Сополімер n-вінілпірролідону, n,n-диметиламіноетилметакрилату та вінілбутилового ефіру, що проявляє детоксикуючу активність по відношенню до алкілюючих агентів

Є ще 3 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Текст

тая Outи MKIC08F26/10 С 07 С 57/04 С 07 С 211/04 СОПОЛИМЕР N-ВППЛШРРОЛІДОНУ, ^-ДИМЕТИЛ АМШОЕТИЛМЕТАКРИЛАТУ ТА ВППЛБУТИЛОВОГО ЕФІРУ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ ДЕТОКСШСУЮЧУ АКТИВШСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО АЛШЛЮЮЧИХ АГЕНТІВ Винахід відноситься до області хімії полімерів, а саме до нових полімерів, що містять третинні аміногрупи і гідрофобний вінілбутнловий залишок, які можуть бути використані в медицині як засоби, для детоксикації алкілюючнх агентів. Відомі похідні сополімеру загальної формули (патент США, кл. 424-78 А 61 К 27/00, Ks3655869, заявлено 2.01.1969 p., опубліковано 11.04.1972 p.; Український хімічний журнал, 1979 р., т. 45, вип. 10, с. 978-982): — сн2—сн — сн — сн о — о 2 де R,: -СбН5; -ОСДЬ; -R2: -O(CH2)2N(CH3)2. п л. Вивчений їх склад, властивості, залежність в'язкості водних розчинів від рН. Описана також каталітична дія цих поліамфолітіа у реакціях енолізації ацетону, метнлетнлкетону, циклогексанону, під час яких протікає процес перенесення протонів, що відіграє важливу роль у біохімічних внутрішньоклітинних процесах організму. Підчас отруєння речовинами алкілюючого типу дії ці сполуки не ефективні. Відомо, що алкілюючі сполуки знаходять широке застосування в медицині для лікування новоутворень, у хімічній промисловості під час синтезу гліцерину, епоксидних та іонообмінних смол, а також в інших галузях народного господарства. Отруєння цими речовинами в результаті передозування, або в результаті аварійної ситуації на виробництві ведуть до важких, іноді смертельних наслідків. Однією з найбільш розповсюджених, реакційноздатннх і високотоксичних сполук алкілюючого типу дії є епіхлоргідрин. Основним аспектом його токсикодинанікн, як і інших речовин алкілюючого типу дії, є блокування сульфгідрильних, амінннх і карбоксильних груп білків різних органів і систем організму (Лукьянчук В.Д* Изыскание специфических средств лечения отравлений эпнхлоргидрином н полупродуктами его синтеза: Автореф. дне. ... канд. мед. наук. - Киев, 1979. - с. 16; A.M. Шевченко, АЛХЯворовскнй. Профилактика профиитоксикаций при производстве н применении эпоксидных смол. - К.: Здоров'я, 1985. -С.36) Для лікування отруєнь сполуками такого роду застосовується тіосульфат натрію (Неотложная помощь при острых отравлениях. Ред. С.Н.Голнков. - М.: Медицина, 1977. - 312 с). Однак ефективність даного препарату дуже низька і виявляється лише прн введенні його в дуже високих дозах (2500-3000 мг/кг), що мало реально в практичних умовах. Ацетилцистеїн, який використовується для лікування отруєнь епіхлоргідрином (ЕХГ)* має неприємний запах, здатен викликати тошноту, бронхоспазм, приступи бронхіальної асмн, а при більш тривалому застосуванні - порушення функції печінки, нирок, наднирників, білків крові. При контакті з металами та гумою препарат втрачає свою активність, утворюючи при цьому сульфіди, що мають характерний запах, а при конткті з повітрям він швидко інактивується. Втрата активності ацетнлцистеїну виявляється також при змішуванні його з розчинами антибіотиків і протеолітичних ферментів (Машковский М.Д Лекарственные средства. - М: Медицина, 1985. - Т. 1.