нікотинового альфа-7 рецептора і щонайменше одну сполуку, обрану із групи, що включає (а) звичайні антипсихотичні засоби і (b) атипові антипсихотичні засоби, при лікуванні психічних порушень більш адитивного ефекту об'єднаних лікарських засобів. Зокрема, комбінації, розкриті у даному винаході, можна використовувати для лікування шизофренії, що є стійкою стосовно монотерапії з використанням тільки одного з компонентів комбінації. Тому даний винахід відноситься до комбінації, такій як комбінований препарат або фармацевтична композиція, що включає щонайменше один агоніст нікотинового альфа-7 рецептора і щонайменше одну сполуку, обрану із групи, що включає (а) звичайні антипсихотичні засоби і (b) атипові антипсихотичні засоби, у якій активні інгредієнти містяться у кожному випадку у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, і необов'язково щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, призначеної для одночасного, роздільного або послідовного застосування. Термін "психічні порушення" при використанні у даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, шизофренію, тривожні порушення, депресію і біполярні порушення. Краще, якщо психічним порушенням, що піддається лікуванню комбінацією, розкритою у даному винаході, є шизофренія, більш краще - шизофренія, що є стійкою стосовно монотерапії з використанням тільки одного з компонентів комбінації. Термін "звичайні антипсихотичні засоби" при 13 використанні у даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, галоперидол, флуфеназин, тіотиксен і флупентиксол. Термін "атипові антипсихотичні засоби" при використанні у даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, клозарил, рисперидон, оланзапін, кветіапін, зипрасидон і арипіпразол. В іншому варіанті здійснення сполуки, запропоновані у даному винаході, застосовують у якості діагностичних засобів і/або лігандів для ПЕТ, наприклад, для ідентифікації і локалізації нікотинових рецепторів у різних тканинах. Відповідним чином мічені ізотопами агенти, запропоновані у даному винаході, мають цінні характеристики при використанні у якості агентів для мічення зразків для гістопатологічних досліджень, візуалізуючих агентів і/або біомаркерів, що далі називаються "маркерами" для селективного мічення nAChR. Агенти, запропоновані у даному винаході, більш краще застосовувати у якості маркерів для альфа7 nAChR рецепторів in vitro або in vivo. Зокрема, сполуки, запропоновані у даному винаході, відповідним чином мічені ізотопами, застосовні у якості маркерів для ПЕТ. Такі маркери для ПЕТ позначені одним або більшою кількістю атомів, обраних із 11 13 15 18 групи, що включає С, N, О, F. Тому агенти, запропоновані у даному винаході, застосовні, наприклад, для визначення ступеня зайнятості рецептора лікарським засобом, що діє на nAChR, або в діагностичних цілях при досліджень захворювань, обумовлених дисбалансом або порушенням функції nAChR, і для моніторингу ефективності медикаментозного лікування таких захворювань. Відповідно до зазначеного вище даний винахід відноситься до агента, запропонованому у даному винаході, призначеному для застосування у якості маркера для візуалізації при нейродослідженнях. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до композиції для мічення структур головного мозку і периферичної нервової системи, що містять nAChR, in vivo і in vitro, що включає агент, запропонований у даному винаході. У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу мічення структур головного мозку і периферичної нервової системи, що містять nAChR, in vivo і in vitro, що включає взаємодію тканини головного мозку з агентом, запропонованим у даному винаході. Спосіб, запропонований у даному винаході, може включати додаткову стадію, призначену для встановлення того, чи здійснилося мічення цільової структури агентом, запропонованим у даному винаході. Цю додаткову стадію можна провести шляхом вивчення цільової структури за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ) або однофотонної емісійної комп'ютерної томографії (ОФЕКТ), або будь-якого іншого пристрою, що дозволяє реєструвати радіоактивне випромінювання. Зокрема, агенти, запропоновані у даному винаході, є агоністами