- С. 367-368). Під час внутрішньом'язовнх ін'єкцій він викликає різкий біль і почервоніння у місці введення (Тринус Ф.П. Фармакотерапевтическнй справочник. -К.: Здоров'я, 1988. - С. 174). До побічних ефектів цього препарату слід віднести також гарячку, блювоту, стоматит, рннорею і кровохаркання (Сатоскар Р.С., Бандаркар С.Д. Фармакология и фармакотерапия. М.: Медицина, 1986. - Т. 1. - С. 338-339). Суттєвим недоліком ацетилцнстеїну є також те, що він відноситься до категорії препаратів з досить високою вартістю (Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР/ Под ред. МА.Клюева. - М.: Медицина, 1989. - С. 38-39). 3 метою детоксикації при багатьох патологічних станах хімічної і нехімічної етіології використовуються препарати низькомолекулярного полівінілпірролідону - гемодез та ентеродез N —НС О 11 які мають однакові структурні фрагменти із сполукою, що заявляється. Гемодез використовується для парентерального введення, а ентеродез - для ентерального. Ці препарати здатні зв'язувати токсичні сполуки і отрути які проникли в кров, кишечник і швидко виводити їх через нирки та кишечник. Однак гемодез ноже знижувати артеріальний тиск, а під час швидкого його ввденения затрудняв дихання, викликає відчуття нестатку повітря, почервоніння обличчя і тахікардію. Його не можна застосовувати при бронхіальній астмі, недостатності функції серця та легенів, гострому нефриті, крововиливі в мозок, алергії. Ентеродез здатен викликати порушення з боку шлунково-кишкового тракту, які проявляються у вигляді нудоти та блювання (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985. - Т. 2. - С. 103-105; Трннус ФІГ. Фармакотерапевтический справочник. - К.: Здоров'я, 1988. - С. 341 -343). Гемодез вибраний нами як прототип речовини, що заявляється по дії при її внутрішньом'язевому введенні, а ентеродез - при внутрішньошлунковому. Метою вннаходу є створення нового водорозчинного сополімеру Nвінілпірролідону з К,К-днметиламіноетшіметакрилатом і вінілбугиловим ефіром, що проявляє детоксикуючу активність по відношенню до алкілюючих агентів. В основу винаходу покладено завдання створити сполуку, яка має більш внсоку в порівнянні з існуючими аналогами активність. Мета досягається введенням в структуру сополімеру поряд з гідрофільними кільцямн N-вінілпірролідону гідрофобного в шілбут илового залишку і підвищеної кількості ланок алкіламіиогрупи. диметиламіноетилметакрнлату, які включають третинні і о сн2— сн-f сн2 N о u н2с СН2—N(CH3)2 CH J n Завдяки наявності гідрофобної ділянки, яка оточена полярними третинними алкіламіногрупамн, що можуть взаємодіяти з ал кілюючими агентами перетворюючись при цьому в четвертинні амонієві солі, такий полімерний антидот може мати здатність зворотньо зв'язувати отруту (епіхлоргідрнн), конкуруючи в цьому відношенні з альбуміном і потім хімічно нейтралізувати токсичну сполуку. ПРИКЛАД 1. Синтез сополімеру N-віііілпірролідону j N,N-flH метиламшостилметакрнлатом і вінілбутиловнм ефіром. Сополімеризацію мономерів проводять у колбі, яка споряджена мішалкою і зворотним холодильником. В 40мл бензолу розчиняють 0,09 г азоізобутнроштрнлу (0,8% від суми мас мономерів), 2,5мл (2,5г, 0,23моля) N-вінілпіролідону, 7мл (7,07г, 0,45моля) ХД-днметиламіноетилметакрилату і 2,25мл (2,25г, 0,23моля) в інілбут илового ефіру. Суміш нагрівають на водяній бані прн температурі 80-85°С на протязі 8 годин. Полімер, що утворився висаджують в петролейний ефір, очищають переосадженням із бензольного розчину в петролейний ефір і висушують у вакуумі. Безкольоровий порошок, добре розчинний у воді і багатьох органічних розчинниках. Вихід: 16,4г (69%). Обчислено: %N 8,00; амінне число 139. Бруто-формула: C28H51N3O6. Знайдено: %N 7,91; 7,83; змінне число 135; 138. Молекулярна маса (віскоз.) 