нікотинового ацтилхолінового рецептору 7 (nAChR 7). При функціональних аналізах агенти, запропоновані у даному винаході, виявляють високу спорідненість стосовно 7 nAChR, про що свідчать 94923 14 зазначені нижче дослідження: а) Функціональний аналіз спорідненості до 7 nAChR проводять із використанням лінії клітин гіпофіза пацюків, що стабільно експресує 7 nAChR. Коротко, методика полягає в наступному: Клітини GH3, що рекомбінантно експресують nAChR 7, за 72 год до експерименту висівають у чорні 96-ямкові планшети та інкубують при 37°C у зволоженій атмосфері (5% СО2/95% повітря). У день проведення експерименту середовище видаляють шляхом струшування планшетів і заміняють на 100 мкл середовища для вирощування, що містить чутливий до кальцію флуоресцентний барвник, у присутності 2,5 мМ пробеніциду (Sigma). Клітини інкубують при 37°C у зволоженій атмосфері (5% СО2/95% повітря) протягом 1 год. Планшети струшують для видалення надлишку Fluo-4, двічі промивають забуференим за допомогою Hepes (N-2-гідроксиетилпіперазин-N-2етансульфонова кислота) сольовим розчином (в мМ: NaCl - 130, KCl - 5,4, CaCl2 - 2, MgSO4 - 0,8, NaH2PO4 - 0,9, глюкоза - 25, Hepes - 20, рН - 7,4; CPX (збалансований сольовий розчин Хенкса)) і в них поміщають 100 мкл СРХ, який при необхідності містить антагоніст. Інкубування в присутності антагоніста проводять протягом 3-5 хв. Потім планшети поміщають у візуалізуючий пристрій зчитування планшетів і реєструють сигнал флуоресценції. У ньому аналізі сполуки, запропоновані у даному винаході, мають значення pEC50, рівними від приблизно 5 до приблизно 9. У цьому дослідженні кращими є часткові і активні агоністи. b) Для оцінки антагоністичної активності сполук, запропонованих у даному винаході, стосовно нейронального nAChR 4β2 людини проводять аналогічний функціональний аналіз з використанням лінії епітеліальних клітин людини, що стабільно експресує підтип 4β2 людини (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). При цьому аналізі кращі сполуки, запропоновані у даному винаході, виявляють селективність стосовно підтипу 7 nAChR. c) Для оцінки антагоністичної активності сполук, запропонованих у даному винаході, стосовно "гангліозного підтипу" (3β4), нікотиновому рецептору м'язового типу (1β1) і рецептору 5-НТ3, проводять функціональні аналізи, аналогічні описаним вище в розділі а), з використанням лінії епітеліальних клітин людини, що стабільно експресує гангліозний підтип людини, лінії клітин, що ендогенно експресує нікотинові рецептори м'язового типу, або лінії клітин, що ендогенно експресує мишачий рецептор 5-НТ3 (Michelmore et al., NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366. 235. Сполуки, які виявляють невелику активність або не виявляють активності стосовно 3β4 nAChR, до нікотинового рецептора м'язового підтипу, а також до рецептора 5-НТ3, є особливо кращими. В експериментах на мишах, що характеризуються недостатньою здатністю нервової системи модулювати свою чутливість стосовно сигналів, що поступають (миші DBA/2), описаних у публікації S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431445 (1996), сполуки, запропоновані у даному винаході, значно стимулюють цю здатність при концен 15 траціях, рівних від приблизно 10 до приблизно 40 мкм. Можна показати, що сполуки, запропоновані у даному винаході, поліпшують увагу при дослідженні уваги на гризунах (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), а саме в 5-позиційному дослідженні часу реакції (5CSRTT). При цьому дослідженні пацюки повинні дивитися на стінку, що містить 5 отворів. Якщо на один з них направляється світловий імпульс, то пацюк протягом 5 секунд повинен торкнутися носом цього отвору і тоді у якості нагороди він отримує шматочок їжі, що надходить із годівниці, яка знаходиться на протилежній стінці. Сполуки, запропоновані у даному винаході, також можуть поліпшувати здатність до навчання/пам'ять при дослідженні групового поводження мишей і пацюків (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59). Тому сполуки, запропоновані у даному винаході, застосовні для попередження і лікування (включаючи ослаблення та попередження) різних порушень, краще - зазначених вище. Застосовність агоністів (7 nAChR у випадку нейродегенерації описана в літературі, наприклад, у публікації Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)). Зрозуміло, при лікуванні зазначених вище та інших порушень придатна доза сполуки (активного інгредієнта), запропонованого у даному винаході, буде змінюватися в залежності, наприклад, від суб'єкта, шляхи введення і характеру й важкості патологічного стану, що піддається лікуванню, а також від відносної активності конкретного засобу, що використовується, запропонованого у даному винаході. Наприклад, необхідну кількість активного засобу можна встановити за допомогою відомих методик дослідження in vitro і in vivo шляхом визначення того, як довго концентрація активного засобу в плазмі крові зберігається при значенні, прийнятному для забезпечення лікувального ефекту. Звичайно вказують, що для тварин задовільні результати досягаються при добових дозах, рівних від приблизно 0,01 до приблизно 30,0 мг/кг при пероральному введенні. Для людей призначувана добова доза перебуває в діапазоні від приблизно 0,7 до приблизно 1400 мг/доба при пероральному введенні, наприклад, від приблизно 50 до 200 мг (для людини масою 70 кг), що звичайно вводять однократно або у вигляді розділених доз до 4 разів на добу, або у формі з уповільненим вивільненням засобу. Дозовані форми для перорального введення краще включають від приблизно 1,75 або 2,0 до приблизно 700 або 1400 мг сполуки, запропонованої у даному винаході, у суміші із відповідним фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції містять, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 99,9%, краще - від приблизно 20 до приблизно 60% активного інгредієнта (інгредієнтів). Приклади композицій, що містять сполуку, запропоновану у даному винаході, включають, наприклад, тверду дисперсію, водяний розчин, наприклад, що містить солюбілізуючий агент, мікроемульсію та суспензію, наприклад, солі спо 94923 16 луки формули І або вільної основи сполуки формули І, у діапазоні від 0,1 до 1%, наприклад, 0,5%. За допомогою придатної буферної добавки значення рН композиції може бути встановлене в діапазоні, наприклад, від 3,5 до 9,5, наприклад 4,5. Сполуки, запропоновані у даному винаході, також використовуються у якості хімікатів для наукових досліджень. У випадку застосування в контексті даного винаходу сполуку формули І і/або його фармацевтично прийнятну сіль можна вводити у вигляді одного активного засобу або в комбінації з одним або більшою кількістю інших активних засобів формули І і/або їх фармацевтично прийнятних солей або, краще, інших активних засобів, що звичайно спеціально застосовуються для лікування порушень, зазначених у даному винаході, або додаткових інших порушень, будь-яким звичайним чином, наприклад, перорально, наприклад, у вигляді таблеток, капсул або назальних аерозолів, або парентерально, наприклад, у вигляді розчинів або суспензій для ін'єкцій. Такі інші активні засоби, що застосовуються в таких комбінаціях, краще обрані із групи, що включає бензодіазепіни, селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну (СІПС), селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну і норепинефрину (СІПН), звичайні антипсихотичні засоби, атипові антипсихотичні засоби, буспірон, карбамазепін, окскарбазепін, габапентин і прегабалін. СІПС, придатний для застосування у даному винаході, краще обраний із групи, що включає флуоксетин, флувоксамін, сертралін, пароксетин, циталопрам і есциталопрам. СІПН, придатний для застосування у даному винаході, краще обраний із групи, що включає венлафаксин і дулоксетин. Термін "бензодіазепіни" при використанні у даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, клоназепам, діазепам і лоразепам. Термін "звичайні антипсихотичні засоби" при використанні у даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, галоперидол, флуфеназин, тіотиксен і флупентиксол. Термін "атипові антипсихотичні засоби" при використанні у даному винаході означає клозарил, рисперидон, оланзапін, кветіапін, зипразидон або арипіпразол. Буспірон можна вводити у вигляді вільної основи або солі, наприклад, у вигляді його гідрохлориду, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою буспар™ або беспар™. Його можна одержати і вводити, наприклад, як це описано в US 3717634. Флуоксетин можна вводити, наприклад, у вигляді його гідрохлориду, у якому він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою прозак™. Його можна одержати і вводити, наприклад, як це описано в CA 2002182. Паркосетин ((3S,4R)-3-[(1,3бензодиоксол-5-ілокси)метил]-4-(4фторфеніл)піперидин) можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажі, наприклад, під торговельною назвою паксил™. Його можна одержати і вводити, наприклад, як це описано в US 3912743. Сертралін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою золофт™. Його можна оде 17 ржати і вводити, наприклад, як це описано в US 4536518. Клоназепам можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою антелепсин™. Діазепам можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою діазепам десиніт™. Лоразепам можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є у продажі, наприклад, під торговельною назвою тавор™. Циталопрам можна вводити у вигляді вільної основи або солі, наприклад, у вигляді його гідроброміду, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою ципраміл™. Есциталопрам можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою ципралекс™. Його можна одержати і вводити, наприклад, як це описано в AU623144. Венлафаксин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою тревілор™. Дулоксетин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою цимбалта™. Його можна одержати і вводити, наприклад, як це описано в CA 1302421. Карбамазепін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою тегретал™ або тегретол™. Окскарбазепін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою трилептал™. Окскарбазепін добре відомий з літератури [див. наприклад, Schuetz Н. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Габапентин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою нейронтин™. Галоперидол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою галоперидол СТАДА™. Флуфеназин можна вводити, наприклад, у вигляді його дигідрохлориду, у якому він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою проліксин™. Тіотиксен можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою наван™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в US 3310553. Флупентиксол можна вводити, наприклад, у вигляді його дигідрохлориду, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою емергіл™ або у вигляді його деканоату, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою депіксол™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в BP 925538. Клозарил можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою лепонекс™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в IS 3539573. Рисперидон можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою риспердал™. Оланзапін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою зипрекса™. Кветіапін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою сероквел™. Зипразидон можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою геодон™. Його можна одер 94923 18 жати, наприклад, як це описано в GB 281309. Арипіпразол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він є в продажі, наприклад, під торговельною назвою абіліфі™. Його можна одержати, наприклад, як це описано в US 5006528. Структура активних інгредієнтів, що позначаються кодовими номерами, родовими або торговельними назвами, наведена в останньому виданні стандартного довідника "The Merck Index" або в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). Відповідний їх зміст включений у дану заявку у якості посилання. Будь-який фахівець у даній області техніки цілком може ідентифікувати активні агенти і на основі цих посилань також може виготовити і досліджувати фармацевтичні показання і характеристики за допомогою стандартних моделей, як in vitro, так і in vivo. У випадку комбінації фармацевтичні композиції, призначені для роздільного введення компонентів комбінації і/або призначені для введення компонентів у фіксованій комбінації, тобто однієї галенової композиції, що включає щонайменше 2 компоненти комбінації, запропоновані у даному винаході, можна одержати за методикою, що сама