18000-20000. Температура розм'якшення 82-89°С. DCспектри: 1200-1480,1710см'1. ПРИКЛАД 2. Визначення детоксикуючої ефективності сополімеру Квінілпірролїдон^Л днистиламіноеінлметакрнлат-вінілбутнловнй ефір. Детоксикуюча активність сополімеру, який заявляється, оцінювалась у дослідах на щурах, на моделі патологічного процесу, що розвивається у тварин в умовах однократного перорального введення епіхлоргідрнну в дозі 180мг/кг у вигляді 5%ного розчину, приготованого на соняшниковому маслі. Сполуку, що заявляється вводили у вигляді 5%-ного водного розчину по 300мг/кг маси пер орально або по ЮОмг/кг маси внутрішньом'язеао, двічі, за 30 хвилин до і через 5 хвилин після введення отрути. Для порівняння з ефективністю прототипу, отруєним епіхлоргідрнном тваринам, за аналогічною схемою і в таких же дозах як і сполука, що заявляється, вводили препарати низькомолекулярного полівінілпірролідону ентеродез внугрішньошлунково або гемодез - внутрішньом'язево. Ефективність лікування сполукою, що заявляється, і еталонними препаратами (ентеродез, гемодез) оцінювали за виживанням і строками загибелі тварин, а також за протіканням клінічної картини інтоксикації. За тваринами спостерігали на протязі 14 днів. Одержані дані, оброблені за допомогою точного методу Фішера для чотирьохпільної таблиці (Губер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л: Медицина, 1978. - 294 с), представлені в таблиці 1. Таблиця І. Детоксикуюча активність сополімеру днметнламшоетилметакрнлат-вінілбутиловнн N вінілпірролідон-ІЧ^ ефір в умовах гострої інтоксикації спіхлоргідрином Характер досліду Контроль (еггіхлоргідрин) Лікування ентеродезон Лікування N-вінілггірролідон-І^-диметиламіноетилметакрилатвіїїілбушловим ефіром (пер орально) Контроль (епіхлоргідрнн) Лікування гемо лезом Лікування N-вінілпірролідон-ІЧД-диметиламіноетнлметакрилатвіншбутиловим зфіром (внутрішнь ом1 язев о) Кількість тварин Всього в Пере-Загинуло ДОСЛІДІ жило 16 3 13 Летальність, % Достовірність (Р) 81.25 16 16 7 14 9 2 56,25 12,50 15 4 И 73,33 14 14 3 10 11 4 78,57 28,57 >0,025* 0,025* =0,025* 0,05 18,3612,03 Х)Д5 8,ЗЗЮ>86 0,05 24 19,20±1,52 10^6±04>6

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Vysotskyi Ihor Yuriovych, Korshunov Mykhailo Oleksiiovych

Автори російською

Высоцкий Игорь Юрьевич, Коршунов Михаил Алексеевич

МПК / Мітки

МПК: C07C 57/00, C08F 26/00, C07C 211/04

Мітки: n-вінілпірролідону, алкілюючих, вінілбутилового, ефіру, n,n-диметиламіноетилметакрилату, відношенню, сополімер, проявляє, активність, детоксикуючу, агентів

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/11-31641-sopolimer-n-vinilpirrolidonu-nn-dimetilaminoetilmetakrilatu-ta-vinilbutilovogo-efiru-shho-proyavlyaeh-detoksikuyuchu-aktivnist-po-vidnoshennyu-do-alkilyuyuchikh-agentiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сополімер n-вінілпірролідону, n,n-диметиламіноетилметакрилату та вінілбутилового ефіру, що проявляє детоксикуючу активність по відношенню до алкілюючих агентів</a>

Подібні патенти