по собі відома, і вони придатні для ентерального, такого як пероральне, або ректального і парентерального введення ссавцям, включаючи людину, і містять терапевтично ефективну кількість щонайменше одного фармакологічно активного компонента комбінації окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв, що особливо підходять для ентерального або парентерального введення. Якщо компоненти комбінації, що застосовуються, вводять у тому вигляді, у якому вони є в продажі, у вигляді окремих лікарських засобів, то, якщо у даному винаході не зазначено інше, для забезпечення описаного у даному винаході сприятливого ефекту їх дозування і шлях введення можуть бути такими, як це зазначено в інформації, що наведена в листкувкладиші відповідного наявного у продажу лікарського засобу. Фармацевтичними препаратами для комбінованої терапії при ентеральному або парентеральному введенні є, наприклад, препарати у вигляді разових дозованих форм, таких як таблетки, покриті цукром, таблетки, капсули або супозиторії, а також ампули. Якщо не зазначено інше, то їх готують за методиками, які самі по собі відомі, наприклад, за допомогою звичайних методик змішування, гранулювання, нанесення покриття із цукру, розчинення або ліофілізації. Варто розуміти, що разова кількість компонента комбінації, що міститься в окремій дозі кожної дозованої форми, сама по собі не повинна бути ефективною кількістю, оскільки необхідна ефективна кількість може бути забезпечене шляхом введення не тільки однієї дозованої форми, але і двох або більшої кількості дозованих форм. Зокрема, терапевтично ефективну кількість кожного компонента комбінації можна вводити одночасно або послідовно і у будь-якому порядку і компоненти можна вводити окремо (наприклад, послідовно через постійні або змінні проміжки ча 19 су) або у вигляді фіксованої комбінації. Наприклад, спосіб лікування (включаючи ослаблення) порушення в контексті даного винаходу може включати (і) введення компонента комбінації (а) (сполуки, запропонованої у даному винаході) у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі і (іі) введення компонента комбінації (b) (наприклад, іншої сполуки, запропонованої у даному винаході, або активного інгредієнта, описуваного іншою формулою) у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної солі одночасно або послідовно у будь-якому порядку, у кількостях, які спільно є терапевтично ефективними, краще - у синергетично ефективних кількостях, наприклад, у вигляді добових доз, що містять кількості, описані у даному винаході. Окремі компоненти комбінації можна вводити окремо в різні моменти часу протягом курсу лікування або одночасно у вигляді розділених або разових комбінованих форм. Крім того, термін "введення" також включає застосування проліків компонента комбінації, що in vivo перетворюється в сам компонент комбінації. Тому варто розуміти, що даний винахід включає всі такі режими одночасного і/або почергового лікування і термін "введення" варто інтерпретувати відповідним чином. Ефективна доза компонентів комбінації, що використовується, може змінюватися, наприклад, залежно від конкретної сполуки, що застосовується, або фармацевтичної композиції, шляхи введення, що піддається лікуванню порушення і/або важкості порушення, що піддається лікуванню. У такий спосіб дозувальний режим вибирається залежно від безлічі факторів, включаючи шлях введення, метаболізм сполуки в нирках і печінці пацієнта. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою в даній області техніки може легко визначити і призначити ефективну кількість одного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, ослаблення, протидії або придушення порушення. Оптимальна точність при встановленні концентрацій активних інгредієнтів у діапазоні, у якому забезпечується ефективність без прояву токсичності, вимагає вибору режиму на основі кінетики надходження активного інгредієнта в необхідні області організму. Відповідно до зазначеного вище даний винахід також відноситься до: (1) Сполуки формули І і/або його солі, призначеній для застосування з метою діагностики або терапевтичного лікування ссавця, краще - людини; краще - для застосування у якості агоніста альфа7 рецептора, наприклад, для застосування з метою лікування (включаючи ослаблення) будь-якого одного або більшої кількості порушень, краще будь-якого одного або більшої кількості конкретних порушень, зазначених вище і нижче у даному винаході. (2) Фармацевтичної композиції, що включає у якості активного інгредієнту сполуку формули І і/або його фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. (2') Фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або попередження порушення, при 94923 20 лікуванні якого відіграє роль активація альфа-7 рецептора або він бере участь і/або в якому проявляється активність альфа-7 рецептора, краще будь-якого одного або більшої кількості порушень, зазначених вище і нижче у даному винаході, що включає сполуку формули І і/або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. (3) Способу лікування порушення, краще будь-якого одного або більшої кількості конкретних порушень, зазначених вище у даному винаході, у суб'єкта, що потребує такого лікуванні, що включає введення фармацевтично ефективної кількості сполуки формули І або його фармацевтично прийнятної солі. (3') Способу лікування або попередження порушення, при лікуванні якого відіграє роль активація альфа-7 рецептора або він бере участь і/або в якому проявляється активність альфа-7 рецептора, що включає введення ссавцю, який його потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І і/або його фармацевтично прийнятної солі. (4) Застосуванню сполуки формули І і/або його фармацевтично прийнятної солі, для готування лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання або патологічного стану, при лікуванні якого відіграє роль активація альфа-7 рецептора або він бере участь і/або в якому проявляється активність альфа-7 рецептора, краще - одного або більшої кількості порушень, зазначених вище. (5) Способу, описаному вище, що включає спільне введення, наприклад, одночасне або послідовне, терапевтично ефективної кількості альфа-7 агоніста формули І і/або його фармацевтично прийнятної солі і другої фармацевтично активної сполуки і/або її фармацевтично прийнятної солі, зазначена друга фармацевтично активна сполука і/або її сіль є особливо придатною для застосування при лікуванні будь-якого одного або більшої кількості порушень, зазначених вище і нижче у даному винаході. (6) Комбінації, що включає терапевтично ефективну кількість альфа-7 агоніста формули І і/або його фармацевтично прийнятної солі і другої фармацевтично активної сполуки і/або його фармацевтично прийнятної солі, де зазначена друга фармацевтично активна сполука є особливо придатною для застосування при лікуванні будьякого одного або більшої кількості конкретних порушень, зазначених вище у даному винаході. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без накладення обмежень на його об'єм. Використовуються наступні абревіатури: AcOEt етилацетат EtOH етанол ФХ флеш-хроматографія BB високий вакуум MeOH MeOH т.пл. температура плавлення МТБЭ метил-трет-бутиловий ефір NHMDS гексаметилдисілазанат натрію КT кімнатна температура 21 94923 ТГФ тетрагідрофуран Температуру вимірюють у градусах Цельсія. Якщо не зазначено інше, то реакції проводять при кімнатній температурі. Структуру кінцевих продуктів, проміжних продуктів і вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних методик аналізу, наприклад, мікроаналізу, і спектроскопічних характеристик (наприклад, MC (масспектрометрія), ІЧ (інфрачервона спектроскопія), ЯМР (ядерний магнітний резонанс)). (4SR, 5RS)-1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іламін одержують відповідно до публікації Frank D. King et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 683. Приклад 1 (4SR, 5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1Ніндол-5-іл)-піридин-2-іл]-амін Суміш 2,59 г (10,9 ммоль) 2,5-дибромпіридину, 1,57 г (16,4 ммоль) трет-бутоксиду натрію, 0,20 г Pd2(dba)3 і 0,38 г xantphos [9,9-диметил-4,6-біс(дифенілфосфіно)-ксантен] розчиняють в 40 мл сухого толуолу і обробляють розчином 1,53 г (10,9 ммоль) (рац)-1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іламіну в 10 мл толуолу. Після нагрівання при 95°C протягом 60 хв реакційну суміш виливають на лід і розбавляють за допомогою AcOEt. Водну фазу екстрагують за допомогою AcOEt і об'єднані органічні фази промивають водою і розсолом, сушать над порошкоподібним Na2CO3 і випарюють. Залишок очищають за допомогою хроматографії середнього тиску на силікагелі з використанням суміші AcOEt/MeOH/NEt3 50:45:5 і одержують 2,09 г (4SR, 5RS)-(1-азабіцикло[3.3.1] нон-4-іл)-(2-іл)-амін у вигляді бежевої порошкоподібної речовини. MC + (мас-спектрометрія) (EP (іонізація електророзпиленням)): m/e = 296/298 (MH'). У посудину для мікрохвильового реактора, що містить стрижень для перемішування, поміщають 148 мг (0,5 ммоль) (4SR, 5RS)-(1азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-(5-бромпіридин-2-іл)аміну, 98 мг (0,61 ммоль) індол-5-боронової кислоти і 29,7 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію, закривають і після відкачки продувають аргоном. Після додавання 9 мл толуолу, 1 мл EtOH і 1 мл 2 M розчину Na2СО3 суміш при 120°С протягом 45 хв опромінюють у мікрохвильовому реакторі (Initiator Комп’ютерна верстка А. Рябко 22 Exp, Biotage). Реакційну суміш фільтрують через Hyflo і розбавляють за допомогою AcOEt. Водну фазу екстрагують за допомогою AcOEt, об'єднані органічні фази промивають водою і розсолом, сушать над Na2SO4 і випарюють. Залишок очищають за допомогою хроматографії середнього тиску на силікагелі з використанням суміші AcOEt/MeOH/NEi3 50:45:5 і одержують спінену речовину, що після розтирання з пентаном дає 73 мг (4SR,5RS)-(1-aзaбiциклo[3.3.1]нoн-4-iл)-[5-(1Hiндoл-5-iл)-пipидин-2-іл]-аміну у вигляді бежевої + порошкоподібної речовини. MC (EP ): m/e = 333 + (MH ). Препаративний поділ енантіомерів: Стовпчик: Chiralpak AD 20 напівтемних; 5 (75 (21,2 мм)) Елюент: н-гексан : CHCl3 : MeOH 50:25:25 + 0,1% діетиламін Швидкість потоку: 40 мл/хв Детектор: УФ при 254 нм Пік 1: 9-13 хв; пік 2: 17-30 хв. Аналіз: Стовпчик: Chiralpak AD 10 мкм; 4,6×250 мм) Елюент: н-гексан : СНСІ3: MeOH 50:25:25 + 0,1% діетиламін Швидкість потоку: 1,5 мл/хв Детектор: УФ при 254 нм Пік 1: 6,65 хв = (4R,5S)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон4-іл)-[5-(1Н-індол-5-іл)-піридин-2-іл]-амін; пік 2: 19,12 хв. = (4S,5R)-(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5(1Н-індол-5-іл)-піридин-2-іл]-амін Приклад 2 (Виготовлення м'яких капсул) 5000 Капсул з м'якого желатину, кожна з яких у якості активного інгредієнту містить 0,05 г однієї зі сполук формули І, зазначених у попередніх прикладах, готують у такий спосіб: 250 г Здрібненого в порошок активного інгредієнта суспендують в 2 л Lauroglykol® (лаурат пропіленгліколю, Gattefosse S.A., Saint Priest, France) і розмелюють у пристрої для мокрого розмелу з одержанням часток розміром приблизно від 1 до 3 мкм. Потім за допомогою машини для наповнення капсул порції суміші по 0,419 г поміщають у капсули з м'якого желатину. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

(1-aza-bicyclo[3.3.1] non-4-yl)-[5-(ih-indol-5-yl)-heteroaryl]-amines as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenerative disorders

Автори англійською

Frederiksen Mathias, Feuerbach Dominik, Hurth Konstanze, Koller Manuel, Roy Bernard Lucien

Назва патенту російською

(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)-[5-(1н-индол-5-ил)-гетероарил]-амины, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотичных и нейродегенеративных нарушений

Автори російською

Фредериксен Матиас, Феербах Доминик, Гурт Констанца, Коллер Мануэль, Рой Бернард Люсьен

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/00, C07D 471/08, A61K 31/439

Мітки: нейродегенеративних, призначені, n-achr, ліганди, холінергічні, 1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1н-індол-5-іл)-гетероарил]-аміни, психотичних, лікування, порушень

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/11-94923-1-azabiciklo331non-4-il-5-1n-indol-5-il-geteroaril-amini-yak-kholinergichni-ligandi-n-achr-priznacheni-dlya-likuvannya-psikhotichnikh-i-nejjrodegenerativnikh-porushen.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">(1-азабіцикло[3.3.1]нон-4-іл)-[5-(1н-індол-5-іл)-гетероарил]-аміни, як холінергічні ліганди n-achr, призначені для лікування психотичних і нейродегенеративних порушень</a>

Подібні патенти